Доказанная эффективность Милдроната® при лечении стенокардии в комбинации со стандартной терапией
Несмотря на современные достижения фармакологии и интервенционной медицины в комплексной терапии ИБС, существует многочисленная популяция пациентов, у которых не удается в полном объеме достичь адекватного контроля симптомов ИБС. Препараты метаболической терапии, положительно влияющие на выраженность симптомов заболевания и улучшающие социальные функции пациентов, в настоящее время являются неотъемлемым компонентом комплексной терапии ИБС.
Несмотря на современные достижения фармакологии и интервенционной медицины в комплексной терапии ИБС, существует многочисленная популяция пациентов, у которых не удается в полном объеме достичь адекватного контроля симптомов ИБС. Препараты метаболической терапии, положительно влияющие на выраженность симптомов заболевания и улучшающие социальные функции пациентов, в настоящее время являются неотъемлемым компонентом комплексной терапии ИБС.
Милдронат (мельдоний) – корректор метаболизма, обладающий доказанным антиангинальным и противоишемическим эффектами. Согласно инструкции по медицинскому применению, препарат может применяться для лечения социально значимых сердечно-сосудистых заболеваний, таких как хроническая ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия), хроническая сердечная недостаточность, кардиомиопатии, острые и хронические ишемические цереброваскулярные нарушения; а также в случаях снижения работоспособности, физических и умственных перегрузок и в период реконвалесценции после различных заболеваний.
Эффективность мельдония доказана в многочисленных зарубежных и отечественных двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях, проведенных в ведущих научно-исследовательских учреждениях: Как сообщают Вилнис Дзерве, д.м.н., председатель ученого совета Института кардиологии Латвийского университета и Ю.М. Поздняков, д.м.н., профессор, президент научного общества кардиоваскулярной профилактики и реабилитации, применение мельдония у больных со стенокардией приводит к повышению переносимости физической нагрузки, уменьшению частоты возникновения болевых приступов. При остром инфаркте миокарда мельдоний достоверно уменьшает зону некроза, риск развития тяжелых осложнений. Назначение мельдония пациентам с сердечной недостаточностью уменьшает тяжесть течения заболевания, снижая функциональный класс болезни.
Применение мельдония при хроническом нарушении мозгового кровообращения оказывает статистически значимое влияние на тяжесть неврологических нарушений, уменьшая ее. Только совсем недавно появились новые очень важные данные о трех завершенных клинических исследованиях мельдония. Следует отметить, что все эти исследования соответствуют жестким стандартам доказательной медицины и убедительно демонстрируют противоишемическую и антиангинальную эффективность препарата.
Результаты многоцентрового, рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования MILSS II с участием 317 пациентов продемонстрировали, что стандартная терапия в сочетании с применением Милдроната (мельдония) значительно повышает толерантность пациентов к физической нагрузке, увеличивает время до возникновения приступа стенокардии, увеличивает время до возникновения депрессии сегмента ST, улучшает качество жизни пациентов.
В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности и безопасности применения Милдроната в течение 24 недель у 60 пациентов с перемежающей хромотой было показано, что у пациентов, получавших Милдронат (мельдоний), среднее изменение максимальной дистанции ходьбы (ACD) по сравнению с исходным значением (при рандомизации), составило 231,22 (± 179,02) м по сравнению с 126,67 (± 120,72) м у пациентов, получавших плацебо (p = 0,026). Среднее изменение дистанции безболевой ходьбы составило 123,93 (± 114,73) м в группе пациентов, принимавших Милдронат (мельдоний), и 50,30 (± 62,56) метров в группе плацебо (p = 0,033).
Полученные новые данные в международных многоцентровых исследованиях с участием российских центров свидетельствуют о выраженном противо-ишемическом эффекте препарата Милдронат, который может быть реализован у широкого круга пациентов с ишемией тканей и органов различной локализации: ишемическая болезнь сердца, нарушения мозгового кровообращения, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей.
Метаболическая кардиопротекция мельдонием при ишемической болезни сердца: итоги и перспективы
Мельдоний способен оказывать положительное влияние на дисфункцию эндотелия и приводить к нормализации сосудистого тонуса. Исследования показали целесообразность включения мельдония в комплексное лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью и
Meldonium is able to have a positive effect on endothelium dysfunction and lead to normalization of vascular tone. The studies showed advisability of including meldonium in complex treatment of patients with chronic cardiac insufficiency of ischemic genesis.
С середины прошлого века сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смертности во всем мире [1]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, ежегодно от ССЗ в мире умирают около 17 млн человек. В России частота преждевременной смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) одна из самых высоких в Европе, что связано с ее высокой распространенностью: среди всего населения 13,5 ± 0,1%, среди мужчин — 14,3 ± 0,3%, среди женщин — 13,0 ± 0,2% [2].
В настоящее время лечение ИБС базируется на использовании препаратов, обеспечивающих улучшение прогноза, предупреждение развития инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти и сердечной недостаточности, и для реализации данной цели применяются антитромбоцитарные средства, статины, бета-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), нитраты, антагонисты кальция. Однако применение препаратов гемодинамического и нейрогормонального действия, обеспечивающих оптимизацию соотношения между потребностями сердечной мышцы в кислороде и его доставкой, не обеспечивает достаточного удовлетворения в реальной клинической практике. Это может быть связано с тем, что возможности терапии по этим направлениям ограничены условиями функционирования миокарда при ишемии, наличием других адаптационно-дезадаптационных процессов, оказывающих существенное влияние на кардиомиоциты (КМЦ) и миокард в целом, а также коморбидностью клинических ситуаций (метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия и т. д.). Кроме того, для этих препаратов характерны многочисленные побочные эффекты, являющиеся, по сути, продолжением их основного терапевтически желательного воздействия на сердечно-сосудистую систему и, в ряде случаев, существенно ограничивающие их применение [3].
_200.gif)
Понимание того, что ИБС (на биохимическом уровне) представляет собой несоответствие уровня потребления миокардом кислорода (субстрат окислительного фосфорилирования для образования АТФ) объему его доставки коронарным кровотоком, а также нарушением бета-окисления свободных жирных кислот (СЖК) в митохондриях кардиомиоцитов с накоплением в митохондриях недоокисленных продуктов — ацилкарнитина и ацилкоэнзима А — ацетил-КоА (рис. 1), а также сущности изменений, происходящих в метаболизме КМЦ при гипоксии, формированием новых представлений о патогенезе ИБС, описание новых адаптационных ишемических синдромов («оглушенность, гибернация и прекондиционирование миокарда», «метаболическое ремоделирование» (термин предложен М. van Bilsen и соавт. в 2004 году [4] для обозначения патологических изменений, опосредованных избытком активации жирных кислот в кардиомиоците)), открыло возможность для нового направления медикаментозного воздействия на ишемизированный миокард — миокардиальную цитопротекцию (МЦ).
Идеология метаболической кардиопротекции сложилась достаточно давно. Известно большое количество миокардиальных цитопротекторов, относящихся к препаратам различных химических классов, действие которых не связано с гемодинамическими эффектами, а опосредуется оптимизацией процессов образования и расхода энергии, коррекцией функции дыхательной цепи, нормализацией баланса между интенсивностью процессов свободно-радикального окисления и антиоксидантной защитой, непосредственным влиянием на кардиомиоциты. Это способствует их выживаемости в условиях ишемии, препятствует формированию «метаболического ремоделирования миокарда». К сожалению, многие из используемых средств не прошли проверку временем (аденозинтрифосфорная кислота, рибоксин, глюкоза и т. д.), что было связано с отсутствием достаточных знаний о механизмах энергетического баланса клетки в норме и в условиях ишемии.
Высокий возросший интерес к этой группе препаратов был продемонстрирован на Европейском конгрессе кардиологов в 2011 году в Париже, где было подчеркнуто, что атеросклеротическое поражение сердца не является единственным фактором, вызывающим ишемию, и более 50% инфарктов миокарда регистрируется у пациентов, не имеющих критический стеноз. В связи с этим был предложен альтернативный, «революционный» («Революция Коперника») подход к лечению пациентов с ИБС: сделать акцент на кардиомиоците как основной мишени ишемии, а не на коронарной артерии. В связи с этим выбрать стратегию защиты КМЦ от ишемического повреждения независимо от причинного механизма, так как достаточное насыщение кислородом для миокарда является важнейшим условием для продуцирования энергии, необходимой для его нормального функционирования [5]. В физиологических условиях 10% АТФ образуется при окислительном фосфорилировании в митохондриях за счет аэробного гликолиза (расщепление глюкозы до пирувата). Восполнение остального количества энергии для функционирования КМЦ при нормальном кислородном обеспечении происходит за счет окисления СЖК, распад которых при окислительном фосфорилировании обеспечивает синтез АТФ до 80%. Однако СЖК по сравнению с глюкозой — менее эффективный источник АТФ — «топливо» для сердца-насоса, так как при их окислении на выработку одного и того же количества АТФ требуется О2 на 10% больше. Выраженный дисбаланс между потребностью кислорода при окислении глюкозы и СЖК в сторону последних приводит к тому, что при ишемии в митохондриях КМЦ накапливается большое количество недоокисленных активных форм CЖК, что еще больше усугубляет разобщение окислительного фосфорилирования, опосредует накопление свободных радикалов, формирование внутриклеточного ацидоза, увеличение проницаемости клеточных мембран, высвобождение внутриклеточных ферментов, накопление ионов кальция и, как следствие, нарушение сократимости сердечной мышцы [5]. Если ишемия сохраняется более продолжительное время, то наступает повреждение митохондриальных мембран, активизация лизосомальных ферментов и как следствие гибель КМЦ. Поэтому в качестве метаболической кардиопротективной терапии у больных с ИБС, прежде всего, показаны средства, блокирующие парциальное окисление свободных жирных кислот (СЖК), — p-FOX-ингибиторы (partial fatty and oxidation inhibitors).
Мельдоний — 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат (Кардионат®, Милдронат) уменьшает интенсивность бета-окисления свободных жирных кислот посредством предотвращения поступления их в митохондрии: ограничивает транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепочечных жирных кислот, в то время как короткоцепочечные могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там, при этом не происходит накопления недоокисленных жирных кислот внутри митохондрий [6]. Это выгодно отличает мельдоний от триметазидина, который, являясь прямым ингибитором бета-окисления СЖК, тормозит в митохондриях бета-окисление длинноцепочечных и короткоцепочечных жирных кислот, блокируя последнюю реакцию 4-стадийного процесса окисления СЖК (3-кетоацил-КоА-тиолазу) [7], что не мешает накоплению активированных жирных кислот в митохондриях и неизбежному накоплению их недоокисленных форм внутри них. Являясь одним из сильнейших обратимых ингибиторов гамма-бутиробетаингидроксилазы, которая катализирует конверсию гамма-бутиробетаина в карнитин, мельдоний тем самым снижает карнитин-зависимый транспорт жирных кислот в митохондрии мышечной ткани. Это означает, что он практически не способен оказывать токсическое действие на дыхание митохондрий, так как блокирует окисление не всех жирных кислот [8].
Установлены и другие положительные эффекты мельдония, и, прежде всего, антиоксидантный. Мельдоний уменьшает интенсивность перекисного окисления липидов и повышает активность эндогенных антиоксидантов, нивелируя последствия окислительного стресса [9].
В эксперименте и клинике показано, что мельдоний способен оказывать положительное влияние на дисфункцию эндотелия [10–12] и, соответственно, приводить к нормализации сосудистого тонуса. Рассматривается и иной механизм повышения биодоступности оксида азота на фоне применения мельдония — уменьшение интенсивности его свободно-радикальной инактивации [13]. Помимо того, он проявляет и другие сосудистые эффекты: уменьшает периферическое сопротивление сосудов, устраняет вазоспазм, вызванный адреналином и ангиотензином [8, 14]. Препарат обладает целым рядом плейотропных эффектов: повышает чувствительность к инсулину, изменяет метаболизм глюкозы и липидов [15].
Высокая антиишемическая эффективность мельдония продемонстрирована в целом ряде исследований последних лет при стенокардии (исследования MILSS, MILSS I, MILSS II) [16–18], инфаркте миокарда [19], отмечено его положительное действие на толерантность к физической нагрузке, уменьшение клинических проявлений стенокардии, снижение потребления нитратов [20, 21], в том числе у пожилых пациентов [22]. Продемонстрирована целесообразность применения мельдония в комбинированной терапии как систолической, так и диастолической хронической сердечной недостаточности [23].
В нашей клинике имеется достаточный опыт по использованию препарата Кардионат® в дозе 1000 мг в клинически сложных ситуациях, а именно у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ишемического генеза в сочетании с метаболическим синдромом (МС) [24]. Препарат Кардионат® назначался в суточной дозе 1000 мг в составе комбинированной терапии ХСН пациентам в возрасте 45–65 лет, ХСН II–III функционального класса по классификации ОССН (2002), перенесшим инфаркт миокарда в течение 16 недель. Полученные нами данные продемонстрировали, что препарат Кардионат® в составе комбинированной терапии больных с ХСН и МС способствует улучшению структурно-функциональных параметров сердца, уменьшению доли пациентов с концентрическим ремоделированием левого желудочка (ЛЖ) и эксцентрической гипертрофией ЛЖ, более частым выявлением нормальной геометрии ЛЖ, а также увеличением доли больных с I стадией диастолической дисфункции (ДД) за счет снижения количества больных со II и III стадиями. Установлено, что дополнительный прием препарата Кардионат® способствует улучшению нарушенной автономной регуляции сердца за счет снижения гиперсимпатикотонии и уменьшения индекса напряжения регуляторных систем. Полученные нами результаты согласуются с экспериментальными данными, полученными Артюшковой Е. В. (2009) [25] и свидетельствующими о том, что введение препарата Кардионат® предотвращает повышение адренореактивности и исчерпание миокардиального резерва в ходе проведения нагрузочных проб. Применение препарата Кардионат® в составе комбинированной терапии больных с ХСН и МС сопровождается антиангинальным эффектом, субъективным и объективным улучшением клинического состояния и качества жизни больных. В проведенном нами исследовании выявлено, что включение в состав комбинированной терапии ХСН и МС препарата Кардионат® сопровождалось положительным влиянием на функциональное состояние почек: в группе больных, получавших Кардионат®, отмечено более заметное снижение уровня микроальбуминурии, уменьшение количества больных с истощенным функциональным почечным резервом и клинически значимым снижением скорости клубочковой фильтрации. По-видимому, Кардионат®, увеличивая синтез гамма-бутиробетаина (ГББ), обладает вазодилатирующими свойствами, способствует улучшению кровоснабжения почек, восстановлению нарушенной внутриклубочковой гемодинамики. Кроме того, по нашему мнению, отмеченное положительное действие препарата может быть опосредовано его положительным влиянием на углеводный и липидный обмен, инсулинорезистентность, что обосновывает патогенетичность и целесообразность использования препарата Кардионат® в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца в сложных коморбидных ситуациях, в частности, у пациентов с нарушениями углеводного и липидного обмена (метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа), что позволяет усиливать антиишемический эффект в органах-мишенях, обеспечивая тем самым лучшее качество жизни [15, 24]. Проведенные до настоящего времени исследования показали целесообразность его включения в комплексное лечение диабетической ретинопатии [26], положительное влияние на течение диабетической нефропатии, нейропатии [27], мнестические функции и качество жизни у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста [28], в остром периоде инсульта и после перенесенного инсульта [29], при заболеваниях периферических артерий [30].
Таким образом, концепция использования миокардиальных цитопротекторов — препаратов, эффективно воздействующих на энергетический обмен кардиомиоцита и позволяющих улучшить эффективность утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии, позволяет предполагать возможность не только эффективного, но и патогенетического их воздействия не только у пациентов с ишемической болезнью сердца [31] (рис. 2), но и в сложных коморбидных ситуациях, с которыми сталкивается врач-клиницист в реальной клинической практике.
.gif)
Литература
М. Е. Стаценко, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Туркина, кандидат медицинских наук, доцент
ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздравсоцразвития России, Волгоград
Оценка антиангинальной эффективности мельдония (Тризипина) у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и стенокардией напряжения
Введение
Профессор Лутай Михаил Илларионович, научный руководитель отдела атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца
Целесообразность применения метаболических препаратов для лечения пациентов со стенокардией — один из наиболее спорных вопросов практической кардиологии. Такое неопределенное положение достаточно многочисленной группы лекарственных средств обусловлено целым рядом причин. Наиболее важными из них являются выраженная гетерогенность группы в целом, а также невысокая эффективность — для одних препаратов, отсутствие доказанного влияния на прогноз — для других, необходимость дальнейшего изучения — для третьих. Последнее особенно актуально для лекарственных средств, созданных и производимых на территории бывшего СССР, включая Украину. До настоящего времени эти препараты не исследованы в формате общепринятых международных стандартов доказательной медицины (масштабные многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые слепые исследования), поэтому их эффективность подвергается вполне объяснимым сомнениям.
Одним из таких метаболических препаратов является мельдоний (оригинальный препарат синтезирован в Латвии в 1988 г.). Отметим, что мельдоний является одним из наиболее часто назначаемых лекарственных средств в Украине. Сложно представить, что многолетняя стойкая приверженность врачей и пациентов обусловлена лишь хорошей переносимостью препарата при маловыраженном терапевтическом эффекте. Вместе с тем проведение современных клинических испытаний, подтверждающих активность лекарственного средства, требует значительных финансовых и организационных ресурсов, которыми располагают крупные фармацевтические компании. Именно поэтому оценить эффективность препаратов такого рода помогают клинические наблюдения и небольшие исследования.
По механизму действия мельдоний относят к парциальным ингибиторам окисления жирных кислот (ЖК). Считается, что ограничение потока ЖК через мембраны митохондрий защищает клетку от гибели в условиях гипоксии. ЖК в норме являются базовым субстратом, на основе которого в митохондриях синтезируются до 80% энергосодержащих соединений (в виде молекул аденозинтрифосфата — АТФ). Оставшиеся ≈20% АТФ образуются за счет окисления карбогидратов, преимущественно глюкозы. Для нормальной работы (сокращения, расслабления, синтеза) сердцу человека необходимо ≈30 кг АТФ в сутки. В условиях гипоксии и, следовательно, ишемии использование ЖК для синтеза АТФ проигрывает процессу с окислением глюкозы, поскольку требует гораздо большего количества кислорода (в среднем на 10–30%), сопровождается накоплением токсичных для клетки недоокисленных продуктов и нарушает транспорт уже синтезированных молекул АТФ. Кроме того, в отличие от ЖК, метаболизм глюкозы возможен как с участием кислорода (аэробный гликолиз), так и без него (анаэробный гликолиз). Поэтому блокада окисления ЖК и стимуляция использования для синтеза АТФ глюкозы создают предпосылки для более экономного и, соответственно, эффективного расходования кислорода в условиях его дефицита, что имеет принципиальное значение для предупреждения ишемических повреждений в сердечной мышце (Pearce F.J. et al., 1979; Goldhaber G.I., 1997; Калвиньш И.Я., 2002).
Мельдоний является обратимым ингибитором активности фермента γ-бутиробетаингидроксилазы, отвечающего за синтез карнитина из γ-бутиробетаина. В результате в тканях накапливается γ-бутиробетаин и снижается концентрация карнитина — вещества, обеспечивающего трансмембранный транспорт длинноцепочечных ЖК. Таким образом, мельдоний тормозит окисление ЖК за счет блокады их поступления в митохондрии. Повышение в цитоплазме концентрации ЖК стимулирует окисление глюкозы. При этом восстанавливается транспорт синтезированных молекул АТФ. Такие изменения происходят не только в миокарде, но и в ткани мышц и других клетках. Считается, что антиангинальное/антиишемическое действие мельдония обусловлено переключением энергоснабжения миокарда с ЖК на гликолиз и уменьшением выраженности ацидоза (Lewandowski E.D., 2000; Калвиньш И.Я., 2002).
В экспериментальных и клинических работах показано, что мельдоний улучшает функцию эндотелия, нормализует сосудистый тонус и уменьшает агрегацию тромбоцитов. Эти эффекты объясняют накоплением γ-бутиробетаина, эфиры которого являются своеобразными агонистами ацетилхолиновых рецепторов и, соответственно, стимуляторами биосинтеза оксида азота. Последний признан одним из наиболее активных природных агентов, связывающих свободные радикалы, именно он обеспечивает снижение периферического сопротивления, предотвращение индуцированных норадреналином и ангиотензином вазоспастических реакций, торможение агрегации тромбоцитов (Ермакович И.И., 2012; Стаценко М.Е. и соавт., 2012). Улучшением энергетического метаболизма миокарда и восстановлением эндотелиальной функции за счет стимуляции синтеза оксида азота объясняют положительный эффект мельдония у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В эксперименте показано, что, ограничивая транспорт и окисление ЖК, можно адаптировать кардиомиоциты и клетки мозга к условиям гипоксии (феномен прекондиционирования). Показано, что применение мельдония эффективно защищает ишемизированные клетки миокарда от гибели в условиях острой ишемии и после восстановления кровообращения. Y. Hayashi и соавторы (2000) наблюдали увеличение (на ≈30%) под влиянием мельдония продолжительности жизни экспериментальных животных с сердечной недостаточностью, развившейся после инфаркта миокарда (ИМ).
Улучшение эндотелиальной функции связывают с терапевтическим эффектом мельдония при заболеваниях периферических сосудов. Так, в исследовании MI&CI его применение в сочетании со стандартной терапией сопровождалось увеличением абсолютного расстояния перемежающейся хромоты (Дзервен В., 2010a). Отмечено нейропротекторное действие мельдония, проявляемое уменьшением выраженности когнитивных и других неврологических расстройств у пациентов с хронической цереброваскулярной патологией.
Для нейропротекторного влияния препарата могут иметь особое значение его холиномиметические свойства, поскольку ацетилхолин — один из важнейших нейротрансмиттеров не только в нервно-мышечных и вегетативных синапсах, но и центральной нервной системе. Снижение концентрации ацетилхолина связывают с патогенезом дегенеративных цереброваскулярных заболеваний (болезнь Альцгеймера и др.), развитием когнитивных и моторных нарушений (парез, атаксия, гиперкинез и др.). Воздействуя в качестве активатора на рецепторы ацетилхолина, мельдоний способен улучшать мозговой кровоток и нейропластические свойства мозга (Калвиньш И.Я., 2002; Ермакович И.И., 2012).
Существуют серьезные предпосылки для назначения мельдония больным сахарным диабетом, учитывая положительное влияние препарата на энергетический внутриклеточный обмен и снижение активности свободнорадикального окисления. В экспериментальных работах показано положительное влияние мельдония на метаболизм глюкозы, снижение тощаковой и постпрандиальной гипергликемии. Считается, что препарат стимулирует выработку инсулина и, соответственно, утилизацию глюкозы. В клинических исследованиях на фоне применения мельдония наблюдали достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина. Препарат оказывал положительное влияние на течение диабетической ретино- и нефропатии, что сопровождалось статистически значимым снижением альбуминурии и повышением клиренса креатинина. Отмечен лечебный эффект при диабетической периферической нейропатии, что проявлялось улучшением электрофизиологических свойств нервного волокна и нормализацией кислородного обеспечения тканей (Стаценко М.Е. и соавт., 2012).
Несмотря на отсутствие масштабных клинических исследований, до настоящего времени накоплено достаточно данных об антиангинальной/антиишемической эффективности мельдония (Lewandowski E.D., 2000; Кутишенко Н.П. и соавт., 2005; Kурята Ф.В., Караванская И.Л., 2012). В 2010 г. опубликованы результаты одного из наиболее крупных испытаний, посвященных этому вопросу, — многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования МИЛСС II (n=278). Результаты исследования продемонстрировали, что стандартная терапия в сочетании с применением мельдония повышает толерантность пациентов к физической нагрузке (ТФН), увеличивает время до возникновения приступа стенокардии, увеличивает время возникновения депрессии сегмента ST, улучшает качество жизни пациентов (Дзервен В., 2010б).
Объект и методы исследования
В настоящее время в Украине фармацевтическая компания НПФ «Микрохим» производит генерический препарат Тризипин (мельдоний). C целью оценки эффективности и переносимости этого препарата на базе отдела атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» проведено открытое пострегистрационное клиническое исследование с участием пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), стабильной стенокардией ІІ–ІІІ функционального класса (ФК) по классификации Канадской кардиологической ассоциации (Canadian Cardiovascular Society — CCS). В исследовании участвовали 30 больных (10 женщин и 20 мужчин). Средний возраст участников составил 63,3±1,4 года, длительность основного заболевания — 1–15 лет (в среднем ≈8 лет). 56,7% пациентов в прошлом перенесли ИМ, 30,0% — хирургическое вмешательство по реваскуляризации миокарда. У 40,0% участников отмечено снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) до ≤45%. У 17 обследованных присутствовала сопутствующая артериальная гипертензия, у 12 — сахарный диабет 2-го типа. Общая характеристика больных представлена в табл. 1.
| Показатель | Значение | % |
|---|---|---|
| Возраст, лет | 63,3±1,4 | – |
| Рост, см | 168,5±7,8 | – |
| Индекс массы тела | 27,3±3,9 | – |
| Длительность ИБС, лет | 7,8±0,6 | – |
| ИМ в анамнезе, n | 17 | 56,7 |
| Стенокардия напряжения ІІІ ФК, n | 20 | 66,7 |
| Стенокардия напряжения ІІ ФК, n | 10 | 33,3 |
| Реваскуляризация миокарда, n | 9 | 30,0 |
| Артериальная гипертензия, n | 17 | 56,7 |
| Сахарный диабет 2-го типа, n | 12 | 40,0 |
| Систолическая дисфункция ЛЖ со сниженной ФВ ( 45%. Велоэргометрию (ВЭМ) проводили с постепенным ступенчатым повышением нагрузки (каждая ступень, начиная с 1-й, составляла 25 Вт по мощности и 180 с — по продолжительности). Лабораторные исследования включали общий анализ крови и мочи, а также определение биохимических показателей (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, глюкоза, билирубин, креатинин, холестерин, холестерин липопротеинов низкой и высокой плотности, триглицериды). |
Основным критерием эффективности терапии считали повышение ТФН на ≥1 ступень по данным ВЭМ в сравнении с исходными показателями. Количественными параметрами повышения ТФН считали увеличение нагрузки по мощности на >25 Вт и продолжительности >180 с до появления стенокардии и/или электрокардиографических признаков ишемии (депрессия сегмента ST). В качестве дополнительных критериев эффективности рассматривали уменьшение количества приступов стенокардии и потребности в приеме нитроглицерина. Учитывали также показатели эхоКГ (ФВ ЛЖ, параметры диастолической функции).
Переносимость препарата оценивали на основании возникновения побочных реакций с учетом субъективных и объективных данных, а также результатов лабораторных исследований.
Результаты и их обсуждение
Под влиянием терапии мельдонием у участников наблюдали улучшение клинического состояния и показателей эхоКГ, а также повышение ТФН по результатам ВЭМ. Так, после 2-недельного курса лечения количество приступов стенокардии уменьшилось в среднем с 5,9 до 2,5 в неделю, соответственно почти вдвое снизилась потребность в приеме нитроглицерина (р 0,05
По данным литературы, применение мельдония в клинических и экспериментальных исследованиях при хронической сердечной недостаточности сопровождалось улучшением сократимости миокарда и регрессом ремоделирования ишемизированного миокарда при ишемии и реперфузии. Препарат уменьшал клинические проявления сердечной недостаточности, повышал ТФН, систолическую функцию, и в результате — качество жизни пациентов. В нашем исследовании применение Тризипина (мельдония) в дополнение к стандартной терапии сопровождалось тенденцией к повышению ФВ ЛЖ: 34,1±0,9% — до и 37,1±0,9% — после лечения (р>0,05) (рис. 3). Отметим, что эти больные также отмечали антиангинальный эффект препарата, с почти 2-кратным уменьшением количества приступов стенокардии и потребности в приеме нитроглицерина.
Показатели эхоКГ, характеризующие диастолическую функцию ЛЖ, такие как Е/А и Е/Е’, у больных как с нормальной, так и со сниженной сократимостью ЛЖ под влиянием мельдония не изменились (табл. 5 и 6).
| Показатель | До лечения | 2-недельная терапия |
|---|---|---|
| Конечно-систолический объем ЛЖ, мл | 43,7±3,5 | 41,2±3,4 |
| Конечно-диастолический объем ЛЖ, мл | 102,0±6,9 | 105,3±6,5 |
| ФВ ЛЖ, % | 57,8±0,9 | 61,5±1,4 |
| Е/А | 1,3±0,2 | 1,1±0,1 |
| Е/Е’ | 8,0±0,4 | 7,9±0,5 |
| Показатель | До лечения | 2-недельная терапия |
|---|---|---|
| Конечно-систолический объем ЛЖ, мл | 150,0±12,7 | 144,3±12,6 |
| Конечно-диастолический объем ЛЖ, мл | 229,0±25,4 | 232,1±24,4 |
| ФВ ЛЖ, % | 34,1±0,9 | 37,1±0,9 |
| Е/А | 2,0±0,3 | 1,9±0,3 |
| Е/Е’ | 13,9±1,7 | 13,2±1,5 |
Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работниковТризипин
