Милдронат ® (Mildronate) инструкция по применению
Владелец регистрационного удостоверения:
Контакты для обращений:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Милдронат ®
| 1 капс. | |
| мельдония дигидрат | 500 мг |
Фармакологическое действие
Мельдоний является синтетическим аналогом гамма-бутиробетаина, вещества, которое находится в каждой клетке организма человека.
В условиях ишемии мельдоний восстанавливает равновесие между процессами доставки кислорода и его потребления в клетках, предупреждает нарушение транспорта АТФ; одновременно с этим активирует гликолиз, который протекает без дополнительного потребления кислорода. В результате снижения концентрации карнитина усиленно синтезируется гамма-бутиробетаин, обладающий вазодилатирующими свойствами.
Механизм действия определяет многообразие фармакологических эффектов препарата: повышение работоспособности, уменьшение симптомов психического и физического перенапряжения, активация тканевого и гуморального иммунитета, кардиопротекторное действие.
При остром ишемическом повреждении миокарда мельдоний замедляет образование некротической зоны, укорачивает реабилитационный период.
При сердечной недостаточности препарат повышает сократимость миокарда, увеличивает толерантность к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии.
При острых и хронических ишемических нарушениях мозгового кровообращения улучшает циркуляцию крови в очаге ишемии, способствует перераспределению крови в пользу ишемизированного участка.
Эффективен при сосудистой и дистрофической патологии глазного дна.
Оказывает также тонизирующее действие на ЦНС, устраняет функциональные нарушения соматической и вегетативной нервной системы у больных хроническим алкоголизмом при синдроме абстиненции.
Фармакокинетика
Метаболизм и выведение
Метаболизируется, главным образом, в печени с образованием двух основных метаболитов, которые выводятся почками. T 1/2 при приеме внутрь зависит от дозы и составляет 3-6 ч.
Показания препарата Милдронат ®
Открыть список кодов МКБ-10
| Код МКБ-10 | Показание |
| F10.3 | Абстинентное состояние |
| G45 | Преходящие транзиторные церебральные ишемические приступы [атаки] и родственные синдромы |
| I20 | Стенокардия [грудная жаба] |
| I21 | Острый инфаркт миокарда |
| I43.1 | Кардиомиопатия при метаболических нарушениях |
| I50.0 | Застойная сердечная недостаточность |
| I61 | Внутримозговое кровоизлияние (нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу) |
| I63 | Инфаркт мозга |
| I69 | Последствия цереброваскулярных болезней |
| Z73.0 | Переутомление |
| Z73.3 | Стрессовые состояния, не классифицированные в других рубриках (физическое и умственное напряжение) |
Режим дозирования
В связи с возможностью развития возбуждающего эффекта препарат рекомендуется применять в первой половине дня и не позже 17.00 при приеме несколько раз в сутки.
Побочное действие
Противопоказания к применению
С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях печени и/или почек.
Применение при беременности и кормлении грудью
Безопасность применения препарата при беременности не установлена. Во избежание возможного неблагоприятного влияния на плод не следует назначать Милдронат ® при беременности.
Неизвестно, выделяется ли мельдоний с грудным молоком. При необходимости применения препарата Милдронат ® в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Особые указания
Пациентам с хроническими заболеваниями печени и почек следует соблюдать осторожность при длительном применении препарата.
Использование в педиатрии
Нет достаточных данных о применении препарата Милдронат ® у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Нет данных о неблагоприятном воздействии препарата Милдронат ® на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Передозировка
Симптомы: снижение АД, сопровождающееся головной болью, тахикардией, головокружением и общей слабостью.
Лечение: проведение симптоматической терапии.
Лекарственное взаимодействие
Милдронат ® усиливает действие коронародилатирующих средств, некоторых гипотензивных препаратов, сердечных гликозидов.
Милдронат ® можно сочетать с пролонгированными формами нитратов, другими антиангинальными препаратами, антикоагулянтами и антиагрегантами, антиаритмическими средствами, диуретическими и бронхолитическими препаратами.
Ввиду возможного развития тахикардии и артериальной гипотензии, следует соблюдать осторожность при комбинации с нитроглицерином (для подъязычного применения) и антигипертензивными средствами (особенно альфа-адреноблокаторами и короткодействующими формами нифедипина).
Условия хранения препарата Милдронат ®
Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом месте при температуре не выше 25°С.
Лечение нарушений ритма сердца
Почему терапия аритмий считается одним из самых сложных разделов кардиологии? Как классифицируются аритмии? Какие группы лекарственных препаратов используются при лечении аритмий? Нарушения ритма сердца (аритмии) представляют собой один из самы
Почему терапия аритмий считается одним из самых сложных разделов кардиологии?
Как классифицируются аритмии?
Какие группы лекарственных препаратов используются при лечении аритмий?
Нарушения ритма сердца (аритмии) представляют собой один из самых сложных разделов клинической кардиологии. Отчасти это объясняется тем, что для диагностики и лечения аритмий необходимо очень хорошее знание электрокардиографии, отчасти — огромным разнообразием аритмий и большим выбором способов лечения. Кроме того, при внезапных аритмиях нередко требуется проведение неотложных лечебных мероприятий.
Одним из основных факторов, повышающих риск возникновения аритмий, является возраст. Так, например, мерцательную аритмию выявляют у 0,4% людей, при этом большую часть пациентов составляют люди старше 60 лет [1, 2, 4]. Увеличение частоты развития нарушений ритма сердца с возрастом объясняется изменениями, возникающими в миокарде и проводящей системе сердца в процессе старения. Происходит замещение миоцитов фиброзной тканью, развиваются так называемые «склеродегенеративные» изменения. Кроме этого, с возрастом повышается частота сердечно-сосудистых и экстракардиальных заболеваний, что также увеличивает вероятность возникновения аритмий [17, 18].
Основные клинические формы нарушений ритма сердца
По характеру клинического течения нарушения ритма сердца могут быть острыми и хроническими, преходящими и постоянными. Для характеристики клинического течения тахиаритмий используют такие определения, как «пароксизмальные», «рецидивирующие», «непрерывно рецидивирующие» [2].
Лечение нарушений ритма сердца
Показаниями для лечения нарушений ритма являются выраженные нарушения гемодинамики или субъективная непереносимость аритмии. Безопасные, бессимптомные или малосимптомные легко переносящиеся аритмии не требуют назначения специального лечения. В этих случаях основным лечебным мероприятием является рациональная психотерапия. Во всех случаях прежде всего проводится лечение основного заболевания.
Антиаритмические препараты
Основным способом терапии аритмий является применение антиаритмических препаратов. Хотя антиаритмические препаты не могут «вылечить» от аритмии, они помогают уменьшить или подавить аритмическую активность и предотвратить рецидивирование аритмий.
Любое воздействие антиаритмическими препаратами может вызывать как антиаритмический, так и аритмогенный эффект (то есть, наоборот, способствовать возникновению или развитию аритмии). Вероятность проявления антиаритмического эффекта для большинства препаратов составляет в среднем 40–60% (и очень редко для некоторых препаратов при отдельных вариантах аритмии достигает 90%). Вероятность развития аритмогенного эффекта составляет в среднем примерно 10%, при этом могут возникать опасные для жизни аритмии. В ходе нескольких крупных клинических исследований было выявлено заметное повышение общей летальности и частоты случаев внезапной смерти (в 2 — 3 раза и более) среди больных с органическим поражением сердца (постинфарктный кардиосклероз, гипертрофия или дилатация сердца) на фоне приема антиаритмических препаратов класса I, несмотря на то что эти средства эффективно устраняли аритмии [7, 8, 9].
Согласно наиболее распространенной на сегодняшний день классификации антиаритмических препаратов Вогана Вильямса, все антиаритмические препараты подразделяются на 4 класса:
I класс — блокаторы натриевых каналов.
II класс — блокаторы бета-адренергических рецепторов.
III класс — препараты, увеличивающие продолжительность потенциала действия и рефрактерность миокарда.
IV класс — блокаторы кальциевых каналов.
Применение комбинаций антиаритмических препаратов в ряде случаев позволяет достичь существенного повышения эффективности антиаритмической терапии. Одновременно отмечается уменьшение частоты и выраженности побочных явлений вследствие того, что препараты при комбинированной терапии назначают в меньших дозах [3, 17].
Следует отметить, что показаний для назначения так называемых метаболических препаратов пациентам с нарушениями ритма не существует. Эффективность курсового лечения такими препаратами, как кокарбоксилаза, АТФ, инозие-Ф, рибоксин, неотон и т. п., и плацебо одинаковы. Исключение составляет милдронат, препарат цитопротективного действия, имеются данные об антиаритмическом эффекте милдроната при желудочковой экстрасистолии [3].
Особенности лечения основных клинических форм нарушений ритма
Экстрасистолия
Клиническое значение экстрасистолии практически целиком определяется характером основного заболевания, степенью органического поражения сердца и функциональным состоянием миокарда. У лиц без признаков поражения миокарда с нормальной сократительной функцией левого желудочка (фракция выброса больше 50%) наличие экстрасистолии не влияет на прогноз и не представляет опасности для жизни. У больных с органическим поражением миокарда, например с постинфарктным кардиосклерозом, экстрасистолия может рассматриваться в качестве дополнительного прогностически неблагоприятного признака. Однако независимое прогностическое значение экстрасистолии не определено. Экстрасистолию (в том числе экстрасистолию «высоких градаций») даже называют «косметической» аритмией, подчеркивая таким образом ее безопасность.
Как было уже отмечено, лечение экстрасистолии с помощью антиаритмических препаратов класса I C значительно увеличивает риск смерти. Поэтому при наличии показаний лечение начинают с назначения β-блокаторов [8, 17, 18]. В дальнейшем оценивают эффективность терапии амиодароном и соталолом. Возможно также применение седативных препаратов. Антиаритмические препараты класса I C используют только при очень частой экстрасистолии, в случае отсутствия эффекта от терапии β-блокаторами, а также амидороном и соталолом (табл. 3)
Тахиаритмии
В зависимости от локализации источника аритмии различают наджелудочковые и желудочковые тахиаритмии. По характеру клинического течения выделяют 2 крайних варианта тахиаритмий (постоянные и пароксизмальные. Промежуточное положение занимают преходящие или рецидивирующие тахиаритмии. Чаще всего наблюдается мерцательная аритмия. Частота выявления мерцательной аритмии резко увеличивается с возрастом больных [1, 17, 18].
Мерцательная аритмия
Пароксизмальная мерцательная аритмия. В течение первых суток у 50% больных с пароксизмальной мерцательной аритмией отмечается спонтанное восстановление синусового ритма. Однако произойдет ли восстановление синусового ритма в первые часы, остается неизвестным. Поэтому при раннем обращении больного, как правило, предпринимаются попытки восстановления синусового ритма с помощью антиаритмических препаратов. В последние годы алгоритм лечения мерцательной аритмии несколько усложнился. Если от начала приступа прошло более 2 суток, восстановление нормального ритма может быть опасным — повышен риск тромбоэмболии (чаще всего в сосуды мозга с развитием инсульта). При неревматической мерцательной аритмии риск тромбоэмболий составляет от 1 до 5% (в среднем около 2%). Поэтому, если мерцательная аритмия продолжается более 2 суток, надо прекратить попытки восстановления ритма и назначить больному непрямые антикоагулянты (варфарин или фенилин) на 3 недели в дозах, поддерживающих показатель международного нормализованного отношения (МНО) в пределах от 2 до 3 (протромбиновый индекс около 60%). Через 3 недели можно предпринять попытку восстановления синусового ритма с помощью медикаментозной или электрической кардиоверсии. После кардиоверсии больной должен продолжить прием антикоагулянтов еще в течение месяца.
Таким образом, попытки восстановления синусового ритма предпринимают в течение первых 2 суток после развития мерцательной аритмии или через 3 недели после начала приема антикоагулянтов. При тахисистолической форме сначала следует уменьшить ЧСС (перевести в нормосистолическую форму) с помощью препаратов, блокирующих проведение в атриовентрикулярном узле: верапамила, β-блокаторов или дигоксина.
Для восстановления синусового ритма наиболее эффективны следующие препараты:
Сегодня с целью восстановления синусового ритма при мерцательной аритмии все чаще назначают однократную дозу амиодарона или пропафенона перорально. Эти препараты отличаются высокой эффективностью, хорошей переносимостью и удобством приема. Среднее время восстановления синусового ритма после приема амиодарона (30 мг/кг) составляет 6 ч, после пропафенона (600 мг) — 2 ч [6, 8, 9].
При трепетании предсердий кроме медикаментозного лечения можно использовать чреспищеводную стимуляцию левого предсердия с частотой, превышающей частоту трепетания, — обычно около 350 импульсов в минуту, продолжительностью 15–30 с. Кроме того, при трепетании предсердий очень эффективным может быть проведение электрической кардиоверсии разрядом мощностью 25–75 Дж после в/в введения реланиума.
Постоянная форма мерцательной аритмии. Мерцание предсердий является наиболее часто встречающейся формой устойчивой аритмии. У 60% больных с постоянной формой мерцательной аритмии основным заболеванием являются артериальная гипертония или ИБС. В ходе специальных исследований было выявлено, что ИБС становится причиной развития мерцательной аритмии примерно у 5% больных. В России существует гипердиагностика ИБС у больных с мерцательной аритмией, особенно среди людей пожилого возраста. Для постановки диагноза ИБС всегда необходимо продемонстрировать наличие клинических проявлений ишемии миокарда: стенокардии, безболевой ишемии миокарда, постинфарктного кардиосклероза.
Мерцательная аритмия обычно сопровождается неприятными ощущениями в грудной клетке, могут отмечаться нарушения гемодинамики и, главное, повышается риск возникновения тромбоэмболий, прежде всего в сосуды мозга. Для снижения степени риска назначают антикоагулянты непрямого действия (варфарин, фенилин). Менее эффективно применение аспирина [1, 17, 18].
Основным показанием для восстановления синусового ритма при постоянной форме мерцательной аритмии является «желание больного и согласие врача».
Для восстановления синусового ритма используют антиаритмические препараты или электроимпульсную терапию.
Антикоагулянты назначают, если мерцательная аритмия наблюдается более 2 суток. Особенно высок риск развития тромбоэмболий при митральном пороке сердца, гипертрофической кардиомиопатии, недостаточности кровообращения и тромбоэмболиях в анамнезе. Антикоагулянты назначают в течение 3 недель до кардиоверсии и в течение 3 — 4 недель после восстановления синусового ритма. Без назначения антиаритмических препаратов после кардиоверсии синусовый ритм сохраняется в течение 1 года у 15 — 50% больных. Применение антиаритмических препаратов повышает вероятность сохранения синусового ритма. Наиболее эффективно назначение амиодарона (кордарона) — даже при рефрактерности к другим антиаритмическим препаратам синусовый ритм сохраняется у 30 — 85% больных [2, 12]. Кордарон нередко эффективен и при выраженном увеличении левого предсердия.
Кроме амиодарона для предупреждения повторного возникновения мерцательной аритмии с успехом используются соталол, пропафенон, этацизин и аллапинин, несколько менее эффективны хинидин и дизопирамид. При сохранении постоянной формы мерцательной аритмии больным с тахисистолией для снижения ЧСС назначают дигоксин, верапамил или β-блокаторы. При редко встречающемся брадисистолическом варианте мерцательной аритмии эффективным может быть назначение эуфиллина (теопек, теотард).
Проведенные исследования показали, что две основные стратегии ведения больных с мерцательной аритмией — попытки сохранения синусового ритма или нормализация ЧСС на фоне мерцательной аритмии в сочетании с приемом непрямых антикоагулянтов — обеспечивают примерно одинаковое качество и продолжительность жизни больных [17].
Пароксизмальные наджелудочковые тахикардии
Пароксизмальные наджелудочковые тахикардии, встречающиеся гораздо реже, чем мерцательная аритмия, не связаны с наличием органического поражения сердца. Частота их выявления с возрастом не увеличивается.
Купирование пароксизмальных наджелудочковых тахикардий начинают с применения вагусных приемов. Наиболее часто используют пробу Вальсальвы (натуживание на вдохе около 10 с) и массаж сонной артерии. Очень эффективным вагусным приемом является «рефлекс ныряния» (погружение лица в холодную воду) — восстановление синусового ритма отмечается у 90% больных. При отсутствии эффекта от вагусных воздействий назначают антиаритмические препараты. Наиболее эффективны в этом случае верапамил, АТФ или аденозин.
У больных с легко переносящимися и сравнительно редко возникающими приступами тахикардии практикуется самостоятельное пероральное купирование приступов. Если в/в введение верапамила оказывается эффективным, можно назначить его внутрь в дозе 160–240 мг однократно, в момент возникновения приступов. Если более эффективным признается в/в введение новокаинамида — показан прием 2 г новокаинамида. Можно иcпользовать 0,5 г хинидина, 600 мг пропафенона или 30 мг/кг амиодарона внутрь.
Желудочковые тахикардии
Желудочковые тахикардии в большинстве случаев возникают у больных с органическим поражением сердца, чаще всего при постинфарктном кардиосклерозе [13, 14].
Лечение желудочковой тахикардии. Для купирования желудочковой тахикардии можно использовать амиодарон, лидокаин, соталол или новокаинамид.
При тяжелых, рефрактерных к медикаментозной и электроимпульсной терапии, угрожающих жизни желудочковых тахиаритмиях применяют прием больших доз амиодарона: внутрь до 4 — 6 г в сутки перорально в течение 3 дней (то есть по 20 — 30 табл.), далее по 2,4 г в сутки в течение 2 дней (по 12 табл.) с последующим снижением дозы [6, 10, 15, 16].
Предупреждение рецидивирования тахиаритмий
При частых приступах тахиаритмий (например, 1 — 2 раза в неделю) последовательно назначают антиаритмические препараты и их комбинации до прекращения приступов. Наиболее эффективным является назначение амиодарона в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиаритмическими препаратами, прежде всего с β-блокаторами.
При редко возникающих, но тяжелых приступах тахиаритмий подбор эффективной антиаритмической терапии удобно проводить с помощью чреспищеводной электростимуляции сердца — при наджелудочковых тахиаритмиях — и программированной эндокардиальной стимуляции желудочков (внутрисердечное электрофизиологическое исследование) — при желудочковых тахиаритмиях. С помощью электростимуляции в большинстве случаев удается индуцировать приступ тахикардии, идентичный тем, которые спонтанно возникают у данного больного. Невозможность индукции приступа при повторной электрокардиостимуляции на фоне приема препаратов обычно совпадает с их эффективностью при длительном приеме [17, 18]. Следует отметить, что некоторые проспективные исследования продемонстрировали преимущество «слепого» назначения амиодарона и соталола при желудочковых тахиаритмиях перед тестированием антиаритмических препаратов класса I с помощью программированной электростимуляции желудочков или мониторирования ЭКГ.
При тяжелом течении пароксизмальных тахиаритмий и рефрактерности к медикаментозной терапии применяют хирургические способы лечения аритмий, имплантацию кардиостимулятора и кардиовертера-дефибриллятора.
Подбор антиаритмической терапии у больных с рецидивирующимим аритмиями
С учетом безопасности антиаритмических препаратов оценку эффективности целесообразно начинать с β-блокаторов или амиодарона. При неэффективности монотерапии оценивают действенность назначения амиодарона в комбинации с β-блокаторами [17]. Если нет брадикардии или удлинения интервала РR, с амиодароном можно сочетать любой β-блокатор. У больных с брадикардией к амиодарону добавляют пиндолол (вискен). Показано, что совместный прием амиодарона и β-блокаторов способствует значительно большему снижению смертности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем прием каждого из препаратов в отдельности. Некоторые специалисты даже рекомендуют имплантацию двухкамерного стимулятора (в режиме DDDR) для безопасной терапии амиодароном в сочетании с β-блокаторами. Антиаритмические препараты класса I применяют только при отсутствии эффекта от β-блокаторов и/или амиодарона. Препараты класса I C, как правило, назначают на фоне приема бета-блокатора или амиодарона. В настоящее время изучается эффективность и безопасность применения соталола (β-блокатора, обладающего свойствами препаратов класса III).
П. Х. Джанашия, доктор медицинских наук, профессор
Н. М. Шевченко, доктор медицинских наук, профессор
С. М. Сорокoлетов, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Медицинский центр Банка России, Москва
Метаболическая кардиопротекция мельдонием при ишемической болезни сердца: итоги и перспективы
Мельдоний способен оказывать положительное влияние на дисфункцию эндотелия и приводить к нормализации сосудистого тонуса. Исследования показали целесообразность включения мельдония в комплексное лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью и
Meldonium is able to have a positive effect on endothelium dysfunction and lead to normalization of vascular tone. The studies showed advisability of including meldonium in complex treatment of patients with chronic cardiac insufficiency of ischemic genesis.
С середины прошлого века сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смертности во всем мире [1]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, ежегодно от ССЗ в мире умирают около 17 млн человек. В России частота преждевременной смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) одна из самых высоких в Европе, что связано с ее высокой распространенностью: среди всего населения 13,5 ± 0,1%, среди мужчин — 14,3 ± 0,3%, среди женщин — 13,0 ± 0,2% [2].
В настоящее время лечение ИБС базируется на использовании препаратов, обеспечивающих улучшение прогноза, предупреждение развития инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти и сердечной недостаточности, и для реализации данной цели применяются антитромбоцитарные средства, статины, бета-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), нитраты, антагонисты кальция. Однако применение препаратов гемодинамического и нейрогормонального действия, обеспечивающих оптимизацию соотношения между потребностями сердечной мышцы в кислороде и его доставкой, не обеспечивает достаточного удовлетворения в реальной клинической практике. Это может быть связано с тем, что возможности терапии по этим направлениям ограничены условиями функционирования миокарда при ишемии, наличием других адаптационно-дезадаптационных процессов, оказывающих существенное влияние на кардиомиоциты (КМЦ) и миокард в целом, а также коморбидностью клинических ситуаций (метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия и т. д.). Кроме того, для этих препаратов характерны многочисленные побочные эффекты, являющиеся, по сути, продолжением их основного терапевтически желательного воздействия на сердечно-сосудистую систему и, в ряде случаев, существенно ограничивающие их применение [3].
_200.gif)
Понимание того, что ИБС (на биохимическом уровне) представляет собой несоответствие уровня потребления миокардом кислорода (субстрат окислительного фосфорилирования для образования АТФ) объему его доставки коронарным кровотоком, а также нарушением бета-окисления свободных жирных кислот (СЖК) в митохондриях кардиомиоцитов с накоплением в митохондриях недоокисленных продуктов — ацилкарнитина и ацилкоэнзима А — ацетил-КоА (рис. 1), а также сущности изменений, происходящих в метаболизме КМЦ при гипоксии, формированием новых представлений о патогенезе ИБС, описание новых адаптационных ишемических синдромов («оглушенность, гибернация и прекондиционирование миокарда», «метаболическое ремоделирование» (термин предложен М. van Bilsen и соавт. в 2004 году [4] для обозначения патологических изменений, опосредованных избытком активации жирных кислот в кардиомиоците)), открыло возможность для нового направления медикаментозного воздействия на ишемизированный миокард — миокардиальную цитопротекцию (МЦ).
Идеология метаболической кардиопротекции сложилась достаточно давно. Известно большое количество миокардиальных цитопротекторов, относящихся к препаратам различных химических классов, действие которых не связано с гемодинамическими эффектами, а опосредуется оптимизацией процессов образования и расхода энергии, коррекцией функции дыхательной цепи, нормализацией баланса между интенсивностью процессов свободно-радикального окисления и антиоксидантной защитой, непосредственным влиянием на кардиомиоциты. Это способствует их выживаемости в условиях ишемии, препятствует формированию «метаболического ремоделирования миокарда». К сожалению, многие из используемых средств не прошли проверку временем (аденозинтрифосфорная кислота, рибоксин, глюкоза и т. д.), что было связано с отсутствием достаточных знаний о механизмах энергетического баланса клетки в норме и в условиях ишемии.
Высокий возросший интерес к этой группе препаратов был продемонстрирован на Европейском конгрессе кардиологов в 2011 году в Париже, где было подчеркнуто, что атеросклеротическое поражение сердца не является единственным фактором, вызывающим ишемию, и более 50% инфарктов миокарда регистрируется у пациентов, не имеющих критический стеноз. В связи с этим был предложен альтернативный, «революционный» («Революция Коперника») подход к лечению пациентов с ИБС: сделать акцент на кардиомиоците как основной мишени ишемии, а не на коронарной артерии. В связи с этим выбрать стратегию защиты КМЦ от ишемического повреждения независимо от причинного механизма, так как достаточное насыщение кислородом для миокарда является важнейшим условием для продуцирования энергии, необходимой для его нормального функционирования [5]. В физиологических условиях 10% АТФ образуется при окислительном фосфорилировании в митохондриях за счет аэробного гликолиза (расщепление глюкозы до пирувата). Восполнение остального количества энергии для функционирования КМЦ при нормальном кислородном обеспечении происходит за счет окисления СЖК, распад которых при окислительном фосфорилировании обеспечивает синтез АТФ до 80%. Однако СЖК по сравнению с глюкозой — менее эффективный источник АТФ — «топливо» для сердца-насоса, так как при их окислении на выработку одного и того же количества АТФ требуется О2 на 10% больше. Выраженный дисбаланс между потребностью кислорода при окислении глюкозы и СЖК в сторону последних приводит к тому, что при ишемии в митохондриях КМЦ накапливается большое количество недоокисленных активных форм CЖК, что еще больше усугубляет разобщение окислительного фосфорилирования, опосредует накопление свободных радикалов, формирование внутриклеточного ацидоза, увеличение проницаемости клеточных мембран, высвобождение внутриклеточных ферментов, накопление ионов кальция и, как следствие, нарушение сократимости сердечной мышцы [5]. Если ишемия сохраняется более продолжительное время, то наступает повреждение митохондриальных мембран, активизация лизосомальных ферментов и как следствие гибель КМЦ. Поэтому в качестве метаболической кардиопротективной терапии у больных с ИБС, прежде всего, показаны средства, блокирующие парциальное окисление свободных жирных кислот (СЖК), — p-FOX-ингибиторы (partial fatty and oxidation inhibitors).
Мельдоний — 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат (Кардионат®, Милдронат) уменьшает интенсивность бета-окисления свободных жирных кислот посредством предотвращения поступления их в митохондрии: ограничивает транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепочечных жирных кислот, в то время как короткоцепочечные могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там, при этом не происходит накопления недоокисленных жирных кислот внутри митохондрий [6]. Это выгодно отличает мельдоний от триметазидина, который, являясь прямым ингибитором бета-окисления СЖК, тормозит в митохондриях бета-окисление длинноцепочечных и короткоцепочечных жирных кислот, блокируя последнюю реакцию 4-стадийного процесса окисления СЖК (3-кетоацил-КоА-тиолазу) [7], что не мешает накоплению активированных жирных кислот в митохондриях и неизбежному накоплению их недоокисленных форм внутри них. Являясь одним из сильнейших обратимых ингибиторов гамма-бутиробетаингидроксилазы, которая катализирует конверсию гамма-бутиробетаина в карнитин, мельдоний тем самым снижает карнитин-зависимый транспорт жирных кислот в митохондрии мышечной ткани. Это означает, что он практически не способен оказывать токсическое действие на дыхание митохондрий, так как блокирует окисление не всех жирных кислот [8].
Установлены и другие положительные эффекты мельдония, и, прежде всего, антиоксидантный. Мельдоний уменьшает интенсивность перекисного окисления липидов и повышает активность эндогенных антиоксидантов, нивелируя последствия окислительного стресса [9].
В эксперименте и клинике показано, что мельдоний способен оказывать положительное влияние на дисфункцию эндотелия [10–12] и, соответственно, приводить к нормализации сосудистого тонуса. Рассматривается и иной механизм повышения биодоступности оксида азота на фоне применения мельдония — уменьшение интенсивности его свободно-радикальной инактивации [13]. Помимо того, он проявляет и другие сосудистые эффекты: уменьшает периферическое сопротивление сосудов, устраняет вазоспазм, вызванный адреналином и ангиотензином [8, 14]. Препарат обладает целым рядом плейотропных эффектов: повышает чувствительность к инсулину, изменяет метаболизм глюкозы и липидов [15].
Высокая антиишемическая эффективность мельдония продемонстрирована в целом ряде исследований последних лет при стенокардии (исследования MILSS, MILSS I, MILSS II) [16–18], инфаркте миокарда [19], отмечено его положительное действие на толерантность к физической нагрузке, уменьшение клинических проявлений стенокардии, снижение потребления нитратов [20, 21], в том числе у пожилых пациентов [22]. Продемонстрирована целесообразность применения мельдония в комбинированной терапии как систолической, так и диастолической хронической сердечной недостаточности [23].
В нашей клинике имеется достаточный опыт по использованию препарата Кардионат® в дозе 1000 мг в клинически сложных ситуациях, а именно у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ишемического генеза в сочетании с метаболическим синдромом (МС) [24]. Препарат Кардионат® назначался в суточной дозе 1000 мг в составе комбинированной терапии ХСН пациентам в возрасте 45–65 лет, ХСН II–III функционального класса по классификации ОССН (2002), перенесшим инфаркт миокарда в течение 16 недель. Полученные нами данные продемонстрировали, что препарат Кардионат® в составе комбинированной терапии больных с ХСН и МС способствует улучшению структурно-функциональных параметров сердца, уменьшению доли пациентов с концентрическим ремоделированием левого желудочка (ЛЖ) и эксцентрической гипертрофией ЛЖ, более частым выявлением нормальной геометрии ЛЖ, а также увеличением доли больных с I стадией диастолической дисфункции (ДД) за счет снижения количества больных со II и III стадиями. Установлено, что дополнительный прием препарата Кардионат® способствует улучшению нарушенной автономной регуляции сердца за счет снижения гиперсимпатикотонии и уменьшения индекса напряжения регуляторных систем. Полученные нами результаты согласуются с экспериментальными данными, полученными Артюшковой Е. В. (2009) [25] и свидетельствующими о том, что введение препарата Кардионат® предотвращает повышение адренореактивности и исчерпание миокардиального резерва в ходе проведения нагрузочных проб. Применение препарата Кардионат® в составе комбинированной терапии больных с ХСН и МС сопровождается антиангинальным эффектом, субъективным и объективным улучшением клинического состояния и качества жизни больных. В проведенном нами исследовании выявлено, что включение в состав комбинированной терапии ХСН и МС препарата Кардионат® сопровождалось положительным влиянием на функциональное состояние почек: в группе больных, получавших Кардионат®, отмечено более заметное снижение уровня микроальбуминурии, уменьшение количества больных с истощенным функциональным почечным резервом и клинически значимым снижением скорости клубочковой фильтрации. По-видимому, Кардионат®, увеличивая синтез гамма-бутиробетаина (ГББ), обладает вазодилатирующими свойствами, способствует улучшению кровоснабжения почек, восстановлению нарушенной внутриклубочковой гемодинамики. Кроме того, по нашему мнению, отмеченное положительное действие препарата может быть опосредовано его положительным влиянием на углеводный и липидный обмен, инсулинорезистентность, что обосновывает патогенетичность и целесообразность использования препарата Кардионат® в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца в сложных коморбидных ситуациях, в частности, у пациентов с нарушениями углеводного и липидного обмена (метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа), что позволяет усиливать антиишемический эффект в органах-мишенях, обеспечивая тем самым лучшее качество жизни [15, 24]. Проведенные до настоящего времени исследования показали целесообразность его включения в комплексное лечение диабетической ретинопатии [26], положительное влияние на течение диабетической нефропатии, нейропатии [27], мнестические функции и качество жизни у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста [28], в остром периоде инсульта и после перенесенного инсульта [29], при заболеваниях периферических артерий [30].
Таким образом, концепция использования миокардиальных цитопротекторов — препаратов, эффективно воздействующих на энергетический обмен кардиомиоцита и позволяющих улучшить эффективность утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии, позволяет предполагать возможность не только эффективного, но и патогенетического их воздействия не только у пациентов с ишемической болезнью сердца [31] (рис. 2), но и в сложных коморбидных ситуациях, с которыми сталкивается врач-клиницист в реальной клинической практике.
.gif)
Литература
М. Е. Стаценко, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Туркина, кандидат медицинских наук, доцент
ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздравсоцразвития России, Волгоград
