метотрексат 50 мг флакон можно ли использовать несколько раз

Метотрексат Белмедпрепараты : инструкция по применению

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2.5 мг, 5 мг.

Состав

Одна таблетка содержит:

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, кальция стеарат, крахмал картофельный, опадрай желтый (для таблетки дозировкой 2,5 мг), опадрай оранжевый (для таблетки дозировкой 5 мг);

состав опадрая для таблетки дозировкой 2,5 мг: спирт поливиниловый, частично гидролизованный, макрогол/полиэтиленгликоль, хинолиновый желтый алюминиевый лак (Е 104), тальк, титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид желтый (Е 172), солнечный закат желтый алюминиевый лак (Е 110);

состав опадрая для таблетки дозировкой 5 мг: поливиниловый спирт, частично гидролизованный, макрогол/полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид желтый (Е 172), солнечный закат желтый алюминиевый лак (Е 110), индигокармин алюминиевый лак (Е 132).

Описание

Таблетки с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета (для дозировки 2.5 мг). Таблетки с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета (для дозировки 5.0 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Метотрексат.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы. После приема внутрь в дозе 30 мг/ м2 и ниже быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет около 60%. У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/ м2 (возможно из-за эффекта насыщения). При пероральном введении Сmах достигается через 1-2 ч. Прием с пищей замедляет время необходимое для достижения Сmах, примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются. При приеме в терапевтических дозах независимо от пути введения практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод). Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексатпод действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приема внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приеме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3-5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приеме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы. Конечный Т1/2 носит дозозависимый характер и составляет 3-10 ч при введении низких (менее 30 мг/м2) и 8-15 ч — высоких доз метотрексата (80 мг/м2 и более). Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч, с желчью выводится менее 10%. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах. Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную жидкость замедленно. При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов.

Фармакодинамика

Является антиметаболитом группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Оказывает противоопухолевое (цитостатическое), иммунодепрессивное действие. Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу.

Подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

Показания к применению

— ревматоидный артрит у взрослых пациентов при необходимости проведения лечения базисными препаратами, полиартритные формы тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита при отсутствии адекватного ответа на нестероидные противовоспалительные препараты

— тяжелые и генерализованные формы вульгарного псориаза, особенно бляшечного типа, у взрослых в случае неэффективности лечения обычными методами терапии (светолечение, PUVA и ретиноиды)

— поддерживающее лечение при остром лимфобластном лейкозе

Способ применения и дозы

Препарат принимается внутрь.

Дозировка для лечения ревматоидного артрита:

Взрослым с тяжелыми, активными, классическими или определенной локализации ревматоидными артритами, которые не реагируют или нетерпимы к обычной терапии, метотрексат следует назначать в дозе 7,5 мг, перорально, один раз в неделю. В предписании рецепта обязательно должен быть определен конкретный день недели приема препарата.

Метотрексат следует использовать с особой осторожностью у пожилых пациентов, должно быть рассмотрено уменьшение дозировки лекарственного средства.

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, за исключением химиотерапии рака.

Дозировка для лечения псориаза:

Поддерживающее лечение при острых лейкозах:

Рекомендованы разовые дозы, не превышающие 30 мг/м2, на период не более 5 дней. Между процедурами приема препарата рекомендуется период отдыха, продолжительностью не менее двух недель, для того, чтобы костный мозг мог восстановиться до уровня нормального функционирования.

Если метотрексат применяют в составе комбинированной химиотерапии, доза должна быть уменьшена, принимая во внимание любую перекрестную токсичность других лекарственных средств.

Рекомендуемая дозировка для пациентов с почечной недостаточностью:

Пациентам с ослабленной почечной функцией следует принимать метотрексат с осторожностью, используя следующую схему:

Клиренс креатинина (мл/мин)

> 50 мл/мин – 100% дозы

20- 50 мл/мин – 50 % дозы

Побочные действия

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия, лейкоэнцефалопатия (особенно у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез, парез, дизартрия; при применении в высоких дозах: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность; в отдельных случаях — утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), эозинофилия, агранулоцитоз, ускорение СОЭ, лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания, гипогамма-глобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко — перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны респираторной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в т.ч. фатальный), ХОБЛ.

Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, гематемезис, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени, острый гепатит, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию), панкреатит.

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, почечная недостаточность, азотемия, гематурия, протеинурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, самопроизвольный аборт, гибель плода.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата

— гипоплазия костного мозга, выраженная анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

— выраженная почечная или печеночная недостаточность

— ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная), опоясывающий лишай, туберкулез, ВИЧ и другие инфекционные заболевания

— наследственная непереносимость лактозы, дефицит фермента Lapp-лактозы, мальабсорбция глюкозы/галактозы

— язвы ротовой полости и желудочно-кишечного тракта

— сопутствующая вакцинация живыми вакцинами

— беременность и кормление грудью

— детский возраст до 18 лет (в связи с наличием красителей хинолиновый желтый (Е 104), солнечный закат желтый (Е 110), индигокармин (Е 132)

— выпот в плевральную полость

— подагра или нефролитиаз в анамнезе

— ранее проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия

Лекарственные взаимодействия

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС, барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, пара-аминобензойной и пара-аминогиппуровой кислот, пробенецида. Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических ЛС (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). НПВП на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунисала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). ЛС, блокирующие канальцевую секрецию (например, пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками. Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и др. гепатотоксические ЛС повышают риск развития гепатотоксичности. Фолатсодержащие ЛС (в т.ч. поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг. Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток. Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Ацикловир для парентерального применения на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи. Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Особые указания

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 мес после приема препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в т.ч. к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 мес после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждых дополнительных 1-1,5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 мес. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Во время лечения препаратом следует воздерживаться от управления автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют. Диагностируется по содержанию метотрексата в плазме.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку. По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на русском и государственном языке помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источник

Метотрексат порошок : инструкция по применению

Описание

Пористая масса или порошок от желтого, оранжевого до желто-коричневого цвета неоднородной окраски, гигроскопичен.

Состав

Каждый флакон содержит: активное вещество: метотрексата (в виде метотрексата натрия) – 10 мг или 50 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты.

Фармакологическое действие

Является антиметаболитом группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Оказывает противоопухолевое (цитостатическое), иммунодепрессивное действие. Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидо-рибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу.

Показания к применению

Метотрексат показан для лечения гестационной хориокарциномы, деструирующего пузырного заноса и пузырного заноса.

При остром лимфобластном лейкозе, метотрексат показан для профилактики менингеальной лейкемии и используется в поддерживающей терапии в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.

Метотрексат также показан для лечения менингеальной лейкемии.

Метотрексат используется отдельно или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами для лечения рака молочной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, развитого грибовидного микоза (Т-клеточная лимфома кожи) и рака легких, особенно плоскоклеточного рака и мелкоклеточного.

Метотрексат также используется в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения поздних стадий неходжкинской лимфомы.

Метотрексат в высоких дозах под защитой кальция фолината в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами является эффективным для увеличения продолжительности безрецидивной выживаемости у пациентов с неметастатической остеосаркомой, которые подверглись хирургической резекции или ампутации первичной опухоли.

Метотрексат показан для симптоматического контроля тяжелого, неподконтрольного, инвалидизирующего псориаза у пациентов, которые должным образом не реагируют на другие виды лечения, но только тогда, когда диагноз был установлен, как с помощью биопсии и/или после дерматологических консультаций. Важно убедиться, что псориатическое внезапное обострение болезни не связано с невыявленным заболеванием, влияющим на иммунные реакции.

Ревматоидный артрит, включая полиартритный ювенильный ревматоидный артрит

Метотрексат показан для управления у выбранной категории взрослых пациентов с тяжелым, активным ревматоидным артритом (ACR критерии) или у детей с активным полиартритным ювенильным ревматоидным артритом, которые имели недостаточный терапевтический ответ, или нетерпимы на адекватную терапию препаратами первой линии, включая полную дозу нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Аспирин, НПВП и/или низкие дозы стероидов могут быть продолжены, хотя возможность увеличения токсичности с сопутствующим применением НПВП, включая салицилаты, не была полностью изучена. Стероиды могут быть постепенно уменьшены у пациентов, которые отвечают на метотрексат. Комбинированное использование метотрексата, золота, пеницилламина, гидроксихлорохина, сульфасалазина или цитостатиков не было изучено и может привести к увеличению частоты побочных эффектов. Отдых и физиотерапия, как указано, должны быть продолжены.

Способ применения и дозы

Метотрексат применяют внутрь и парентерально: вводят внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, интратекально. Доза рассчитывается исходя из веса пациента или площади поверхности тела. Метотрексат эффективен при широком перечне онкологических заболеваний как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Пероральный прием в виде таблеток часто является предпочтительным при низких дозах вводимого препарата. Парентеральные лекарственные формы следует проверять визуально на наличие твердых частиц и изменение цвета до введения.

Хориокарцинома и аналогичные трофобластические заболевания. Метотрексат перорально или внутримышечно в дозе от 15 до 30 мг ежедневно в течение пятидневного курса. Такие курсы, как правило, повторяют от 3 до 5 раз, сколько потребуется, с периодами отдыха в одну или несколько недель между курсами, пока ослабевают любые проявления токсичных симптомов. Эффективность терапии обычно оценивается в 24-часовом количественном анализе мочи на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), который должен вернуться к нормальному или менее 50IU/24 часа, как правило, после третьего или четвертого курса, и обычно сопровождается полным разрешением измеримых поражений от 4 до 6 недель. Обычно рекомендуется от одного до двух курсов метотрексата после нормализации ХГЧ. Перед каждым курсом препарата тщательная клиническая оценка имеет важное значение. Было сообщено о пользе циклической комбинированной терапии метотрексатом с другими противоопухолевыми препаратами.

Пузырному заносу может предшествовать хориокарцинома, рекомендована профилактическая химиотерапия с метотрексатом. Деструирующий пузырный занос считается инвазивной формой пузырного заноса. Метотрексат вводят при этих болезненных состояниях в дозах, аналогичных тем, которые рекомендованы для хориокарциномы.

Первичный рак молочной железы с метастазами в подмышечные лимфоузлы. В комбинации с циклофосфамидом, применяют метотрексат и флуороурацил как адъювантную терапию при радикальной мастэктомии. Средняя доза метотрексата составляет 40 мг/м 2 в 1-е и 8-е сутки лечения.

Лейкемия. Острый лимфобластный лейкоз у детей и подростков является наиболее отзывчивым на химиотерапию и по сей день. У молодых взрослых и пожилых пациентов, более трудно получить клиническую ремиссию и ранний рецидив является более распространенным. Метотрексат отдельно или в комбинации со стероидами был использован первоначально для индукции ремиссии острого лимфобластного лейкоза. Кортикостероидная терапия, в сочетании с другими антилейкемическими средствами или в циклической комбинации с включением метотрексата, как оказалось, вызывает быструю и эффективную ремиссию. При использовании для индукции метотрексата в дозе 3,3 мг/м 2 в сочетании с 60 мг/м 2 преднизолона, назначаемых ежедневно, ремиссия наблюдается у 50 % пациентов, как правило, в течение периода от 4 до 6 недель. Метотрексат в сочетании с другими агентами является препаратом выбора для обеспечения поддержания медикаментозной ремиссии.

Различные схемы комбинированной химиотерапии были использованы для индукции и поддерживающей терапии при остром лимфобластном лейкозе. Врач должен быть знаком с новыми достижениями в антилейкемической терапии.

Менингеальная лейкемия. У многих пациентов с лейкозом отмечается поражение ЦНС. Во всех случаях лимфолейкоза метотрексат можно назначать с целью профилактики поражений со стороны центральной нервной системы. Но метотрексат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому для адекватной терапии его вводят интратекально. Свободный от консервантов метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в соответствующей стерильной среде без консервантов, такой как 0,9%-ный раствор хлорида натрия для инъекций.

Объем спинномозговой жидкости (CSF) зависит от возраста, а не от поверхности тела. При рождении CSF составляет 40 % от взрослого объема и достигает взрослого объема через несколько лет.

При интратекальном введении метотрексата в дозе 12 мг/м 2 (максимум 15 мг) были сообщения о снижении концентрации метотрексата в CSF и снижении эффективности у педиатрических пациентов и высокой концентрации и нейротоксичности у взрослых. Рекомендуются следующие дозы препарата, в зависимости от возраста, а не площади поверхности тела:

Возраст (лет)

Доза (мг)

2 независимо от возраста или площади поверхности тела (максимум 15 мг), и это исследование показало значительное снижение темпов рецидивов в ЦНС в наблюдаемой группе по сравнению с группой, которой дозу давали в зависимости от возраста.

Какую схему выбрать – врачу желательно обратиться к медицинской литературе.

У пациентов в возрасте до 3-х лет метотрексат назначают в составе комбинированной терапии. Применяют обычно с недельным интервалом до нормализации клеточного состава спинномозговой жидкости.

Поскольку объем CSF может снижаться с возрастом, снижение дозы может быть показано у пожилых пациентов.

Для лечения менингеальной лейкемии, интратекальный метотрексат может быть дан с интервалом от 2 до 5 дней. Тем не менее, прием препарата с интервалом менее 1 недели может привести к увеличению подострой токсичности. Метотрексат вводят до возвращения клеток спинномозговой жидкости в нормальное состояние. В этот момент одна дополнительная доза является целесообразной. Для профилактики менингеального лейкоза дозировка такая же, как и для лечения, за исключением интервалов введения. По этому поводу, желательно, врачу обратиться к медицинской литературе.

Неблагоприятные побочные эффекты могут возникнуть при любом интратекальном введении и, как правило, имеют неврологический характер. Большие дозы могут вызвать судороги.

Метотрексат, назначаемый интратекально, появляется в значительном количестве в системном кровотоке и может привести к системной токсичности. Таким образом, системная антилейкемическая терапия препаратом должна соответствующим образом корректироваться, быть уменьшена или прекращена. Лейкозное поражение центральной нервной системы может не реагировать на интратекальную химиотерапию и лучше всего рассматривать лучевую терапию.

Лимфомы. При опухоли Беркитта, I-II степени, метотрексат приводит к длительной ремиссии в некоторых случаях. Рекомендуемая доза составляет 10-25 мг внутрь через день от 4 до 8 дней. В III стадии метотрексат обычно дается одновременно с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение на всех этапах обычно состоит из нескольких курсов, с перерывами 7-10 дней.

Лимфосаркомы в III стадии могут ответить на комбинированную лекарственную терапию с метотрексатом назначенным в дозе от 0,625 до 2,5 мг/кг в сутки. При Болезни Ходжкина ответ на метотрексат незначителен.

Грибовидный микоз (кожная Т-клеточная лимфома). Терапия метотрексатом в качестве монотерапии приводит к клиническому ответу у 50 % пациентов. Дозировка в ранних стадиях обычно от 5 до 50 мг один раз в неделю. Снижение дозы или прекращение – руководствуются по реакции пациента и гематологическому контролю. Метотрексат также вводят два раза в неделю в дозах от 15 до 37,5 мг у пациентов, которые плохо отвечает на еженедельную терапию. Комбинированная химиотерапия, которая включает внутривенное введение метотрексата в высоких дозах под защитой кальция фолината, была использована на поздних стадиях заболевания.

Средство	Доза	Недели лечения после операции
Метотрексат Кальция фолинат	12 г/м 2 внутривенно в течение 4 часов (начальная доза) 15 мг внутрь каждые 6 ч в течение 60 ч, т. е. всего 10 доз, начиная через 24 ч после начала инфузии метотрексата	4, 5, 6, 7, 11, 12, 15, 16, 29, 30, 44
Доксорубицин как единственное средство	30 мг/м 2 в день, внутривенно, в течение 3-х дней	8, 17
Доксорубицин Цисплатин	50 мг/м 2 внутривенно 100 мг/м 2 внутривенно	20, 23, 33, 3620, 23, 33, 36
Блеомицин Циклофосфамид Дактиномицин	15 ЕД/м 2 внутривенно, в течение 2 дней 600 мг/м 2 внутривенно, в течение 2 дней 0,6 мг/м 2 внутривенно, в течение 2 дней	2, 13, 26, 39, 422, 12, 26, 39, 422, 12, 26, 39, 42

Если необходимо вводить эти высокие дозы Метотрексата, необходимо соблюдать следующие меры безопасности.

Руководство по терапии метотрексатом под прикрытием кальция фолината

1. Применение метотрексата должно быть отложено до выздоровления, если:

• количество лейкоцитов меньше чем 1500/мкл;

• число нейтрофилов меньше чем 200/мкл;

• количество тромбоцитов менее 75000/мкл;

• уровень сывороточного билирубина более 1,2 мг/дл;

• уровень АЛТ превышает 450 U;

• мукозит присутствует, пока не будет доказательств выздоровления;

• имеется стойкая плевральная жидкость. Необходимо провести дренирование до инфузии.

2. Нормальная функция почек должна быть клинически подтверждена:

а. Креатинин сыворотки должен быть нормальным и клиренс креатинина должен быть больше 60 мл/мин до начала терапии.

б. Креатинин сыворотки должен быть измерен до каждого последующего курса терапии.

3. Пациенты должны быть хорошо гидратированы и должны получить бикарбонат натрия для подщелачивания мочи.

а. Ввести 1000 мл/м 2 внутривенной жидкости в течение 6 часов до начала вливания метотрексата. Продолжить гидратацию на 125 мл/м 2 /час (3 литра/м 2 /день) во время инфузии метотрексата и в течение 2 дней после завершения инфузии.

б. Подщелачивать мочу для поддержания pH выше 7,0 в течение инфузии метотрексата и терапии кальция фолинатом. Это может быть достигнуто путем введения бикарбоната натрия перорально или путем включения в отдельный раствор для внутривенного введения.

У пациентов, страдающих задержкой выведения метотрексата, будет развиваться необратимая олигурическая почечная недостаточность. В дополнение к соответствующей терапии кальция фолинатом, эти пациенты требуют постоянной гидратации, подщелачивания мочи и тщательного контроля водно-электролитного баланса, пока уровень сывороточного метотрексата не упадет ниже 0,05 микромолей и почечная недостаточность не разрешится. При необходимости острый кратковременный гемодиализ с высоким потоком диализатора также может быть полезен у этих пациентов.

5. Некоторые пациенты имеют отклонения в выведении метотрексата или нарушения функции почек после введения метотрексата, которые являются значительными. Эти нарушения могут или не могут быть связаны со значительной клинической токсичностью. Если значительная токсичность не наблюдается, терапия кальция фолинатом должна быть продлена еще на 24 часа (всего 14 доз в течение 84 часов) в последующих курсах терапии. Возможность того, что пациент принимает другие лекарственные препараты, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, лекарства, которые могут помешать связыванию метотрексата с сывороточным альбумином) всегда должна быть пересмотрена, даже если отклонений в лабораторных исследованиях не наблюдается.

ВНИМАНИЕ: НЕ ПРИМЕНЯТЬ КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ ИНТРАТЕКАЛЬНО!

Псориаз, ревматоидный артрит и ювенильный ревматоидный артрит.

Взрослые. Ревматоидный артрит – рекомендуемая начальная дозировка:

1. Однократно внутрь, 7,5 мг, один раз в неделю.

2. 3-х разделенные пероральные дозы по 2,5 мг, с 12 часовым интервалом, как курс 1 раз в неделю.

Парентеральный путь введения: рекомендованная начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю, вводимого подкожно, внутримышечно или внутривенно. В зависимости от заболевания пациента и переносимости препарата пациентом, начальную дозу можно поэтапно увеличивать на 2,5 мг в неделю. Недельную дозу в 25 мг нельзя превышать. Появление ответной реакции на лечение можно ожидать через 4-8 недель. После достижения терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до последней необходимой для поддержания действия лекарственного средства.

Дозировка для детей до 16 лет, больных полиартритной формой ювенильного идиопатического артрита: рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м 2 в неделю. В случае недостаточного эффекта недельную дозу можно увеличить до 20 мг/м 2 в неделю. У этой группы пациентов препарат применяют внутримышечно.

Для любого взрослого пациента с ревматоидным артритом (РА) или у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА), дозировка может быть постепенно скорректирована для достижения оптимального ответа. Ограниченный опыт показывает значительное увеличение частоты и тяжести серьезных токсических реакций, особенно подавление костного мозга, в дозах, превышающих 20 мг в неделю у взрослых. Хотя есть опыт работы с дозами до 30 мг/м 2 в неделю у детей, всетаки слишком мало опубликованных данных для оценки воздействия дозировки более 20 мг/м 2 в неделю, которые могут привести к серьезной токсичности у детей. Опыт позволяет предположить, однако, что дети, получающие от 20 до 30 мг/м 2 в неделю (от 0,65 до 1,0 мг/кг в неделю) могут иметь лучшее усвоение и меньше желудочно-кишечных побочных эффектов, если метотрексат назначают либо внутримышечно, либо подкожно.

Терапевтический ответ обычно начинается от 3 до 6 недель, и состояние пациента может продолжать улучшаться в течение еще 12 недель и более.

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Ограниченные данные, полученные при долгосрочных исследованиях у взрослых, указывают, что начальное клиническое улучшение сохраняется в течение не менее двух лет при продолжении терапии. Когда лечение Метотрексатом прекращают, артрит обычно ухудшается в пределах от 3 до 6 недель.

Пациент должен быть полностью информирован о рисках и должен быть под постоянным наблюдением врача.

Оценка гематологических, печеночных, почечных и легочных функций должна проводиться во время всего курса терапии, физическое обследование и лабораторные тесты – перед началом и периодически во время терапии. Соответствующие меры должны быть приняты, чтобы избежать зачатия во время лечения Метотрексатом.

Все графики терапии должны постоянно пересматриваться и контролироваться с учетом индивидуальных особенностей пациента. Может быть введена начальная тестовая доза до регулярного дозирования для обнаружения повышенной чувствительности к препарату. Максимальная миелосупрессия обычно происходит в семь-десять дней.

1. Еженедельный однократный прием, внутримышечно или внутривенно: от 10 до 25 мг в неделю, пока не будет достигнут адекватный ответ. Рекомендуется тестовую дозу 5-10 мг вводить парентерально за 1 неделю до проведения терапии с целью выявления идиосинкразийной реакции. Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, подкожно, внутримышечно или внутривенно. Дозу следует постепенно увеличивать, но не следует превышать недельной дозы – 30 мг Метотрексата. Появление ответной реакции на лечение может ожидаться через 2-6 недель. После достижения терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до последней необходимой для поддержания действия лекарственного средства.

2. Разделенные пероральные дозы по 2,5 мг с 12 часовым интервалом, в течение 3-х доз в неделю.

Дозировку вводят постепенно, до достижения оптимального клинического ответа; доза 30 мг в неделю не должна быть превышена.

После достижения оптимального клинического ответа, доза должна быть уменьшена до минимально возможного количества лекарства и максимально возможного перерыва. Использование Метотрексата может разрешить возвращение к обычной местной терапии, которая должна поощряться.

Инъекционный раствор метотрексата 1 г/10 мл или 5 г/50 мл является гипертоническим и не может применяться интратекально. Раствор 500 мг/20 мл и 1 г/40 мл тоже не предназначены для интратекального применения.

Дети (от 3 лет и старше) и подростки. При применении метотрексата у детей и подростков необходимо соблюдать осторожность и следовать соответствующим протоколам лечения. У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) после введения метотрексата в дозе 1 г/м 2 отмечалась тяжелая нейротоксичность (поражение нервной системы), которая проявлялась в виде генерализованных или фокальных приступов эпилепсии. У симптоматических пациентов при диагностической визуализации наблюдалась лейкоэнцефалопатия и/или микроангиопатическая кальцификация.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Следует рассмотреть снижение дозы из-за недостатка фолиевой кислоты и ограниченной функции печени и почек. Пожилые пациенты должны быть обследованы на наличие ранних признаков токсичности.

Приготовление раствора лекарственного средства

Содержимое флакона восстановить в 1 мл (для флакона с 10 мг лиофилизированного порошка) либо в 2 мл (для флакона с 50 мг лиофилизированного порошка) 0,9%-ного раствора натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор концентрацией 10мг/мл либо 25 мг/мл соответственно может вводиться внутривенно, внутримышечно либо подкожно. Концентрация раствора для интратекального введения составляет 1 мг/мл.

Приготовление раствора должно осуществляться в асептических условиях. Раствор лекарственного средства должен быть использован сразу после приготовления! Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка препарат должен быть утилизирован.

Медицинский персонал при обращении с лекарственным средством и при его введении обязан принимать необходимые меры предосторожности; меры предосторожности также должны приниматься пациентами.

Приготовление раствора метотрексата, равно как и других противоопухолевых препаратов, и обращение с ним требует осторожности. Необходимо применять средства защиты, такие как очки, маска и перчатки.

При попадании лекарственного средства или раствора на кожу пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. При попадании лекарственного средства или раствора на слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой.

Побочное действие

Частота развития побочных эффектов приведена в следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,

Противопоказания

Метотрексат противопоказан при следующих состояниях:

– значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л);

– нарушение функции почек (клиренс креатинина

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют. Диагностируется по содержанию метотрексата в плазме.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Меры предосторожности

После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата. При лечении высокими дозами необходимо дополнительно определять концентрацию метотрексата в плазме, pH мочи (перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0,05 мкмоль/л, для обеспечения pH выше 7 с тем, чтобы свести к минимуму риск нефропатии, в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче). Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии – 1 раз в 1-2 недели), функцию почек (азот мочевины, КК и/или креатинин сыворотки, концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови). Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в т. ч. к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждых дополнительных 1-1,5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 мес. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата. Необходимо периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Контроль состояния костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Сообщалось о возникновении легочного кровотечения при применении метотрексата у пациентов с ревматическими заболеваниями. В случае появления крови в мокроте и кровохаркания необходимо немедленно сообщить об этом врачу.

Особые меры безопасности

При работе с метотрексатом следует соблюдать общие правила работы с цитостатиками. Рабочее место должно быть закрыто одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с пленочным покрытием с обратной стороны. Необходимо пользоваться защитными перчатками и очками, чтобы предотвратить случайное попадание растворов метотрексата на кожу или в глаза. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом. Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с метотрексатом, должны уничтожаться путем сжигания. Специфических рекомендаций относительно температуры уничтожения нет. В случае амбулаторного применения не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.

Применение во время беременности и в период лактации

Исследования выявили тератогенное действие метотрексата, поэтому его не следует применять в период беременности. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и минимум в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременела, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска негативного влияния метотрексата на плод. Метотрексат экскретируется в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения препаратом следует прекратить.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами

Учитывая возможность появления таких побочных реакций, как головокружение, спутанность сознания и сонливость, при применении Метотрексата рекомендовано воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических ЛС (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом. НПВП на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунисала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким Т_1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). ЛС, блокирующие канальцевую секрецию (например, пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Препарат усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений, за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов. Фолат-содержащие ЛС (в т. ч. поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг. Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и др. гепатотоксичные ЛС повышают риск развития гепатотоксичности. Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических ЛС (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон), применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Ацикловир для парентерального применения на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений. Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей). При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи. Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин, поэтому интервал между введением живых и инактивированных вирусных вакцин варьирует от 3 до 12 мес.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Источник

Читайте также: когда можно промыть тату