Тактика применения уросептиков в общей практике
Основными средствами патогенетической терапии инфекции мочевыводящих путей до сегодняшнего дня остаются уросептики. Важнейшим путем повышения эффективности лечения является не только создание и внедрение новых уроантисептиков, но и совершенствование тактики применения уже имеющихся средств. Препараты, которые относят к уросептикам, сведены в табл. 1.
Таблица 1. Фармакологические препараты, относящиеся к уросептикам
Проблема оптимального выбора уросептика при лечении конкретного больного диктует необходимость ответа на многие вопросы. Прежде всего необходимо выяснить локализацию инфекции мочевыводящих путей, определить вид возбудителя и его чувствительность к выбранному уросептику, остроту воспалительного процесса, функциональное состояние почек. Кроме того, необходимо иметь четкое представление о фармакокинетике и фармакодинамике препарата.
Только после ответа на эти вопросы выбор препарата становится действительно оптимальным.
Говоря о локализации инфекции, нельзя забывать, что даже у одного и того же больного может быть разная микрофлора в паренхиме почек и в мочевыводящих путях.
Как правило, на ранних стадиях заболевания выявляется моноинфекция, при более длительном течении процесса, в случае неадекватной антибактериальной терапии, появляются микробные ассоциации, включающие до двух и трех видов возбудителей, часто как грамотрицательных, так и грамположительных.
Наиболее частыми возбудителями являются кишечная палочка и энтерококки (т. е. облигатная флора кишечника), а также гемолитический вариант кишечной палочки, протей, синегнойная палочка, золотистый стафилококк, клебсиелла. При этом ассоциации различных видов возбудителей при пиелонефрите встречаются в 20—45,5% случаев. Примерно в 15% случаев хронического пиелонефрита не удается выявить возбудителя обычным способом ни в посевах мочи, ни в посевах почечной ткани. Возбудители, трансформировавшиеся в лишенные клеточных стенок формы (L-формы), и микоплазмы требуют для своего выявления сложных диагностических сред и методик.
Идентификация возбудителя позволяет выбрать наиболее эффективный уросептик. В настоящее время существуют четкие рекомендации по выбору уросептика в зависимости от возбудителя, и в литературе информации по этому вопросу достаточно много. В ситуациях, когда нельзя ожидать результатов посева мочи и чувствительности флоры, могут применяться стандартизированные схемы антибактериальной терапии. Например, возможно применение гентамицина, при необходимости в комбинации с цефалоспоринами, или сочетание карбенициллина (пиопена) с налидиксовой кислотой, колимицина с налидиксовой кислотой.
В настоящее время при тяжелых формах урологической инфекции — пиелонефрите, уросепсисе, при устойчивости к другим классам антимикробных веществ, при наличии полирезистентных штаммов бактерий — рекомендуется применять антибиотики группы фторхинолонов.
При необходимости проведения терапии уросептиками длительно, со сменой препаратов каждые 7-10 дней, целесообразно последовательно применять препараты, действующие на бактериальную стенку и на метаболизм бактериальной клетки. Рекомендуется последовательное применение пенициллина и эритромицина, цефалоспоринов и левомицетина, цефалоспоринов и нитрофуранов для предупреждения выживания протопластных и L-форм бактерий.
Все перечисленные группы уросептиков хорошо проникают в ткани мочеполовой системы и мочу, где создаются достаточные для получения терапевтического эффекта концентрации. В то же время проверка выделительной функции почек обязательна в каждом случае. При выраженных склеротических изменениях и поражении клубочкового аппарата почек успех лечения уменьшается, а при снижении клубочковой фильтрации до 30 мл/мин проводить антибактериальную терапию нет смысла, т. к. невозможно получить терапевтическую лечебную концентрацию препаратов в почечной паренхиме. Кроме того, резко возрастает опасность развития токсических эффектов. Снижение функциональной способности почек заставляет обращать особое внимание на нефротоксичность применяемых средств.
Практически не оказывают нефротоксического действия фторхинолоны, оксациллин, метициллин, карбенициллин из группы пенициллинов, макролиды, цефалоспорины, левомицетин.
Незначительной нефротоксичностью обладают ампициллин, линкомицин, нитрофураны, налидиксовая кислота, некоторые сульфаниламиды пролонгированного действия. При наличии почечной недостаточности нефротоксичными становятся тетрациклины. Всегда высоко нефротоксичны аминогликозиды (гентамицин, стрептомицин, торбамицин, канамицин).
Нефротоксические эффекты препаратов усиливаются при выраженной дегидратации и при одновременном приеме диуретических средств.
Одним из важнейших критериев выбора препарата является рН мочи. Максимальную эффективность в щелочной среде при рН = 7,5—9,0 проявляют аминогликозиды и макролиды, по мере снижения рН мочи их активность снижается. Не зависит от рН мочи эффективность цефалоспоринов, фторхинолонов, гликопротеидов, тетрациклинов, левомицетина. В кислой среде при рН ≤ 5,5 наиболее эффективны пенициллины, производные нафтиридина, нитрофурана, хинолона, 8-оксихинолона, метепамин. Все эти препараты значительно снижают свою активность по мере ощелачивания среды.
С целью повышения щелочности мочи возможно назначение молочно-растительной диеты, бикарбоната натрия. Для снижения рН мочи (ее подкисления) увеличивают потребление хлеба и мучных изделий, мяса и яиц. Назначают аммония хлорид, аскорбиновую кислоту, метионин, гиппуровую кислоту (которая содержится, например, в соке клюквы). Любое вещество, снижающее рН мочи ниже 5,5, тормозит развитие бактерий в моче.
При наличии микробных ассоциаций возможно использование сочетания двух уросептиков.
Хорошую совместимость с большинством антимикробных препаратов и отсутствие нежелательных реакций при комбинированной антибактериальной терапии имеют фторхинолоны.
β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины), аминогликозиды и полипептиды обладают синергизмом действия, их можно сочетать при тяжелых формах инфекции. При этом все перечисленные группы антибиотиков при взаимодействии с тетрациклинами, макролидами, линкомицином проявляют антагонизм.
Левомицетин, тетрациклины и макролиды при совместном назначении проявляют индифферентность. Нитрофурантоин ослабляет действие налидиксовой кислоты. Считается нецелесообразным назначать следующие сочетания: фурагина с левомицетином, фурагина с сульфаниламидами, левомицетина с сульфаниламидами, метенамина с сульфаниламидами.
Как выбор комбинации препаратов, так и необходимая длительность курсовой терапии и путь введения препаратов зависят от локализации инфекции, остроты процесса, возбудителя.
Дозы препаратов для курсовой терапии приведены в табл. 2. При проведении лечения следует помнить, что к некоторым препаратам развивается резистентность микроорганизмов. Особенно это надо учитывать, если необходима интермиттирующая терапия. Предпочтение следует отдавать препаратам, к которым резистентность развивается относительно медленно: это фторхинолоны, ампициллин, левомицетин, депо-сульфаниламиды. Особенно медленно вырабатывается резистентность к фурагину, поэтому этот препарат является важнейшим при проведении длительного интермиттирующего лечения.
Довольно быстро и часто развивается резистентность микроорганизмов к налидиксовой кислоте, оксолиновой кислоте, тетрациклинам, стрептомицину, цефалоспоринам.
Учитывая сказанное, всегда следует выяснять, какие препараты использовались в проводившейся ранее терапии, и оценивать степень их эффективности.
Необходимо также уточнять побочные действия, имевшие место на фоне ранее проводившейся терапии, и принимать во внимание возможность их возникновения на фоне проводимого лечения.
Все вышеизложенное указывает на то, что даже при наличии массы рекомендательной литературы с большим количеством различных схем терапии — подход к лечению инфекции мочевыводящих путей не может быть механическим и требует индивидуального выбора тактики терапии для каждого конкретного больного.
Диарея при заболеваниях органов пищеварения
В практике гастроэнтеролога диарея – один из наиболее распространенных симптомов, который может быть признаком многих различных патологических состояний
В практике гастроэнтеролога диарея – один из наиболее распространенных симптомов, который может быть признаком многих различных патологических состояний. С точки зрения существующих диагностических критериев диарея – патологическое состояние, которое подразумевает изменение как формы кала, так и частоты дефекаций. Прежде всего это учащение стула (более 3 раз за сутки), кроме того, выделение жидких каловых масс (водянистых или кашицеобразных) объемом более 200 мл.
Различают острую и хроническую диарею. Симптомы острой диареи могут проявляться от нескольких дней до 4 нед. В большинстве случаев эпизоды острой диареи связаны с вирусной, бактериальной или паразитарной инвазией. При хронической диарее симптомы наблюдаются более 4 нед.
Заболевания органов пищеварения, как правило, сопровождаются хронической диареей. К ним относятся: атрофические гастриты со сниженной секреторной функцией желудка, постгастрорезекционные и постваготомические расстройства, хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, билиарные дисфункции и постхолецистэктомический синдром, хронические заболевания печени, патология тонкой кишки, сопровождающаяся развитием синдрома мальабсорбции, бактериальная контаминация тонкой кишки, язвенный колит и болезнь Крона, опухоли тонкой и толстой кишки, ишемический и псевдомембранозный колиты, функциональные заболевания кишечника, гормональноактивные опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Различают четыре патогенетических варианта диареи.
Достаточно часто хроническая диарея является клиническим признаком синдрома мальабсорбции. Этот термин уже многие годы широко применяется в зарубежной литературе. Синдром мальабсорбции характеризуется расстройством всасывания в тонкой кишке питательных веществ и нарушением обменных процессов. В основе развития данного синдрома лежат не только морфологические изменения слизистой оболочки тонкой кишки, но и нарушения ферментных систем ЖКТ, двигательной функции кишечника, а также расстройства специфических транспортных механизмов.
В отечественной клинической практике чаще применяют термин «хронический энтерит». Однако гистологическое исследование у большинства таких больных хронического воспаления не выявляет.
Синдром мальабсорбции может быть обусловлен поражением любого из слоев стенки тонкой кишки. Нарушения всасывания бывают частичными (затрудняется абсорбция отдельных нутриентов) или общими (затруднена абсорбция всех продуктов переваривания пищи).
Различают первичную и вторичную мальабсорбцию. В основе первичной мальабсорбции лежат ферментопатии, наследственно обусловленные изменения строения абсорбтивного эпителия (глютеновая болезнь, непереносимость дисахаридов, коллагеновая спру, тропическая спру).
Вторичная мальабсорбция обусловлена повреждениями различных слоев стенки тонкой кишки, а также других органов (болезнь Уиппла, Крона, хронический энтерит, резекция кишки, патология поджелудочной железы, резекция желудка, отравления, лучевые повреждения, амилоидоз, инфекционные и вирусные заболевания, иммунодефицитные состояния).
Напомним о функциональной морфологии тонкой кишки. Она состоит из четырех оболочек: слизистой, подслизистой, мышечной и серозной.
Слизистая оболочка образует спиральные или циркулярные складки, за счет которых всасывающая поверхность возрастает в 2–3 раза. Кроме того, циркулярное расположение складок способствует перемешиванию химуса и задержке его в образующихся нишах. На поверхности слизистой расположено множество ворсинок. Они представлены выпячиваниями собственной пластинки, покрыты столбчатым эпителием, бокаловидными клетками, однослойным каемчатым эпителием, 90% его составляют энтероциты со щеточной ШИК-положительной каемкой, образованной микроворсинками. На поверхности каждого энтероцита расположено 1500–2000 микроворсинок, которые увеличивают всасывающую поверхность кишки в 30–40 раз (до 200 м2). Щеточная каемка характеризуется высокой активностью щелочной фосфатазы. Среди каемчатого эпителия располагаются бокаловидные клетки.
В основании крипт расположены единичные клетки с крупными эозинофильными гранулами. Это клетки Панета, напоминающие ацинарные клетки поджелудочной железы. Есть данные, что клетки Панета должны компенсировать нарушенную экзокринную функцию поджелудочной железы (содержат трипсин, фосфолипазу, ингибитор трипсина). Кроме того, клетки Панета содержат лизоцим, иммуноглобулин А, т.е. выполняют бактерицидную функцию.
Эпителиальные клетки, покрывающие участки кишки, занятые пейеровыми бляшками, отличаются по строению и функции; их называют мембранозными клетками (М-клетками). Микроворсинок на них мало, активность ферментов ниже. М-клетки захватывают и транспортируют антигены из просвета кишки к лимфоидной ткани. Кроме того, в тонкой кишке много эндокринных клеток.
При мальабсорбции наблюдаются симптомы, связанные с дефицитом электролитов, микроэлементов, витаминов. Может развиваться плюригландулярная недостаточность (гипофизарно-надпочечниковая, половые расстройства, снижение функции щитовидной железы). Напротив, функциональные заболевания кишечника никогда не сопровождаются обменными нарушениями, общее состояние больного не страдает. Однако постановка диагноза функционального расстройства (СРК, функциональной диареи) – всегда очень ответственная и серьезная задача, требующая исключения органической патологии кишечника, инфекционных и глистных заболеваний. В дифференциальной диагностике следует исключить так называемые «симптомы тревоги» (потеря веса, лихорадка, кровь в кале, анемия, отягощенный семейный анамнез по раку толстой кишки, лечение антибиотиками). Существуют диагностические критерии, позволяющие дифференцировать СРК и органические заболевания ЖКТ:
Современная диагностика заболеваний органов пищеварения, ассоциированных с диареей, достаточно сложна и включает в себя помимо клинических большой перечень лабораторных и инструментальных методов.
Прежде всего это общеклинический анализ крови и мочи, копрологическое исследование, биохимический анализ крови (общий белок и белковые фракции, глюкоза, липиды крови, электролиты, сывороточное железо, печеночные пробы, панкреатические ферменты), ЭКГ, микробиологическое исследование кала для исключения инфекционного генеза диареи, определение эластазы-1 в кале. Для оценки кислотопродуцирующей функции желудка проводят рН-метрию. Рентгенологическое исследование включает исследование желудка и пассаж бария по тонкой кишке, при необходимости – ирригоскопию.
В стандарт диагностики при диарее входит и УЗИ органов пищеварения (печень, билиарный тракт, поджелудочная железа, кишечник). При хронической диарее проводится эзофагогастродуоденоскопия с биопсией из нисходящего отдела двенадцатиперстной кишки или проксимального отдела тощей кишки для гистологического исследования, качественного определения активности фермента лактазы в биоптате, бактериологического исследования (для диагностики бактериальной контаминации тонкой кишки); для исключения патологии толстой кишки – колоноскопия с осмотром терминального отдела тонкой кишки. В последние годы для оценки состояния кишечника (особенно тонкой кишки) применяются исследования с помощью видеокапсул.
Дыхательный водородный тест с помощью газоанализаторов позволяет определять избыточный бактериальный рост (бактериальную контаминацию) в тонкой кишке, ферментопатии, моторную функцию тонкой кишки.
В настоящее время появился дыхательный углеродный тест с изотопом С 13 для оценки функционального состояния гепатоцитов, внешнесекреторной функции поджелудочной железы, выявления ферментопатий, бактериальной контаминации тонкой кишки и моторной функции ЖКТ. В трудных диагностических случаях для исключения иммунодефицитных состояний проводят оценку иммунного статуса больного (основные субпопуляции иммунокомпетентных клеток, иммуноглобулины в сыворотке крови). Для оценки местного иммунитета в перфузате тонкой кишки определяют острофазные белки, альбумин, α-1-антитрипсин, секреторный иммуноглобулин А. Стандартным методом, рекомендуемым ВОЗ для оценки проницаемости кишечного барьера, является иммуноферментный метод с нагрузкой овальбумином куриного яйца.
В диагностике глютеновой энтеропатии, помимо гистологического исследования биоптата слизистой тонкой кишки, необходимо определение в сыворотке крови антител к глиадину, тканевой трансглютаминазе и определение антиэндомизиальных антител.
Оценку моторной функции кишечника, помимо рентгенологического исследования, можно проводить и с помощью радионуклидного метода после завтрака с радиометкой Тс 99 (сцинтиграфия желудка, тонкой и толстой кишки).
Лечение хронического диарейного синдрома при заболеваниях органов пищеварения должно быть комплексным, обеспечивать нормализацию нутритивного (трофологического) статуса пациента и развитие адаптационно-компенсаторных процессов, что способствует улучшению качества жизни.
Первым и ведущим должно быть назначение диетотерапии. Лечебное питание при диарее включает назначение стандартной диеты, при необходимости – элиминационных диет и смесей для энтерального питания.
Вариант стандартной диеты характеризуется повышенным содержанием белка (110–120 г), физиологической нормой жиров (90 г) и углеводов (300–350 г), витаминов и минеральных веществ в суточном рационе. Энергетическая ценность составляет 2500–2600 ккал. Предусматривается кулинарная обработка продуктов, позволяющая максимально щадить слизистую тонкой кишки и замедлять продвижение пищи. Питание дробное, исключаются продукты с грубой клетчаткой, молоко, консервы, острые и соленые блюда, спиртные напитки.
Элиминационные диеты подразумевают исключение молока при лактазной недостаточности, назначение безглютеновой диеты и исключение продуктов, содержащих «скрытый» глютен (консервы, колбасные изделия, квас, джин, продукты с глютенсодержащими стабилизаторами) при глютеновой энтеропатии.
Назначение смесей для энтерального питания пациентам с клиническими проявлениями синдрома мальабсорбции, с дефицитом массы тела необходимо во всех случаях, когда стандартной диетой не удается обеспечить нутритивную поддержку. Применяют стандартные, полуэлементные, модульные, иммуномодулирующие и специальные метаболические смеси для коррекции метаболических нарушений, как альтернатива лекарственным препаратам (Нутризон, Клинутрен, Берламин Модуляр, Унипит, Пептамен и др.).
Для коррекции обменных нарушений в ряде случаев применяют заместительную терапию, включающую пероральные регидратационные растворы (Регидрон, Гастролит, Глюкосалан и др.), парентеральное введение белков, аминокислотных смесей в сочетании с анаболическими стероидами (Ретаболил), глюкозы, электролитов, витаминов группы В, аскорбиновой кислоты, препаратов железа.
Для подавления роста патогенной микробной флоры в верхних отделах тонкой кишки назначаются антибактериальные препараты широкого спектра действия – сульфаниламиды (Бисептол, Фталазол, Котримоксазол), производные нитрофуранов (Фурагин, Фуразолидон), хинолоны (Нитроксолин), фторхинолоны (Цифран) в средних терапевтических дозах в течение 5–7 дней. Для подавления роста анаэробных бактерий применяют метронидазол 0,5 г 3 раза в день в течение 7–10 дней. Эффективны кишечные антисептики, имеющие широкий спектр действия: Интетрикс по 1 капсуле 3 раза в день – 7–10 дней, Эрсефурил по 200 мг 4 раза в день – 7 дней.
Помимо этого, в настоящее время для деконтаминации тонкой кишки используют препараты, обладающие пробиотическим действием: Энтерол по 1 капсуле 2 раза в день в течение 14 дней, Бактисубтил по 1 капсуле 2–3 раза в день в течение 3–4 нед, а также препараты на основе сенной палочки (Споробактерин, Биоспорин, Бактиспорин).
После проведения антибактериальной терапии эффективно использование пребиотиков (Хилак форте – 40–60 капель 3 раза в день в течение 2–4 нед; Дюфалак в пребиотической дозе 5–10 мл в день в течение 1 мес) для восстановления нормальной микрофлоры кишечника. С этой же целью назначают препараты пробиотического действия (Линекс, Бифидумбактерин форте, Пробифор, Бифиформ, Ацилакт, Колибактерин в средних терапевтических дозах в течение минимум 4 нед), а также синбиотические биокомплексы (Нормофлорин Л, Нормофлорин Б, Нормофлорин Д) курсами по 2–4 нед.
Одним из пробиотиков, широко применяемых в клинической практике, является Линекс — комбинированный препарат, в состав которого входят три вида бактерий: Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus и нетоксигенный молочнокислый стрептококк группы Д Streptococcus faecium. Линекс отвечает современным требованиям: содержит комплекс живых микроорганизмов, играющих важную роль в поддержании кишечного биоценоза, все три штамма бактерий Линекса устойчивы к воздействию агрессивной среды желудка, что позволяет им беспрепятственно достичь всех отделов кишечника, не теряя своей биологической активности. Применение Линекса безопасно в любой возрастной группе пациентов. Микробные компоненты Линекса обладают высокой резистентностью, что позволяет принимать препарат одновременно с антибиотиками и химиотерапевтическими средствами. Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 2 капсулы 3 раза в сутки после еды. Курс лечения зависит от причин развития дисбиотических нарушений. В литературе не отмечено случаев побочных действий или передозировки Линекса.
В лечении антибиотикоассоциированной диареи и псевдомембранозного колита препаратами выбора являются ванкомицин, метронидазол, Энтерол. Пациентам с болезнью Уиппла назначают тетрациклин в дозе 1–2 г в день, Бисептол – 6 мг/кг массы тела в течение 5–9 мес с последующим снижением дозы.
Ингибиторы кишечной моторики и секреции назначают короткими курсами или, по требованию, в случаях острой диареи, при СРК.
С древности врачи использовали при диарейном синдроме настойку опия. В настоящее время назначают лоперамид (Имодиум) для уменьшения частоты стула и гиперсекреции слизи в кишечнике – по 1–2 капсуле 1–4 раза в сутки до появления нормального стула или отсутствия дефекации более 12 ч. Наряду с лоперамидом, к регуляторам моторики кишечника относят платифиллин, гиосцина бутилбромид (Бускопан), дротаверин (Но-шпа), которые назначают по 40–80 мг 3 раза в сутки, Метеоспазмил (1–2 капсулы 3 раза в сутки). При гормонально активных опухолях хорошим антидиарейным эффектом обладают аналоги гормона соматостатина (Октреотид, Сандостатин).
Вяжущие, обволакивающие средства сорбируют жидкость, избыток органических кислот, токсинов. К ним относятся препараты, содержащие белую глину, танин, висмут; Неоинтестопан, Таннакомп (обладающий вяжущим, обволакивающим и антибактериальным действием), Альмагель, Смекта, которые назначают на 5–7 дней.
В клинической практике с этой целью используют и лекарственные растения: чернику, черемуху, зверобой, кору дуба, ольховые шишки, кожуру плодов граната в виде отваров.
Энтеросорбенты препятствуют воздействию бактериальных и вирусных агентов, токсинов, осуществляют цитопротекцию. К ним относят Смекту, Энтеросгель, Полифепан, Фильтрум-СТИ, Неоинтестопан, которые назначают в среднем на 10–14 дней, в интервалах между приемами пищи. При холегенной диарее эффективны Холестирамин, Билигнин.
Ферментные препараты назначают для оптимизации процессов полостного пищеварения. При лактазной недостаточности у детей применяют фермент Лактаза Бэби (1 капсулу с каждым кормлением ребенка в возрасте до 1 года; детям до 7 лет – 2–5 капсул с пищей, содержащей молоко). Взрослым пациентам рекомендуют элиминационную диету (с исключением молока). При выборе ферментных препаратов, содержащих панкреатин, необходимо отдавать предпочтение средствам, характеризующимся высоким содержанием липазы, а также обращать внимание на форму выпуска (минимикросферы, устойчивые к действию желудочного сока) (Креон, Панцитрат). Суточная доза ферментных препаратов в лечении синдрома мальабсорбции должна составлять 30000–150000 ЕД (в пересчете на содержание липазы).
Глюкокортикостероидные препараты применяют при тяжелых и средней степени тяжести формах глютеновой энтеропатии (при средней степени тяжести 20–30 мг при пересчете на преднизолон, при тяжелых формах — 50–70 мг в течение 2 нед с постепенным снижением дозы до полной отмены).
Таким образом, диарея может быть признаком многих заболеваний органов пищеварения. Адекватные диагностические мероприятия при диарейном синдроме позволяют врачу назначать оптимальное комплексное, этиотропное и патогенетическое лечение.
Литература
И. Д. Лоранская, доктор медицинских наук, профессор
РМАПО, Москва



