Исследование о влиянии мифепристона на плод при остановленном аборте
Авторы:
Джордж Делгадо (George Delgado) * врач,
Стивен Дж. Кондли (Steven J. Condly) ** доктор философии,
Мэри Дэвенпорт (Mary Davenport) *** врач, магистр естественых наук,
Тхидарат Тиннакорнсрисуфап (Thidarat Tinnakornsrisuphap) **** доктор философии,
Джонатан Мэк (Jonathan Mack) ***** доктор философии,
Вероника Хаув (Veronica Khauv), бакалавр естественых наук,
Пол С. Жу (Paul S. Zhou)
АННОТАЦИЯ:
Предпосылки исследования: некоторые женщины, уже принявшие мифепристон для прерывания беременности, антагонист прогестероновых рецепторов, передумывают делать аборт и желают остановить процесс медикаментозного аборта. В медицинской литературе представлены всего две статьи, документирующие отмену действия мифепристона.
Цели исследования: мы представляем и анализируем серию случаев, в которых женщины пытались остановить действие мифепристона с помощью прогестерона для того, чтобы установить возможность и безопасность остановки действия мифепристона при применении прогестерона. Кроме того, мы сравниваем различные схемы назначения прогестерона, чтобы определить их относительную эффективность.
Методы исследования: ретроспективный анализ клинических данных 754 пациенток, которые решили попытаться остановить процесс медикаментозного аборта после принятия мифепристона, но до приема второго препарата согласно инструкции, мизопростола. Мы изучали пациенток, получивших прогестерон с целью остановки действия мифепристона, и провели статистический анализ для определения эффективности различных процедур по сравнению с контрольным уровнем выживаемости эмбрионов после применения мифепристона, описанного в специальной литературе.
Результаты исследования: внутримышечное введение прогестерона и высокие дозы при оральном применении прогестерона показали наибольшую эффективность с показателями отмены в 64% (P-уровень
Капиллярная дисплазия кожи
Билатеральное отсутствие пальца стопы
Одностороннее отсутствие двух пальцев руки
Киста сосудистых сплетений
Поскольку предыдущие исследования на людях немногочисленны, доступные сведения предполагают, что мифепристон не является тератогенным (4, 40, 41). Практический бюллетень Американского колледжа акушеров и гинекологов за март 2014 года заявляет об отсутствии доказательств о связи мифепристона с тератогенностью (42). Наши данные, отражающие самое большое количество младенцев, подвергшихся воздействию мифепристона при внутриутробном развитии, также свидетельствуют о том, что риск возникновения врождённых пороков развития среди женщин, купировавших абортивное действие мифепристона, не выше, чем в целом среди населения.
Ограничения в исследовании
Настоящее исследование ограничено тем, что не является рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием. Однако, плацебо-контролируемое исследование группы женщин, сожалеющих об аборте и желающих сохранить беременность, являлось бы неэтичным. Кроме того, хотя число вышедших из-под наблюдения женщин и небольшое, это могло повлиять на результаты. Также сбор некоторых данных был неполным.
Одним потенциально искажающим фактором является отбор живых эмбрионов с помощью УЗИ до применения первой дозы прогестерона. Возможно, что эмбрионы, живые на момент УЗИ, смогли бы выжить и без прогестероновой терапии. Однако, в наше исследование были включены также несколько женщин, начавших прогестероновую терапию до документального подтверждения жизни эмбриона на УЗИ. Несомненно, в данную группу попадали и те женщины, эмбрионы которых умерли до начала прогестероновой терапии. Включение таких женщин в исследование искусственно занижало бы уровень успешности прогестероновой терапии. Точное число женщин, прошедших или не прошедших ультразвуковое обследование до начала терапии, оказалось неизвестным для наших исследователей. Если бы ультразвуковое обследование было легкодоступным, было бы разумно сначала обязательно подтвердить или хотя бы проверить жизнеспособность эмбриона или плода до начала лечения во избежание приема прогестерона без надобности и для исключения внематочной беременности до начала прогестероновой терапии.
Выводы
Применение прогестерона для купирования действия мифепристона, являющегося конкурентным блокатором прогестероновых рецепторов, оказалось и безопасным, и эффективным. Прогестероновая терапия является биологически целесообразной, показавшей ранее свою эффективность на животных и подтвержденной данным исследованием серии случаев, продемонстрировавшим статистически значимую разницу в выживании между группами, прошедшими лечение, и историческими контрольными данными. Мифепристон оказывает эмбриоцидный и абортивный эффект, но не является тератогенным; прогестерон не вызывает врождённые пороки развития.
Основываясь на указанных новых данных, женщинам, желающим купировать действие мифепристона, могут быть предложены две целесообразные схемы лечения:
1. Микронизированный прогестерон (200 мг) по две капсулы перорально в возможно короткие сроки, затем по 2 капсулы 200 мг орально два раза в день в течение трёх дней, далее по 2 капсулы 200 мг ежедневно перед сном до конца первого триместра;
2. Прогестерон 200 мг внутримышечно в возможно короткие сроки, затем 200 мг внутримышечно один раз в день на второй и третий день, затем через день − всего семь инъекций. Некоторые лечащие врачи могут порекомендовать продолжить курс внутримышечных инъекций, поскольку данная рекомендация основывается на сравнительно небольшом количестве случаев.
Рекомендации для дальнейших исследований
Мы предлагаем включить в дальнейшие исследования рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие дозы прогестерона и способы его применения, которые определят, какие способы применения, дозы и продолжительность прогестероновой терапии являются наиболее эффективными и оказывают наименьшую нагрузку на пациента.
Авторы выражают признательность Саре Литтлфилд за усердие в сборе и подготовке данных и помощь с организационными задачами.
1. Jones RK and Jerman J. Abortion incidence and service availability in the United States, 2014. Perspectives on Sexual and Reproductive Health, 2017, 49(1), DOI: 10.1363/psrh.12015.
2. Delgado G, Davenport M. Progesterone Use to Reverse the Effects of Mifepristone. Ann Pharmacother 2012;46. Published Online, 27 Nov 2012, theannals.com, DOI: 10.1345/aph.1R252.
3. Medication Guide, Mifeprix. www.fda.gov/downloads/drugs/drugsafety/ucm088643.pdf (accessed November 19, 2016).
4. Creinin, M, Gemzell Danielsson, K. Chapter 9, Medical abortion in early pregnancy, in Management of Unintended and Abnormal Pregnancy: Comprehensive Abortion Care. Published Online: 22 May 2009 DOI:10.1002/9781444313031.ch9.
5. Heikinheimo O, Kekkonen R, Lahteenmaki P. The pharmacokinetics of mifepristone in humans reveal insights into differential mechanisms of antiprogestins action. Contraception 2003;68:421–6.
6. Sarkar NN. Mifepristone: bioavailability, pharmacokinetics and use-effectiveness. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Bio; 2002;101:113–20.
7. Drug Bank Progesterone. http://www.drugbank.ca/drugs/DB00396 (accessed 2011 Oct 8).
8. Johannisson E, Oberholzer M, Swahn ML, Bygdeman M. Vascular changes in the human endometrium following the administration of the progesterone antagonist RU 486. Contraception 1989; 39: 103–107.
9. Schindler AM, Zanon P, Obradovic D, Wyss R, Graff P, Hermann WL. Early ultrastructural changes in RU-486-exposed decidua. Gynecol Obstet Invest 1985; 20: 62–67.
10. Swahn ML, Bygdeman M. The effect of the antiprogestin RU 486 on uterine contractility and sensitivity to prostaglandin and oxytocin. Br J Obstet Gynaecol 1988; 95: 126–134.
11. Herrmann WL, Schindler AM, Wyss R, Bishof P. Effects of the antiprogesterone RU 486 in early pregnancy and during the menstrual cycle. In: Beaulieu EE, Siegel S, eds. The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. Plenum, New York, 1985: 259–262.
12. Ottander U, et al. A Putative Stimulatory Role of Progesterone Acting via Progesterone Receptors in the Steroidogenic Cells of the Human Corpus Luteum. Biology of Reproduction March 1, 2000 vol. 62 no. 3 655–663.
13. Yamabe, S; Katayana, K; Mochuzuki, M Folio endocrine. 65, 497–511, 1989. The Effects of RU486 and Progesterone on Luteal Function During Pregnancy.
15. Beaulieu EE. RU-486: An antiprogestin steroid with contragestive effect in women. In Baulieu EE,
Siegel S (eds): The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. New York, Plenum, 1985. pp. 2–6.
16. Grossman D et al. Continuing pregnancy after mifepristone and “reversal” of first-trimester medical abortion: A systematic review, Contraception (2015) September 2015 Volume 92, Issue 3, pp. 206–211, DOI: 10.1016/j.contraception.2015.06.001).
17. Davenport M, Delgado G, Khauv V. Embryo survival after mifepristone: review of the literature. Issues in Law and Medicine 2017, 32 (1): 3–18.
18. Ylikorkala O, Alfthan H, Kääriäinen M, Rapeli T, Lähteenmäki P. Outpatient therapeutic abortion with mifepristone. Obstet Gynecol 1989;74:653–7.
19. Maria B, Chaneac M, Stampf F, Ulmann A. [Early pregnancy interruption using anantiprogesterone steroid: Mifepristone (RU 486)]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1988;17:1089–94.
20. Carol W, Klinger G. [Experiences with the antigestagen mifepristone (RU 486) in the interruption of early pregnancy]. Zentralbl Gynakol 1989;111:1325–8.
21. Somell C, Olund A. Induction of abortion in early pregnancy with mifepristone. Gynecol Obstet Invest 1990;29:13–5.
22. Kovacs L, Sas M, Resch BA, Ugocsai G, Swahn ML, Bygdeman M, Rowe PJ. Termination of very early pregnancy by RU 486–an antiprogestational compound. Contraception 1984;29:399–410.
23. Kovacs L, Termination of Very Early Pregnancy with Different Doses of RU-486: A Phase I Controlled Clinical Trial. In Beaulieu EE, Siegel S (eds): The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. pp. 179–198. New York, Plenum, 1985.
24. Swahn ML. S. Cekan, G. Wang, V. Lundstom, and M. Bygdeman. In Beaulieu EE, Siegel S (eds): The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. pp. 249–258. New York, Plenum, 1985.
25. Herrmann WL, Schindler AM, Wyss R, et al: Effects of the antiprogesterone RU 486 in early pregnancy and during the menstrual cycle. In Beaulieu EE, Siegel S (eds): The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. pp. 179–198. New York, Plenum, 1985.
26. Herrmann W, Wyss R, Riondel A, Philibert D, Teutsch G, Sakiz E, Baulieu EE. [The effects of an antiprogesterone steroid in women: interruption of the menstrual cycle and of early pregnancy]. Comptes Rendus Seances Acad Sci III. 1982 May 17;294(18):933–8. French.
27. Vervest HAM, Haspels AA, Preliminary results with antiprogesterone RU-486. (mifepristone) for interruption of early pregnancy. FertilSteril. 1985;44: 627–32.
28. Haspels AA Interruption of early pregnancy by the antiprogestational compound RU 486 In Beaulieu EE, Siegel S (eds): The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. pp. 199–210, New York, Plenum, 1985.
29. Haspels AA. Interruption of early pregnancy by an anti-progestational compound, RU 486. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1985 Sep;20(3):169.
30. Cameron IT, Michie AF, Baird DT. Therapeutic abortion in early pregnancy with antiprogestogen RU486 alone or in combination with prostaglandin analogue (gemeprost). Contraception 1986;34:459–68.
31. Cameron IT, Baird DT. Early pregnancy termination: a comparison between vacuum aspiration and medical abortion using prostaglandin (16,16 dimethyl-trans-delta 2‑PGE1 methyl ester) or the antiprogestogen RU 486. Br J Obstet Gynaecol. 1988 Mar; 95(3):271–6.
32. Elia D. Clinical study of RU 486 in early pregnancy In Beaulieu EE, Siegel S (eds): The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. pp. 211–220. New York, Plenum, 1985.
33. Spitz IM, Bardin W, Benton L, Robbins A, et al. Early pregnancy termination with mifepristone and misoprostol. N Engl J Med 1998;338:1241–7. DOI: 0.1056/NEJM199804303381801.
34. CDC MMWR January 11, 2008 / 57(01);1–5.
35. Preterm Birth. http://www.cdc.gov/reproductivehealth/maternalinfanthealth/pretermbirth.htm (accessed December 7, 2016).
36. Dante G, Vaccaro V, Facchinetti. Use of progestogens in early pregnancy. Facts, Views and Vision. ObGyn. 2013 5(1): 66–71.
37. Progesterone. https://www.asrm.org/detail.aspx?id=1881(accessed December 3, 2016).
38. Progesterone package insert. https://www.drugs.com/pro/progesterone-capsule.html. (accessed December, 3, 2016).
39. Hargreave M, et al. Maternal use of fertility drugs and risk of cancer in children–a nationwide population-based cohort study in Denmark. Int. J. Cancer: 136, 1931–1939 (2015).
40. Bernard N, Elefant E, Carlier P, Tebacher M, Barjhoux CE, Bos-Thompson MA, Amar E, Descotes J, Vial T. Continuation of pregnancy after first-trimester exposure to mifepristone: an observational prospective study. BJOG. 2013 Apr;120(5):568–74. DOI: 10.1111/1471–0528.12147. Epub 2013 Jan.
42. Medical Management of First Trimester Abortion. ACOG Practice Bulletin 143 March 2014, reaffirmed 2016.
Оригинал статьи на английском языке Delgado et al Issues in Law & Medicine, Volume 33, Number 1, 2018 Revisions — FINAL: The Successful Reversal of the Effects of Mifepristone Using Progesterone опубликован в журнале Issues in Law & Medicine, Volume 33, Number 1, 2018. Источник. PDF
Медикаментозный аборт
Наши услуги
МИФЕПРИСТОН: ПЕРВОЕ АНТИПРОГЕСТЕРОНОВОЕ СРЕДСТВО
В течение многих лет исследования по изучению стероидов проводились учеными разных стран. В 1975 году исследовательским центром Романвиля во Франции была начата программа исследования стероидов с антигормональным действием. В 1980 году исследования компании Roussel Uclaf в области синтеза стероидов привели к созданию мифепристона, который представляет собой синтетический стероидный препарат для перорального применения и является антагонистом прогестерона, глюкокортикоидов и андрогенов. Торговое название мифепристона РУ 486 произошло от первых букв компании и номера комнаты, в которой работала команда, синтезировавшая препарат.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МИФЕПРИСТОНА
Отделение яйцеклетки, падение бета-хорионического гонадотропина и вторичный лютеолиз. Повышение сократимости миометрия под воздействием мифепристона и вследствие стимуляции синтеза эндогенных простагландинов. Размягчение и раскрытие шейки матки.
Воздействие мифепристона на эндометрий, миометрий и шейку матки приводит к прерыванию беременности и изгнанию плодного яйца.
МИФЕПРИСТОН НАЗНАЧАЕТСЯ:
1.Для добровольного прерывания беременности до 5-6 нед. беременности 3 таблетки по 200 мг за один прием дает эффект в 98,6% случаев беременности.
2.Для подготовки к инструментальному аборту в сроках 7-12 недель.
3. Для индукции родов при доношенной беременности.
4.Для лечения миомы матки.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ МИФЕПРИСТОНА
Мифепристон не должен применяться у пациенток с почечной недостаточностью, хронической надпочечниковой недостаточностью, тяжелой формой бронхиальной астмы, аллергией на мифепристон, при подозрении на внематочную беременность и при неподтвержденной беременности.
Медикаментозный метод прерывания беременности не рекомендуется курящим женщинам старше 35 лет во избежание осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
ПРЕИМУЩЕСТВА МИФЕПРИСТОНА
Более 2 миллионов женщин уже использовали мифепристон. Накопленный таким образом гинекологами и медицинским персоналом опыт прерывания беременности в специальных центрах позволяет утверждать, что его применение дает существенное преимущество в случае его использования для прерывания беременности медикаментозным способом.
МЕТОД ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕНОСТИ ПРИ ПОМОЩИ МИФЕПРИСТОНА
Прием мифепристона.
1 день. Вы подтверждаете свое требование прервать беременность.
У Вас нет противопоказаний к приему мифепристона. Вы ознакомились с прилагаемой к мифепристону информацией, Вы получили дополнительные разъяснения и подписали бумаги, подтверждающие, что Вы получили необходимую информацию. Вы принимаете таблетки мифепристона в присутствии врача.
Вы возвращаетесь к себе и должны явиться еще раз к врачу спустя 36-48 часов. При этом известно, куда следует звонить или обращаться в случае необходимости. Кровянистые выделения из половых путей в ряде случаев могут начаться на этом этапе.
3 день. Вы возвращаетесь в медицинский центр.
Врач определяет, начался ли процесс прерывания беременности. При необходимости Вы принимаете препараты, стимулирующие этот процесс. Если Вас беспокоят какие-либо симптомы (боли внизу живота, тошнота, головокружение), врач может назначить дополнительно соответствующие препараты. Какое-то время (2-4 часа) вы остаетесь под наблюдением, затем возвращаетесь к себе домой. Изгнание плодного яйца происходит либо, когда Вы находитесь в медицинском Центре, либо в один из последующих дней. Кровотечение обычно продолжается вплоть до контрольной консультации.
Контроль. 14-17 день. Контрольная консультация гинеколога.
Вы еще раз являетесь в Центр для контрольного осмотра. Врач проверяет, полностью ли был изгнан плод. В случае, если беременность прервана не была, или плод был изгнан не полностью, врач предложит Вам хирургическое вмешательство. При необходимости назначается гормональная регуляция менструального цикла и контрацепция.
ОТВЕТЫ НА ВОПРОСЫ ПАЦИЕНТОК
Какой из методов самый лучший?
Самого лучшего метода не существует. Каждый из них имеет свои ограничения. Выбор должен основываться на индивидуальных особенностях пациентки, на ее истории болезни и на заключениях врача.
Смогу ли я выйти на работу после приема МИФЕГИНА?
Да, после приема мифегина пациентка может вернуться к своей повседневной деятельности, предусмотрев при этом все необходимое на случай кровотечения, которое может начаться спустя 24 часа после приема таблеток.
Могу ли я воспользоваться МИФЕГИНОМ, если я курю больше 10 сигарет в день?
Да, курение табака не является противопоказанием для пациенток моложе 35 лет. В более позднем возрасте врачу следует оценить степень риска для сердечно-сосудистой системы, связанного с приемом простагландина. В том случае, когда пациентка уже имела проблемы с сердечно-сосудистой системой, применение этого метода не рекомендуется.
Что мне делать, если после приема МИФЕГИНА меня вырвало?
Связана ли эта процедура с сильными болезненными ощущениями?
Нет, как правило, боли в области живота бывают умеренными. Необходимость прибегнуть к болеутоляющему средству возникает лишь в 16 % случаев. Но предпочтительно облегчить эти ощущения, чтобы пациентка осталась расслабленной, дабы не задерживать изгнание плода. Боли, связанные с сокращением матки, обычно бывают той же интенсивности, что и при болезненно протекающей менструации.
Должна ли я сохранять постельный режим после приема препарата?
Нет никакой необходимости соблюдать постельный режим. Напротив, это только задержит изгнание плода. Вполне достаточно будет устроиться на удобном сидении в спокойном месте.
Может ли вызвать этот метод обильные кровотечения?
В исключительных случаях маточное кровотечение может быть обильным. Контрольный осмотр матки требуется в 1,5 процентах случаев. Пациентке сообщается номер телефона Центра и неотложной медицинской помощи. При этом настоятельно рекомендуется воспользоваться этими телефонами без колебаний в случае необходимости.
Если выкидыш не произойдет в тот момент, когда я буду находиться в Центре, как я узнаю, что он действительно произошел?
Врач должен подготовить пациентку, что изгнание плодного яйца может произойти в домашних условиях. Чаще всего это происходит в течение первых 24 часов после второго приема. Через две недели обычно проводится контрольный осмотр полости матки.
Существует ли опасность бесплодия после приема МИФЕГИНА?
В каких странах применяется МИФЕГИН?
Медикаментозное прерывание беременности с применением мифегина производится во многих европейских странах, Канаде, США, России. Например, в Европе (в частности, во Франции) 80% женщин предпочитают медикаментозный аборт хирургическому прерыванию беременности.
Вам также будет интересно:
В нашей клинике женщины могут пройти всестороннее обследование, получить консультацию гинеколога, а также консервативное и оперативное лечение гинекологических заболеваний.
У ВАС БУДЕТ РЕБЕНОК?!
Если вы мечтаете о ребенке, но у вас не получается забеременеть, мы выясним причину, проведем лечение бесплодия. Также мы работаем со сложными случаями невынашивания беременности, и вы можете не сомневаться, у вас получится забеременеть, а мы вам в этом поможем.
Сделать УЗИ плода, диагностировать бесплодие и назначить программу его лечения, помочь в подготовке к беременности, наблюдать и сопровождать беременность – это далеко не полный перечень наших услуг в области гинекологии.
УЗНАТЬ И ПОБЕДИТЬ!
Если вас беспокоит проблема, связанная с гинекологией, не откладывайте визит к врачу! Гинекологические заболевания в начальной стадии часто протекают незаметно, без болей и ярко выраженных симптомов.
Все мы знаем, что заболевание легче предупредить, чем вылечить. А если оно уже началось, то чем раньше мы начнем лечение, тем легче оно пройдет, и тем меньший вред организму успеет нанести болезнь. Чтобы точно определить проблему – наша клиника проводит гинекологические диагностические исследования, такие как биопсия шейки матки и эндометрия, цитологическое исследование мазков с шейки матки, PAP-мазок, исследование микрофлоры (Фемофлор, бакпосев, мазок на флору), гистероскопия, ультразвуковое исследование и другие.
В нашей клинике также можно провести установку и удаление ВМК (внутриматочного контрацептива), сделать биопсию и гинекологическое УЗИ, определить проходимость маточных труб.
ЕСТЬ ПРОБЛЕМА – ЕСТЬ РЕШЕНИЕ!
Клиника доктора Назимовой – это не только гинекология в классическом понимании этого слова. Наши специалисты помогают решить ряд более деликатных и интимных проблем. В нашей клинике есть все необходимые специалисты и самое современное оборудование для проведения эстетических операций, таких как пластика половых губ и влагалища, лазерное омоложение и контурная пластика влагалища и вульвы. Мы делаем также операции по восстановлению девственности и, если есть показания, по ее устранению хирургическим путем (дефлорация).
Кроме эстетических хирургических услуг, мы предлагаем и гинекологические операции. Удалить кондиломы, липому или атерому, полип цервикального канала (шейки матки) и эндометрия, а также выполнить марсупиализацию кисты бартолиновой железы или выскабливание полости матки – все это можно сделать у нас.
БОЛЕТЬ НЕ МОДНО!
Заболевания шейки матки обычно протекают без симптомов, но даже при установлении диагноза женщины зачастую игнорируют проблему и откладывают визит к врачу. Это может быть опасно для здоровья, а в некоторых случаях даже может угрожать их жизни. Наши специалисты диагностируют и успешно проводят лечение всех заболеваний шейки матки от эрозии до дисплазии. Мы знаем, как победить заболевания, вызванные ВПЧ и как предотвратить их появление (у нас вы можете сделать прививку от ВПЧ).
Если вы заподозрили у себя такую неприятность как половая инфекция – немедленно обратитесь к врачу. Опытный доктор не только поставит точный диагноз, но и назначит эффективную схему лечения. Гарднереллез, генитальный герпес, гонорея, уреаплазмоз, хламидиоз – все эти и многие другие инфекции успешно лечатся нашими специалистами.
Мы готовы провести точное и информативное обследование, выявить существующие проблемы, назначить правильное лечение и сделать все, чтобы вернуть вам здоровье.
Не стоит оставаться с проблемами здоровья один на один, помните, что есть специалисты, которым вы можете доверить такой важный момент как забота о себе.
Клиника доктора Назимовой – это коллектив внимательных профи, которые приложат максимум усилий, чтобы вы были здоровы!





