монодиабет что это такое

MODY-диабет

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Что такое MODY-диабет? Это наследственная форма диабета, связанная с патологией выработки инсулина и нарушением метаболизма глюкозы в организме в молодом возрасте (до 25 лет). Заболевание имеет код E11.8 по МКБ-10.

В настоящее время термин MODY-диабет (Maturity Onset Diabetes of the Young) используется в эндокринологии для определения моногенного ювенильного диабета – Monogenic Diabetes in the Young – передающихся по наследству дефектов секреции панкреатического гормона инсулина, которые могут проявляться в возрасте от 10 до 40 лет.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Код по МКБ-10

Эпидемиология

Согласно данным ВОЗ, 1-2% молодых пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом 2 типа в действительности имеют ювенильный моногенный диабет. По приблизительным оценкам, в мировых масштабах MODY-диабетом страдают от 70 до 110 человек на миллион.

По статистике American Diabetes Association, в США на долю MODY-диабета приходится до 5% всех диагностированных случаев сахарного диабета.

Британские эндокринологи оценивают распространенность моногенного диабета молодых в 2% от всего количества диабетиков в стране (то есть порядка 40 тыс. пациентов). Однако эксперты отмечают, что эти данные не точные, и, кроме того, более 80% случаев MODY в настоящее время диагностируется как более распространенные типы заболевания. В одном из отчетов UK Diagnostic testing centre фигурирует цифра – 68-108 случаев на миллион. Среди британцев больше всего распространены диабет MODY 3 (52% случаев) и MODY 2 (32%).

Исследования, проведенные в Германии, привели к выводу, что до 5% выявленных случаев сахарного диабета 2 типа, скорее всего, являются фенотипами MODY-диабета, а у пациентов младше 15-ти лет этот показатель составляет 2,4%.

По некоторым данным, значительно более высокая распространенность MODY-диабета отмечается у пациентов в азиатских странах.

Согласно клинической статистике, чаще всего диагностируется MODY-диабет 1, 2 и 3. А такие разновидности, как MODY 8 (или синдром диабет-панкреатической экзокринной дисфункции), MODY 9,10, 11, 13 и 14, выявляются крайне редко.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Причины MODY-диабета

Исследования выявили ключевые причины MODY-диабета, и это генетически обусловленное нарушение инсулиносекретирующих функции эндокринных бета-клеток поджелудочной железы, сосредоточенных в панкреатических островках (островках Лангерганса). Патология наследуется по аутосомно-доминантному принципу, то есть при наличии мутантного аллеля у одного из родителей. Основные факторы риска развития MODY-диабета – история семейного диабета в двух или более поколениях. Это повышает вероятность передачи генетического нарушения ребенку – независимо от массы тела, образа жизни, этнической принадлежности и т.д.

Для каждой разновидности MODY-диабета выявлены специфические патологические изменения, включающие различные аминокислотные замены, которые влияют на клинические признаки заболевания и возраст его манифестации. И в зависимости от того, в каком гене произошли унаследованные мутации, различают фенотипы или виды MODY-диабета. На сегодняшний день установлены мутации в тринадцати различных генах: GCK, HNF1A, HNF4A, IPF1, HNF1B, NEUROD1, CEL, ABCC8, KCNJ11, INS, Pax4, KLF11, BLK.

Так, причины MODY-диабета1 – мутации гена HNF4А (ядерного фактора 4-альфа клеток печени гепатоцитов). А диабет MODY 2 развивается из-за аномалии гена фермента глюкокиназы (GCK), необходимой для превращения глюкозы в гликоген. Ген HNF4А регулирует количество вырабатываемого поджелудочной железой инсулина в ответ на содержание глюкозы в крови. У пациентов с таким видом моногенного диабета (проявляющегося от периода новорожденности до 16-18 лет) уровень глюкозы в крови может вырасти до 6-8 ммоль/л, так как чувствительность панкреатических бета-клеток к глюкозе снижена.

[17], [18], [19], [20],

Патогенез

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Симптомы MODY-диабета

Клинические симптомы MODY-диабета зависят от его генетического подтипа. Некоторые формы заболевания – к примеру, MODY 1 – проявляются типичной картиной гипергликемии: полиурией (повышенным мочеиспусканием), полидипсией (усиленной жаждой) и лабораторно подтвержденными показателями повышенного уровня сахара в крови.

Из-за недостатка инсулина при диабете MODY 1 возможна прогрессирующая форма, чреватая углеводным голоданием клеток – диабетическим кетоацидозом, при котором происходит нарушение баланса pH и повышение кислотности крови и внутритканевых жидкостей, генерализованное расстройство обмена веществ с угрозой коматозного состояния.

В то же время во многих случаях моногенный ювенильный диабет может протекать бессимптомно ­– как при фенотипах MODY 2 и MODY 3 – и диагностируется случайно, когда слегка повышенный уровень глюкозы обнаруживается при сдаче анализа по другому поводу.

Так, течение диабета MODY 2 сопровождается умеренным повышением уровней глюкозы в крови (не более 8 ммоль/л) при отсутствии других признаков.

А при диабете MODY 3 первые признаки в виде нарушения метаболизма углеводов и гипергликемии проявляются у подростков в период пубертата или чуть позже. Причем отслежена тенденция к глюкозурии при вполне нормальном уровне сахара в крови, и прежде, чем будет выявлен диабет, может развиться нефропатия. С возрастом дисфункция бета-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентность печени становятся более очевидными, и на определенной стадии больным требуется эндогенный инсулин.

Симптомы MODY-диабета 4 могут проявиться в любом возрасте (чаще – после 18 лет вплоть до пожилого возраста) и выражаются в тяжелой гипергликемии, недостаточности (частичной агенезии) поджелудочной железы, а также в синдроме мальабсорбции (с потерей массы тела, дегидратацией, анемией, диареей, мышечной слабостью, судорогами и т.д.).

Среди наиболее характерных клинических проявлений диабета MODY 5 (у пациентов старше 10-летнего возраста) специалисты выделяют наличие в почках кистозных образований; высокий уровень мочевой кислоты в крови; дисфункцию печени; анатомические дефекты гениталий.

Осложнения и последствия

Большинство фенотипов MODY-диабета – кроме разновидности MODY 2 – могут вызывать такие же краткосрочные и хронические последствия и осложнения, какие бывают при сахарном диабете 1 и 2 типов:

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36]

Диагностика MODY-диабета

На сегодняшний день диагностика MODY-диабета осложнена тем, что точный диагноз может быть поставлен только на основании генетического тестирования. Семейная история сахарного диабета может быть косвенным признаком того, что этот тип диабета влияет на конкретного пациента.

Для постановки диагноза MODY может потребоваться инструментальная диагностика – УЗИ поджелудочной железы.

[37], [38], [39], [40]

Какие анализы необходимы?

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика призвана выявить наличие либо MODY-диабета, либо сахарного диабета 1 или 2 типа, аутоиммунных форм заболевания, митохондриальная дисфункций митохондрий бета-клеток островков Лангерганса, а также патологий углеводного обмена другой этиологии.

К кому обратиться?

Лечение MODY-диабета

Все виды моногенного ювенильного диабета – заболевания пожизненные, и лечение MODY-диабета направлено на поддержание уровня сахара в крови как можно ближе к норме.

В принципе, терапевтическое воздействие при диабете MODY 2 может ограничиться изменениями в рационе, читайте подробнее – Диета при сахарном диабете 2 типа, также эффективно физиотерапевтическое лечение, которое состоит из дозированных физических нагрузок. В совокупности это помогает поддерживать физиологически допустимые уровни глюкозы и холестерина в крови, что, в свою очередь, снижает риск возникновения осложнений, а также способствует насыщению тканей кислородом и сжиганию лишних калорий (при наличии ожирения).

Определенный прогресс в лечении MODY-диабета (разновидностей MODY 1, MODY 3 и MODY 4) – замена инъекций инсулина пероральными гипогликемическими средствами на основе сульфонилмочевины. Хотя при диабете MODY 1, MODY 5, MODY 6 и др. инсулинотерапии не избежать.

Производные сульфонилмочевины – Гликлазид (др. торговые названия – Диамикрон, Глимикрон, Диабетон, Медоклазид), Глибенкламид (Антибет, Гилемал, Глибамид, Глюкобене), Гликвидон (Глюренорм), Глимепирид (Амарил, Глемаз, Глюмедекс, Диамерид) – активизируют бета-клетки поджелудочной железы и способствуют секреции инсулина. В терапии MODY-диабета эти лекарства остаются гипогликемическими препаратами первой линии.

Например, препарат Гликлазид (в таблетках по 80 мг) эндокринологи назначают по одной таблетке дважды в течение суток. Не исключается появление аллергии к препарату. Среди противопоказаний указываются: острые инфекции, выраженная недостаточность печени и/или почек, возраст до 18 лет, беременность и лактация.

Диметилбигуанид – активное вещество препарата Метформин (др. торговые названия – Метформина гидрохлорид, Метоспанин, Форметин, Глиформин, Гликон, Гликомет, Глиминфор, Сиофор) – ингибирует образование глюкозы и снижает запасы гликогена в печени. Метформин принимают после еды – по одной таблетке (0,5-0,85 г) два раза в день.

Данное лекарственное средство противопоказано при инфекционных заболеваниях, патологиях печени и почек, острой сердечной недостаточности, а также детям до 15 лет и беременным женщинам. Применение диметилбигуанида может вызывать тошноту, рвоту, диарею, боли в животе; при длительном приеме есть угроза развития мегалобластной анемии.

Гипогликемическое средство Пиоглитазон (Пиоглит, Диаб-норм, Диаглитазон, Амальвия) относится к классу глитазонов и, действуя на печень, способствует снижению ее инсулинорезистентности. Назначается по одной таблетке (15–30 мг) раз в день. В списке противопоказаний этого препарата значатся: сахарный диабет 1 типа, выраженная сердечная недостаточность, беременность и лактация. Не рекомендуется применять Пиоглитазон пациентам младше 18 лет. А в числе побочных эффектов отмечены гипокликемия, анемия, головные и мышечные боли, отеки, повышение билирубина и снижение содержания кальция.

Источник

Описание клинических случаев семейной формы сахарного диабета HNF1A-MODY

Резюме. Сахарный диабет взрослого типа у молодых (MODY) представляет собой группу заболеваний, связанных с мутацией генов, приводящих к дисфункции β-клеток поджелудочной железы. Известно 14 вариантов MODY, наиболее изученными являются MODY 1-5. В статье приводится описание клинических случаев MODY3, в основе которых лежит мутация гена HNF1A. Мы наблюдали две семьи, в которых пробандом были молодые девушки 26 и 25 лет соответственно. Сахарный диабет (СД) у них впервые был диагностирован в подростковом возрасте 16 лет. В дебюте заболевания у пациентки из первой семьи наблюдались жалобы неспецифического характера, глюкозурия, гипергликемия до 9 ммоль/л, НвА_1с – 8%. У пациентки из второй семьи гипергликемия до 14 ммоль/л была выявлена случайно, отсутствовали жалобы. При обследовании через 10 лет после диагностики СД у обеих пациенток уровень С-пептида был в пределах референсных значений, что свидетельствует о сохранности секреторной функции поджелудочной железы. Антитела у пациентки из первой семьи были отрицательными, по сравнению с пациенткой из второй семьи (выявлено наличие антител к GAD), уровень НвА_1с – 7,8% и 5,9% соответственно. Из сопутствующих заболеваний у 2 пробандов выявлен аутоиммунный тиреоидит. Из осложнений СД у обеих пациенток – диабетическая периферическая полинейропатия. Отягощенный семейный анамнез по нарушениям углеводного обмена наблюдался в двух семьях, прослеживался в трех поколениях по материнской линии. На основании возраста диагностирования СД, сохраненной секреции β-клеток поджелудочной железы, отсутствия антител, определения СД у родственников в трех поколениях высказано предположение о наличии у пациенток HNF1A-MODY. После проведения молекулярно-генетического исследования диагноз подтвержден у наблюдаемой пациентки и ее матери (семья 1) и у пациентки из семьи 2. Данные клинические случаи демонстрируют варианты течения моногенной формы СД.

Cахарный диабет взрослого типа у молодых лиц (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY) – редкая форма сахарного диабета (СД), на долю которой приходится от 2% до 5% всех случаев СД [1, 2]. Показатели распространенности MODY неточны и недооцениваются в глобальном масштабе, поскольку он часто не диагностируется или неправильно классифицируется как диабет типа 1 (СД 1 типа) или диабет 2 типа (СД 2 типа) из-за сходных клинических признаков [3].

MODY – это гетерогенная группа заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленная мутациями генов, приводящими к дисфункции β-клеток поджелудочной железы и дебюту в молодом возрасте (до 35 лет) [4]. В настоящее время известно 14 типов MODY, 80% из которых обусловлены мутациями в генах ядерного фактора гепатоцитов 1-α (HNF1A), ядерного фактора гепатоцитов 4-α (HNF4A) и глюкокиназы (GCK) [3,5]. Одной из наиболее распространенных форм является HNF1A-MODY (MODY3), в основе патогенеза которой лежит нарушение секреции инсулина, снижение почечного порога для глюкозы. В некоторых странах Европы HNF1A-MODY превалирует, например, в Великобритании он составляет 62% от всех диагностированных случаев MODY [6]. Для сопоставления, распространенность HNF1A-MODY в Хорватии и Великобритании составляет 0,0066% и 3,6% случаев соответственно [7].

Каждый тип MODY требует различных стратегий ведения. Генетическая диагностика является ключом к адекватному лечению наследственных типов СД, обеспечивает правильную интерпретацию и оценку известных и новых вариантов в ассоциированных генах [3]. В данной статье мы приводим клиническое наблюдение HNF1A-MODY у пациенток с отягощенным семейным анамнезом и мутацией в гене HNF1A.

Описание клинических случаев

Семья 1

Пациентка А., 26 лет (пробанд). Обратилась на консультацию к врачу-эндокринологу с жалобами на сухость во рту. Из анамнеза заболевания известно, что в возрасте 15 лет у пациентки впервые выявлены нарушения углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе), были даны рекомендации по ограничению легкоусвояемых углеводов, которые пациентка строго не соблюдала. В возрасте 16 лет она обратилась к врачу в связи с появлением неспецифических жалоб: слабость, повышенная утомляемость. При обследовании было выявлено значительное повышение уровня глюкозы плазмы крови натощак (до 9,1 ммоль/л), глюкозурия (до 3 г/л в утренней порции мочи), НвА_1c составлял 8,0, при отсутствии антител к глутаматдекарбоксилазе. Был диагностирован СД 2 типа, рекомендован прием метформина в дозе 1000 мг/сут. В дальнейшем пациентка не наблюдалась регулярно, практически не проводила самоконтроль, рекомендации по питанию и медикаментозной терапии строго не выполняла.

Из анамнеза жизни известно, что пациентка родилась доношенной, с массой тела при рождении – 4600 г и длиной 57 см, в дальнейшем росла и развивалась соответственно возрасту. В детстве перенесла краснуху, ветряную оспу.

Наследственный анамнез отягощен по СД. Так, у матери пробанда был выявлен СД 2 типа в возрасте 39 лет (в настоящий момент возраст 53 года, индекс массы тела 38,3 кг/м 2 ). Поводом для обследования матери были жалобы на сухость во рту, жажду, повышенную утомляемость, прибавку массы тела на 6 кг в течение 2 месяцев. При обследовании впервые была выявлена гипергликемия натощак и постпрандиальная гипергликемия (6,8 и 10,4 ммоль/л соответственно), глюкозурия. Длительное время она принимала метформин и глибенкламид, текущая терапия – метформин 2000 мг/сут, гликлазид МВ – 90 мг/сут, эмпаглифлозин – 25 мг/сут. За время наблюдения развилась диабетическая дистальная полинейропатия, других осложнений СД не выявлено. Кроме СД мать пациентки имеет ожирение 2-й степени, артериальную гипертензию, неалкогольную жировую болезнь печени. Ее акушерско-гинекологический анамнез включал 2 беременности, осложнившихся гестозом и завершившихся рождением двух девочек с весом при рождении 3800 г (старшая сестра пробанда) и 4600 г (пробанд). У единоутробной старшей сестры пробанда (возраст 34 года) в настоящее время нарушений углеводного обмена нет. Однако во время беременности был выявлен гестационный СД (гликемия натощак – 6,5 ммоль/л на раннем сроке беременности), разрешившийся после родов.

У бабушки пробанда по линии матери СД впервые выявлен в возрасте 58 лет, в лечении был использован метформин с достаточным контролем гликемии. Бабушка пробанда умерла в возрасте 74 лет. У дедушки по материнской линии была нормогликемия, определялось ожирение 2-й степени, в анамнезе два инфаркта миокарда, умер в возрасте 45 лет. Отец пробанда (55 лет) не имеет СД, но имеет отягощенную наследственность: у его отца в возрасте 60 лет диагностирован СД 2 типа. Таким образом, среди ближайших родственников пробанда непрерывное наследование СД прослеживается в трех поколениях по линии матери (рис. 1).

Учитывая наличие СД с дебютом в подростковом возрасте, сохранение нормального уровня С-пептида за 10-летний период длительности диабета, отсутствие высоких значений гликемии при нерегулярном применении сахароснижающих препаратов (метформин), выявление дислипидемии в молодом возрасте, отягощенного наследственного анамнеза по СД, был проведен молекулярно-генетический анализ гена HNF1A. Принимая во внимание особенности течения диабета у пробанда и ее матери, исследование было выполнено обеим пациенткам в НИИТПМ – филиал ИЦиГ СО РАН (г. Новосибирск).

В результате у пробанда и ее матери был обнаружен ранее описанный гетерозиготный вариант rs137853240 (G319S), локализованный в 319-м кодоне гена HNF1A. Родной сестре пробанда планируется идентичное обследование. После верификации типа СД у пациентки А. терапия скорректирована на назначение препарата сульфонилмочевины (СМ) (гликлазид МВ 60 мг) с положительным эффектом (купировалась глюкозурия, были достигнуты целевые показатели гликемии и HbA_1c).

Семья 2

Пациентка И., 25 лет (пробанд). Впервые при обследовании по поводу умеренной гипергликемии натощак и проведении перорального теста толерантности к глюкозе в 14 лет было выявлено нарушение толерантности к глюкозе, даны рекомендации по диете, режиму физических нагрузок. Пациентка рекомендаций не соблюдала. Отсутствовали жалобы как специфического, так и неспецифического характера. По данным амбулаторной карты в возрасте 16 лет на основе клинических данных был диагностирован СД 1 типа, при обследовании – гипергликемия до 14 ммоль/л, рекомендован прием метформина в дозе 1000 мг/сут. Дебют заболевания пациентка И. долгое время связывала с перенесенным психоэмоциональным стрессом (выпускные и вступительные экзамены). В 18 лет подтвержден диагноз СД 1 типа на основании получения повышенного титра антител к глутаматдекарбоксилазе (титр антител составил 56,0 МЕ), был отменен метформин, назначен НовоРапид по 4 ЕД перед основными приемами пищи. На фоне данной терапии при самоконтроле отмечались эпизоды гипогликемии до 1,3 ммоль/л 1-2 раза в неделю, сопровождавшиеся ощущением беспокойства и повышенной потливости. В 2018 г. к терапии добавлен инсулин длительного действия в дозе 2 Ед/сут. В 2019 г. пациентка находилась на лечении в ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова (Санкт-Петербург), уровень НвА_1c – 5,3%, предположительно ввиду частых эпизодов гипогликемии, в том числе и в ночное время, было принято решение об отмене инсулина длительного действия. Пациентка старается соблюдать диету, выполняет рекомендации по питанию и медикаментозной терапии, но самоконтроль глюкозы проводит нерегулярно.

Из анамнеза жизни известно, что пациентка родилась недоношенной, в 36 недель беременности, масса тела при рождении – 2850 г, длина – 48 см, в дальнейшем росла и развивалась соответственно возрасту. В детстве перенесла ветряную оспу. Отмечает нарушения менструального цикла: менструации с 14 лет, установились не сразу, в течение около 1 года, в течение последних лет менструальный цикл регулярный на фоне приема комбинированного гормонального контрацептивного препарата (дроспиренон + этинилэстрадиол), беременностей не было.

Старшему брату мамы пробанда диагностировали СД в 39 лет, его текущая терапия представлена инсулинотерапией в режиме базис-болюс, течение заболевания осложнилось развитием в молодом возрасте (до 45 лет) инфаркта миокарда. У дедушки по материнской линии СД впервые выявлен в 40 лет, был осложнен развитием диабетической ретинопатии и нефропатии. В лечении использовался глибенкламид. В анамнезе пять инфарктов миокарда, умер в возрасте 70 лет. У брата дедушки был выявлен СД в 39 лет, протекал с развитием хронических осложнений СД (ретинопатия, нефропатия, полинейропатия, макроангиопатия, синдром диабетической стопы). Родная сестра дедушки также страдала СД с дебютом в 40 лет. Отец пробанда (55 лет) не имеет СД, но есть отягощенная наследственность: у его отца в возрасте 65 лет диагностировано ожирение и СД 2 типа, успешно контролируемый приемом метформина 1 г/сут. Таким образом, среди прямых родственников пробанда непрерывное наследование СД прослеживается в трех поколениях по линии матери (рис. 2).

Учитывая наличие СД с дебютом в подростковом возрасте, сохранение нормального уровня С-пептида за весь период течения СД, отсутствие избыточного веса и явных клинических признаков инсулинорезистентности, отсутствие положительного эффекта от применения препаратов инсулина, склонность к гипогликемическим состояниям, отягощенный наследственный анамнез по СД, был проведен молекулярно-генетический анализ гена HNF1A (в ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава России, г. Москва). В результате у пробанда был обнаружен ранее неописанный гетерозиготный вариант c.682delG p.E228SfsX5, патогенный. Матери и дяде пробанда по материнской линии планируется идентичное обследование.

После верификации типа СД пациентка была переведена на препараты СМ (гликлазид МВ 30 мг) с положительным эффектом (устранены эпизоды гипогликемии, достигнуты целевые показатели гликемии и HbA_1c).

Обсуждение

В нашем наблюдении как в 1-й, так и во 2-й семье при оценке семейного анамнеза прослеживались случаи выявления СД у родственников 1-й и 2-й степени родства. Наличие родственников с СД в нескольких поколениях типично для HNF1A-MODY [6]. Сведения о других родственниках были недоступны. Безусловно, обращает на себя внимание выявление гестационного СД у родной сестры пробанда А. (семья 1), что, безусловно, подтверждает необходимость проведения молекулярно-генетического скрининга MODY. Матери и дяде пробанда И. по материнской линии (семья 2) планируется идентичное обследование.

Клиническая картина HNF1A-MODY вариабельна. Дебют обычно приходится на возраст до 25 лет с пиком диагностики заболевания в пубертатный период. Так и у наших пациенток за 1-2 года до клинически явной манифестации СД определялись нарушения углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе), а СД был диагностирован в 16 лет. Диабет HNF1A часто развивается внезапно с классическими гипергликемическими симптомами, такими как полиурия и полидипсия, поэтому его неправильно классифицируют как диабет 1 типа. Тем не менее нередко HNF1A-MODY является случайной диагностической находкой, выявляемой при обследовании по поводу умеренной гипергликемии или глюкозурии (как у пациентки А. из 1-й семьи). В обоих описанных случаях длительное время у пациенток отсутствовали специ-фические для СД жалобы, такие как полиурия, полидипсия, полифагия, изменения массы тела.

Пациенты с HNF1A-MODY имеют такой же риск развития диабетических микро- и макрососудистых осложнений, как и пациенты с СД 2 типа, и строгий гликемический контроль в сочетании с надлежащим лечением осложнений имеет решающее значение для хорошего прогноза. По данным проспективных наблюдений у пациентов с HNF1A-MODY могут развиться классические диабетические осложнения с достаточно высокой частотой: ретинопатия – у 47% пациентов, нефропатия – у 19% и полинейропатия – у 4%, реже – макрососудистые, при нерегулярном лечении – острые гипергликемические осложнения [16]. Так и на примере наших пациенток мы видим спустя 10 лет от момента дебюта заболевания развитие диабетической полинейропатии. Зачастую у пациентов с HNF1A-MODY отмечается склонность к развитию гипогликемических состояний, особенно в начале терапии [17]. Так, у пациентки из 2-й семьи были выявлены эпизоды гипогликемии до 1,3 ммоль/л, в том числе и в ночное время, которые развивались в ответ на небольшие дозы препаратов инсулина как длительного, так и короткого действия. По современным представлениям пациенты с HNF1A-MODY нуждаются в постоянном соблюдении диеты и низких дозах сахароснижающих препаратов из группы препаратов сульфонилмочевины [18]. Отчетливая положительная динамика на фоне минимальных доз препаратов СМ в режиме монотерапии была отмечена у обеих пациенток и матери пробанда И.: устранены эпизоды гипогликемии, глюкозурия, достигнуты целевые показатели гликемии и HbA_1c.

Окончательный диагноз HNF1A-MODY устанавливается на основании молекулярно-генетического обследования при обнаружении клинически значимых мутаций в гене HNF1A. Молекулярно-генетическое исследование позволяет верифицировать тип MODY, что обеспечивает адекватное ведение пациентов и позволяет провести генетическое консультирование семей 21.

Лечение пациентов с HNF1A-MODY включает диету с ограничением легкоусвояемых углеводов, умеренную физическую активность и при недостаточной компенсации – применение препаратов СМ в индивидуально подобранной, как правило, невысокой, дозе или инсулинотерапию, зачастую ограничивающуюся суточной потребностью в инсулине менее 0,5 ед/кг/сут [21]. Пациенты с HNF1A-MODY-диабетом имеют высокую чувствительность к препаратам СМ, превышающую соответствующий параметр пациентов с СД 2 типа в четыре раза [18]. Препараты СМ связываются с мембранным белком, тесно связанным с АТФ-зависимым калиевым каналом в β-клетке, тем самым закрывая канал. Развивающаяся вследствие этого деполяризацию мембраны приводит к открытию кальциевого канала и увеличению внутриклеточной концентрации кальция, что и вызывает секрецию инсулина. Следовательно, применение СМ у пациентов с HNF1A-MODY позволяет стимулировать секрецию инсулина, несмотря на сниженную концентрацию АТФ в β-клетках. Препараты СМ рекомендуются в качестве терапии первой линии у пациентов с СД HNF1A. Однако лечение СМ имеет ограничения: СМ не обеспечивает устойчивого гликемического контроля у всех пациентов, часто требуется комбинированная сахароснижающая терапия; СМ значительно повышает риск развития гипогликемии и может привести к увеличению массы тела. Следует отменить, что вследствие высокой чувствительности к СМ в сочетании с нормальной или даже повышенной чувствительностью к инсулину терапия СМ эффективна для снижения гликемии, однако из-за глюкозонезависимого механизма действия СМ часто ассоциируется с гипогликемией даже при использовании относительно низких доз. Безусловно, существует необходимость в исследованиях, изучающих эффективные сахароснижающие средства в качестве дополнения к лечению СМ, когда пациенты не имеют достаточного гликемического контроля, или исследующих альтернативные подходы к лечению, когда пациенты не достигают гликемических целей из-за рецидивирующей гипогликемии на фоне СМ. Недавние исследования показали эффективность в лечении пациентов с HNF1A-MODY агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа (АрГПП-1) [22]. В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании S. H. Østoft с соавт. в небольшой группе пациентов с MODY (n = 16, возраст 39 лет) было продемонстрировано, что терапия лираглютидом в течение 6 недель эффективно снижает уровень глюкозы крови натощак и постпрандиально с достоверно меньшей частотой легкой гипогликемии в сравнении с глимепиридом. При этом не было выявлено статистически значимых различий между лираглютидом и глимепиридом по уровню инсулина, был отмечен сопоставимый прирост уровня С-пептида в сравнении с исходным при обоих вариантах терапии. Глимепирид более значимо влиял на уровень глюкозы крови, что сопровождалось 10-кратным в сравнении с лираглютидом увеличением риска гипогликемии [22]. Также перспективным представляется подход комбинированной терапии СМ и препаратами группы АрГПП-1. Так, продемонстрировано, что низкие дозы СМ в сочетании с введением глюкагоноподобного пептида 1-го типа и глюкозозависимого инсулинотропного пептида у носителей мутации HNF1А демонстрируют аддитивный эффект на секрецию инсулина [23].

Katra и соавт. описали успешное добавление глиптинов (вилдаглиптина и ситаглиптина) к терапии пациентов с HNF1А-MODY, которые получали комбинации инсулина с гликлазидом или инсулина с метформином [24]. Эта терапия была связана не только с улучшением гликемического контроля, но также с улучшением функции β-клеток. В недавнем рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании пациентов с HNF1А-MODY (n = 19, возраст 43 ± 14 лет) была продемонстрирована эффективность добавления линаглиптина к терапии глимепиридом, не сопровождавшаяся ростом риска гипогликемии [25]. С осторожностью назначаются ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2, так как при мутации в гене HNF1A снижен почечный порог для глюкозы и назначение данного класса препаратов может вызвать дегидратацию и урогенитальную инфекцию [26].

Заключение

Данное наблюдение показывает особенности течения СД, ассоциированного с гетерозиготной заменой в экзоне 4 гена HNF1A, а также с ранее неописанной мутацией c.682delG. Клинические случаи расширяют наши представления об одном из наиболее частых типов MODY, демонстрируют необходимость персонализированного подхода при проведении дифференциальной диагностики типа СД у лиц молодого возраста.

Литература/References

* ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия
** НИИТПМ – филиал ФИЦ ИЦиГ СО РАН, Новосибирск, Россия

Описание клинических случаев семейной формы сахарного диабета HNF1A-MODY/ А. А. Баранова, И. В. Друк, А. К. Овсянникова 35
Для цитирования: Баранова А. А., Друк И. В., Овсянникова А. К. Описание клинических случаев семейной формы сахарного диабета HNF1A-MODY // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 35-40. DOI: 10.26295/OS.2020.13.48.008
Теги: гипергликемия, молодые пациенты, семейный анамнез

Источник