можно ли амброксол при бронхиальной астме
Амброксол
Амброксол
Состав
1 таблетка содержит активное вещество: амброксола гидрохлорид 30 мг.
Фармакотерапевтическая группа
Отхаркивающее, муколитическое средство
Код АТХ
Фармакологическое действие
Препарат обладает отхаркивающим, музолитическим действием. Снижение вязкости мокроты происходит в результате деполимеризации мукополисахаридов, которые находятся в мокроте. Деполимеризация мукополисахаридов связана прежде всего с разрывом дисульфидных связей в их молекулах. Амброксол повышает двигательную активность мерцательного эпителия, увеличивает мукоцилиарный транспорт, нормализует соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Облегчает выведение мокроты из дыхательных путей. Амброскол стимулирует пренатальное развитие легких путем увеличение синтеза и секреции сурфактанта в альвеолах. Синтез сурфактанта снижается в результате хронических заболеваний дыхательной системы, кроме того, изменяются свойства сурфактанта из-за образования связей между поверхностно активными фосфолипидами и воспалительными белками.
Показания к применению
Инфекционно-воспалительные заболевания бронхолегочной системы, сопровождающиеся образованием трудноотделяемой мокроты: острый и хронический бронхит, трахеит, хроническая и обструктивная болезнь легких, пневмония, бронхиальная астма, бронхоэктатическая болезнь, муковисцидоз. Лечение и профилактика распираторного дистресс-синдрома.
Противопоказания
Гиперчувствительность к какому-либо компоненту препарата. Беременность (I триместр). Детский возраст до 6 лет.
Способ применения и дозы
Препарат применяют внутрь после еды с достаточным количеством жидкости. Взрослые и дети старше 12 лет: 1 таблетка 30 мг 3 раза в сутки в течение первых 2-3 дней, затем дозу препарата необходимо уменьшить до 1 таблетки 2 раза в сутки. Дети в возрасте от 6 до 12 лет: 1/2 (15 мг) таблетки 2-3 раза в сутки.
Форма выпуска
Таблетки 30 мг по 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку.
Амброксол (Ambroxol)
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Амброксол
Фармакологическое действие
Амброксол увеличивает долю серозного компонента в бронхиальном секрете, улучшая его структуру и способствуя уменьшению вязкости и разжижению мокроты; в результате этого улучшается мукоцилиарный транспорт и облегчается выведение мокроты из бронхиального дерева.
При приема амброксола внутрь эффект, в среднем, наступает через 30 мин и продолжается 6-12 ч, в зависимости от разовой дозы.
Фармакокинетика
Показания активных веществ препарата Амброксол
Заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся выделением вязкой мокроты и затруднением отхождения мокроты: острые и хронические бронхиты; пневмония; бронхиальная астма; бронхоэктатическая болезнь; ХОБЛ.
Режим дозирования
Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.
Лечение детей в возрасте до 2 лет следует проводить только под контролем врача.
Побочное действие
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к амброксолу или вспомогательным компонентам препаратов; I триместр беременности; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 6 лет (для таблеток); детский возраст до 12 лет (для лекарственных форм пролонгированного действия).
Нарушение моторики бронхов и увеличение секреции слизи (например, при редком синдроме неподвижных ресничек); почечная недостаточность и/или тяжелая печеночная недостаточность; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в т.ч. в анамнезе); II и III триместры беременности; детский возраст до 2 лет (раствор для приема внутрь; только по назначению врача).
Применение при беременности и кормлении грудью
Амброксол противопоказан в I триместре беременности. При необходимости применения во II и III триместрах следует оценить потенциальную пользу терапии для матери и возможный риск для плода.
При необходимости применения амброксола в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов амброксола по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм амброксола.
Применение у пожилых пациентов
Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов.
Особые указания
Амброксол не следует принимать одновременно с противокашлевыми препаратами, которые могут тормозить кашлевой рефлекс, например, с кодеином, т.к. это может затруднять удаление разжиженной мокроты из бронхов.
С осторожностью следует применять амброксол у пациентов с ослабленным кашлевым рефлексом или нарушением мукоцилиарного транспорта из-за возможности скопления мокроты.
Пациентам, принимающим амброксол, не рекомендуется выполнение дыхательной гимнастики вследствие затруднения отхождения мокроты. У пациентов, находящихся в тяжелом состоянии, следует выполнять аспирацию разжиженной мокроты.
Не следует принимать амброксол непосредственно перед сном.
У пациентов с бронхиальной астмой амброксол может усиливать кашель.
Лекарственное взаимодействие
Амброксол интели неб : инструкция по применению
Состав
Состав препарата на 1 мл:
Амброксола гидрохлорид 7,5 мг
Натрия хлорид 6,22 мг
Натрия гидрофосфата дигидрат 4,35 мг
Лимонная кислота безводная 1,83 мг
Бензалкония хлорид 0,225 мг
Вода для инъекций до 1,0 мл
Описание
Прозрачный, бесцветный или с коричневатым, или желтоватым оттенком раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Средства, применяемые при кашле и простудных заболевания. Отхаркивающие средства, исключая комбинации с противокашлевыми средствами. Муколитические средства.
Фармакологические свойства
В исследованиях показано, что амброксол увеличивает секрецию в дыхательных путях. Он усиливает продукцию легочного сурфактанта и стимулирует цилиарную активность. Эти эффекты приводят к усилению тока и транспорта слизи (мукоцилиарного клиренса). Усиление мукоцилиарного клиренса улучшает отхождение мокроты и облегчает кашель.
У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких длительная терапия амброксолом (на протяжении не менее 2 месяцев) приводила к значительному снижению числа обострений. Отмечалось достоверное уменьшение длительности обострений й числа дней антибиотикотерапии.
Распределение амброксола гидрохлорида из крови в ткань происходит быстро, с максимальной концентрацией активного вещества, обнаруженного в легких. Кажущийся объем распределения после перорального приема составляет 552 литра. Связывание с белками плазмы составляет около 90%.
Около 30% назначаемой дозы выводится во время первого прохождения в результате пресистемного метаболизма. Амброксола гидрохлорид метаболизируется в печени глюкуронидированием и расщеплением до дибромантраниловой кислоты (примерно 10% дозы). Исследования микромомы печени человека показали, что за метаболизм амброксола гидрохлорида до дибромантраниловой кислоты отвечает CYP3A4.
Через 3 дня после приема выводится приблизительно 6% амброксола гидрохлорида в неизмененном виде и приблизительно 26% выводится почками в форме его конъюгатов. Конечный период полувыведения амброксола гидрохлорида составляет приблизительно 10 часов. Общий клиренс составляет 660 мл/мин, при этом почечный клиренс составляет примерно 8% от общего клиренса. Было оценено, что через 5 дней 83% общей дозы (радиоактивно меченной) выделяется с мочой.
Особые группы пациентов
В связи с тем, что лекарственное средство метаболизируется в печени и выводится почками, в случае тяжелого нарушения функции почек может происходить накопление метаболитов амброксола, образующихся в печени.
У пациентов с нарушением функции печени выведение амброксола уменьшено, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови в 1,3-2 раза.
Возраст и пол не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику амброксола. Прием пищи не влияет на биодоступность амброксола.
Данные по доклинической безопасности
Амброксол обладает низким уровнем острой токсичности.
Внутривенное использование: исследования токсичности амброксола гидрохлорида в течение 4 недель у крыс (4, 16 и 64 мг/кг [инфузия 3 часа/день]) и у собак (45, 90 и 120 мг/кг/день [инфузия 3 часа/день]) не выявили выраженной локальной и системной токсичности, включая гистопатологию. Все неблагоприятные события были обратимыми. Амброксола гидрохлорид не проявлял эмбриотоксичности или тератогенности при пероральных дозах до 3000 мг/кг/день у крыс и до 200 мг/кг/день у кроликов. Фертильность самцов и самок крыс не изменялись при дозах до 1500 мг/кг/день.
Уровень NOAEL при исследовании пери- и постнатального развития составлял 50 мг/кг/день. Амброксола гидрохлорид был малотоксичен для материнских особей и котят при приеме дозы 500 мг/кг/день (отсроченное развитие массы тела и уменьшение размера потомства).
Исследования генотоксичности in vitro (тест хромосомной абберации) и in vivo (тест микронуклеуса у мышей) не выявили никакого мутагенного потенциала амброксола гидрохлорида.
Амброксола гидрохлорид не проявлял опухолегенности в исследованиях канцерогенности у мышей (50, 200 и 800 мг/кг/день) и крыс (65, 250 и 1000 мг/кг/день) в качестве диетической добавки в течение 105 и 116 недель соответственно.
Показания к применению
Секретолитическая терапия при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся нарушением образования и выведения секрета (мокроты).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к амброксолу или другим компонентам препарата, беременность (I триместр), период грудного вскармливания.
Детский возраст до 2 лет.
Амброксол Интели Неб, раствор для ингаляций 7,5 мг/мл может применяться у детей до 6 лет только по рекомендации врача.
Адекватные рекомендации по дозированию амброксола для ингаляций для детей в возрасте до 6 лет не установлены.
Для детей в возрасте до 6 лет доступен амброксол в форме сиропа для приема внутрь.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Амброксола гидрохлорид проходит через плацентарный барьер. Доклинические исследования не выявили прямого или косвенного неблагоприятного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Обширный клинический опыт применения препарата после 28-й недели беременности не указывает на какие-либо вредные последствия для плода. Тем не менее, следует соблюдать обычные меры предосторожности в отношении лекарств во время беременности. В I триместре беременности использование препарата противопоказано. Во II-III триместрах беременности допустимо использование препарата с осторожностью, при этом следует оценить потенциальную пользу для матери и возможный риск для плода.
Исследования на животных показали, что амброксола гидрохлорид проникает в грудное молоко, в связи с чем его применение противопоказано в период грудного вскармливания.
Доклинические исследования не указывают на какое-либо прямое или косвенное вредное воздействие на фертильность.
Способ применения и дозы
В 1 мл раствора содержится около 43 капель.
Препарат можно применять, используя любое современное оборудование для ингаляций (кроме паровых ингаляторов).
Поскольку при ингаляционной терапии глубокий вдох может спровоцировать кашель, ингаляции следует проводить в режиме обычного дыхания. Пациентам с бронхиальной астмой рекомендуется проводить ингаляцию после приема бронхолитических препаратов во избежание неспецифического раздражения дыхательных путей и их спазма.
Дозирование для ингаляций
Взрослым и детям старше 6 лет:
1-2 ингаляции в сутки по 2-3 мл раствора (что соответствует 15-45 мг амброксола в сутки).
По медицинским показаниям продолжительность применения в принципе не ограничена, устанавливается индивидуально врачом.
Пациентам не следует применять препарат без медицинской консультации более 4-5 дней. Если пациент забыл провести ингаляцию или применить препарат в рекомендованной дозе, ему следует отложить применение лекарственного средства до следующего раза, в соответствии с режимом дозирования. Не удваивайте дозу для того, чтобы компенсировать пропущенное применение или уменьшенную дозу препарата.
Амброксол Интели Неб, раствор для ингаляций 7,5 мг/мл не следует смешивать с кромоглициевой кислотой. Кроме того, не рекомендуется смешивать препарат с другими растворами, если в результате получается смесь с pH выше 6,3, например, со щелочной морской водой для ингаляций. Повышенное значение pH может привести к выпадению свободного основания амброксола гидрохлорида в осадок или помутнению раствора.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: пациентам с нарушением функций почек или тяжелой печеночной недостаточностью, препарата следует принимать только по назначению врача и под наблюдением врача (см. раздел «Меры предосторожности). Поскольку амброксол метаболизируется в печени и выводится почками, при тяжелой почечной недостаточности следует ожидать накопления метаболитов амброксола, образующихся в печени.
У пациентов с нарушением функции печени выведение амброксола уменьшено, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови в 1,3-2 раза. Поскольку терапевтический диапазон амброксола достаточно широкий, изменять дозу не нужно. Возраст и пол не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику амброксола, поэтому коррекция дозы не требуется у пациентов пожилого возраста.
Если состояние пациента не улучшается или ухудшается после 5 дней лечения, следует переоценить клиническую ситуацию.
Побочное действие
Частота побочных эффектов представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до
Передозировка
Информация о случаях передозировки у человека отсутствует. При случайной передозировке симптомы могут быть схожи с нежелательными эффектами при применении в рекомендованных дозах. В этом случае проводится симптоматическая терапия.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При применении с противокашлевыми препаратами возможно затруднение отхождения мокроты в результате подавления кашлевого рефлекса. Амброксол Интели Неб не следует принимать одновременно с противокашлевыми препаратами, которые могут тормозить кашлевой рефлекс. При одновременном применении с амоксициллином, доксициклином, цефуроксимом, эритромицином амброксол увеличивает их концентрацию в бронхиальном секрете, клиническое значение этого до сих пор не изучено. О клинически значимых нежелательных взаимодействиях с другими лекарственными средствами не сообщалось.
Меры предосторожности
Поскольку при ингаляциях всегда существует риск возникновения бронхоспастических реакций, следует с осторожностью применять ингаляционный раствор у пациентов с гиперреактивностью бронхов или атопией.
На фоне применения амброксола гидрохлорида зарегистрированы сообщения о серьезных реакциях со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Поэтому в случае появления симптомов или признаков прогрессирующей эрозии кожи (иногда связанных с образованием пузырей или поражением слизистых оболочек) следует немедленно прекратить лечение амброксола гидрохлоридом и обратиться за медицинской помощью.
В случае нарушения бронхомоторной функции и образования большого количества, секрета (например, в случае редкого синдрома цилиарной дискинезии) препарат применять с осторожностью из-за возможной кумуляции мокроты.
В случае нарушения функции почек или при тяжелых нарушениях функции печени препарат может применяться только после консультации с врачом. В связи с тем, что лекарственное средство метаболизируется в печени и выводится почками, в случаях тяжелых нарушений функций почек могут накапливаться метаболиты амброксола, образующиеся в печени.
Препарат сдержит 0,225 мг бензалкония хлорида в каждом миллилитре, что эквивалентно 0,225 мг/мл. Бензалкония хлорид может вызывать бронхоспазм, особенно у пациентов с бронхиальной астмой.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Случаев влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами до настоящего момента выявлено не было. Специальные исследования не проводились.
Упаковка
Раствор для ингаляций 7,5 мг/мл.
По 2 мл препарата в тюбик-капельницы из полиэтилена низкой плотности.
По 10 тюбик-капельниц в пакете из фольгированной пленки.
По 2 пакета из фольгированной пленки с тюбик-капельницами вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Не применять после окончания срока годности!
Вскрытую тюбик-капельницу хранить не более суток.
Амброксол раствор для приема внутрь и ингаляций
Амброксол
Состав
Фармакотерапевтическая группа
Отхаркивающее, муколитическое средство
Код АТХ
Фармакологическое действие
Амброксол обладает секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием: стимулирует серозные клетки желез слизистой оболочки бронхов, увеличивает содержание слизистого секрета и выделение поверхностно-активного вещества (сурфактанта) в альвеолах и бронхах;нормализует нарушенное соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Активируя гидролизующие ферменты и, усиливая высвобождение лизосом из клеток Клара, снижает вязкость мокроты. Повышает двигательную активность ресничек мерцательного эпителия. Повышает двигательную активность мерцательного эпителия, увеличивает мукоцилиарный транспорт, облегчает выведение мокроты из дыхательных путей.
Показания к применению
Острые и хронические заболевания дыхательных путей с выделением вязкой мокроты: острый и хронический бронхит, пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма с затруднением отхождения мокроты, бронхоэктатическая болезнь.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к амброксолу или другим компонентам препарата, беременность (I триместр), период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Внутрь препарат применяют после еды, добавляя в воду, чай, молоко или фруктовый сок. Взрослым и детям старше 12 лет: первые 2-3 дня по 4 мл 3 раза в сутки (что соответствует 90 мг амброксола в сутки), затем по 4 мл 2 раза в сутки (что соответствует 60 мг амброксола в сутки); Детям от 6 до 12 лет: по 2 мл 2-3 раза в сутки (что соответствует 30 или 45 мг амброксола в сутки); Детям от 2 до 6 лет: по 1 мл 3 раза в день (что соответствует 22,5 мг амброксола в сутки); Детям до 2 лет: по 1 мл 2 раза в день (что соответствует 15 мг амброксола в сутки). Детям младше 2 лет препарат назначают только под контролем врача. Максимальная суточная доза при приеме внутрь: для взрослых – 90 мг, для детей 6-12 лет – 45 мг, для детей 2-6 лет – 22,5 мг, для детей до 2-х лет – 15 мг. Применение в виде ингаляций: Препарат можно применять, используя любое современное оборудование для ингаляций (кроме паровых ингаляторов). Перед ингаляцией препарат смешивают с 0,9 % раствором натрия хлорида (для оптимального увлажнения воздуха – в соотношении 1:1). Перед ингаляцией рекомендуется подогреть ингаляционный раствор до температуры тела.
Форма выпуска
Раствор для приема внутрь и ингаляций 7,5 мг/мл. По 40 или 100 мл раствора во флакон из стекломассы оранжевого стекла, или во флакон полимерный, или во флакон из полиэтилентерефталата, снабженный пластиковым рассекателем, укупоренный крышкой пластмассовой с кольцом первого вскрытия. На флакон наклеивают этикетку на основе самоклеящейся пленки или этикетку из бумаги этикеточной. Один флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку) из картона для потребительской тары. В картонную упаковку вкладывают мерный стаканчик или мерную ложечку.
Можно ли амброксол при бронхиальной астме
ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава РФ, Москва
При различных болезнях органов дыхания (острые и хронические бронхиты, бронхиальная астма, бронхоэктатическая болезнь и многие другие), как правило, назначаются специальные препараты, которые влияют на кашель и разжижают мокроту. Кашель как защитный рефлекс обеспечивает очищение слизистой респираторного тракта от вирусов, бактерий, инородных частиц, аллергенов и др. не только при полном здоровье, но и в момент болезни. Поэтому при заболеваниях, протекающих с наличием мокроты, назначать препараты, купирующие кашель, противопоказано. Купировать защитный кашлевой рефлекс разрешается только в конкретных случаях и по особым показаниям, например при коклюше, коревом трахеите, при оперативном вмешательстве, в реанимации или при состоянии ребенка, которое крайне осложняет его самочувствие.
Еще один защитный механизм, придуманный природой, – это слизь, или т.н. мокрота, которая обязательно в небольшом количестве должна изнутри выстилать бронхиальное дерево. В мокроте оседают вредоносные агенты, которые потом эвакуируются с помощью кашля. По характеру слизи можно предварительно судить об этиологии воспаления: например, при аллергии слизь обычно прозрачная, тягучая, «стекловидная». При вирусной инфекции она жидкая и прозрачная или белого цвета. Можно думать о бактериальном воспалении, если слизь вязкая, густая, желто-зеленого цвета. Бокаловидные клетки слизистой оболочки бронхов в момент воспаления (аллергического, инфекционного или иммунного) начинают усиленно продуцировать дополнительную слизь (или мокроту). В дыхательных путях количество мокроты не только увеличивается, но и изменяются ее реологические свойства в сторону сгущения. Мокрота становится вязкой, теряет эластичность, нарушаются ее адгезивные свойства. Логично, что в такой момент терапевтическая тактика сводится к улучшению качества мокроты, нормализации ее химических свойств, что приводит к восстановлению дренажной функции бронхов и постепенному выздоровлению. Качество мокроты также отрицательно влияет на работу мукоцилиарного транспорта. Вязкая мокрота блокирует работу мерцательного эпителия, что приводит к еще большему застою слизи, т.н. мукостазу, появляется влажный кашель, при котором можно выслушать влажные хрипы в легких.
С целью устранения этой ситуации обычно врач из трех групп лекарственных средств выбирает препараты, которые стимулируют откашливание, – откашливающие средства; муколитические препараты; комбинированные препараты (содержат 2 или более компонентов из разных групп). При этом необходимо учитывать особенности и нежелательные явления каждого лекарственного средства, действуя по принципу «максимум лечебного эффекта и минимум побочных эффектов». Важно отметить, что само по себе повышенное образование слизи и выведение ее из бронхиального дерева не является самостоятельным «заболеванием», а представляет лишь симптом или признак разнообразных патологий респираторной системы. Поэтому муколитические препараты должны применяться в качестве симптоматического лечения.
Общая проблема откашливающих средств заключается в следующем: они значительно увеличивают массу бронхиального секрета. У детей, особенно младшего возраста, кашлевой рефлекс не совершенен, поэтому в момент заболевания ребенок не в состоянии откашливать большое количество мокроты.
С этим связан т.н. эффект заболачивания, или затопления, легких, который быстро развивается и значительно усугубляет состояние ребенка. Следует также учитывать, что максимальное действие таких препаратов обычно заканчивается через 2–3 часа после приема и приходится постоянно добавлять дозу лекарства, что в целом приводит к его передозировке, развитию таких побочных реакций, как тошнота, головокружение, нередко рвота, т.к. рвотный рефлекс у детей, как правило, повышен. К тому же на прием отхаркивающих препаратов, как правило растительного происхождения, часто развиваются аллергические реакции. Эти препараты трудно точно дозировать, что особенно важно в педиатрической практике, в связи с тем что их невозможно стандартизировать. Необходимо также иметь в виду, что каждое растительное вещество имеет системный эффект и, назначая его только «от кашля», можно получить, например, «лекарство от запоров». К тому же препараты растительного происхождения обычно содержат не одно вещество, а сборы, поэтому невозможно предугадать последствия их взаимодействия в организме ребенка. Получается, что простые на первый взгляд растительные лекарственные средства обладают довольно сложными медицинскими особенностями их применения. Однако, как показывает практика, препараты именно данной группы, к сожалению, необоснованно пользуются популярностью среди родителей, которые часто самостоятельно их назначают, что абсолютно недопустимо.
Действие муколитических средств направлено на разжижжение мокроты, и в отличие от отхаркивающих они не увеличивают ее объем. Следует также отметить, что муколитики нельзя назначать вместе с отхаркивающими и противокашлевыми средствами, т.к. они обладают взаимоисключающим лечебным действием. Муколитики – это группа лекарственных препаратов, которая тоже делится на подгруппы в зависимости от происхождения, различного химического строения, имеет разные точки приложения, механизмы действия и разные лечебные эффекты. Они повышают текучесть мокроты, нормализуют ее биохимический состав, улучшают отхождение за счет увеличения мукоцилиарного клиренса, могут влиять на бокаловидные клетки слизистой бронхов, снижая повышенную секрецию. У муколитиков довольно широкие показания к применению: наличие вязкой, труднооткашливаемой слизистой, слизисто-гнойной или гнойной мокроты; трахеиты, острые и хронические бронхиты, бронхиолиты, пневмонии, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоэктатическая болезнь у взрослых; муковисцидоз; ателектазы в результате мукоидной закупорки бронхов; наличие трахеостомы; в качестве профилактических средств против осложнений после операций на органах дыхания, после эндотрахеального наркоза; риносинуситы и т.д.
К муколитикам с прямым типом действия относятся вещества неферментного происхождения, разрушающие сложные химические соединения (ферменты и полисахариды), разрывая дисульфидные связи между белковыми молекулами мокроты, – это тиолы, ацетилцистеин и др. Эти препараты содержат тиольную группу, которая делает мокроту менее вязкой, что и способствует более легкому удалению ее из бронхиального дерева. Основной представитель этой группы – N-ацетилцистеин. Он является производным L-цистеина и в составе молекулы содержит реактивные свободные сульфгидрильные группы (SH), обеспечивающие прямое муколитическое действие за счет разрушения дисульфидных связей кислых мукополисахаридов бронхиальной слизи. В результате происходит деполимеризация макромолекул мукопротеидов и бронхиальная слизь становится менее вязкой и адгезивной. Ацетилцистеин помимо муколитической активности служит мощным прямым и непрямым антиоксидантом: уменьшает процессы перекисного окисления липидов, сохраняет целостность клеточных стенок. Свободные радикалы усиливают развитие острого или хронического воспаления в дыхательных путях, вызывая деструкцию легочной ткани. Прямое антиоксидантное действие связано с тем, что свободная сульфгидрильная группа молекулы ацетилцистеина взаимодействует с электрофильными группами свободных радикалов и реактивных кислородных метаболитов, нейтрализуя их действие. К прямому антиоксидантному действию также относится защита α1-антипротеина. Непрямое антиоксидантное действие связано с тем, что ацетилцистеин является предшественником глутатиона, который в свою очередь принимает участие в процессах детоксикации организма, защиты слизистых дыхательных путей от внешних и внутренних повреждающих воздействий. Ацетилцистеин способен также снижать возможность микроорганизмов колонизироваться на поверхности слизистой дыхательных путей, проявляя спарринг-эффект с антибиотиками (т.н. вторичный антибактериальный эффект). При пероральном приеме ацетилцистеин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается уже через час после введения, распределяется во всем организме равномерно, при этом в тканях (в т.ч. в дыхательных путях) и плазме крови отмечается значительное возрастание количества сульфгидрильных групп. Некоторые протеолитические ферменты являются также муколитиками прямого типа действия (дорназа альфа, трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, альфа-химотрипсин, стрептокиназа). Они способны разрушать пептидные связи в молекуле белка, расщеплять высокомолекулярные продукты распада белков (полипептиды) или нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК). Важно отметить, что единственным ферментом, разрешенным сегодня к практике с муколитической целью в виде специального раствора для небулайзерной терапии, остается дорназа альфа, который применяется в базисной терапии пациентов с муковисцидозом. Другие препараты сегодня не применяются, т.к. муколитический эффект их очень мал, а осложнений довольно много (повреждение слизистой оболочки дыхательных путей, кровохаркание, бронхоспазм, аллергические реакции, усиление деструкции межальвеолярных перегородок, например, при дефиците альфа-антитрипсина, а также побочные эффекты со стороны других органов).
Группа муколитиков непрямого типа действия довольно разнообразна. Это препараты, изменяющие адгезивность гелевого слоя (бромгексин, амброксол, бикарбонат натрия, этансульфат натрия); препараты, снижающие выработку слизи и изменяющие ее состав (S-карбоксиметилцистеин, летостеин, собрерол); пинены и терпены (камфора, ментол, терпинеол, эфирные масла); препараты, снижающие выработку слизи железами бронхов (β2-адреномиметики, глюкокортикоиды, М-холиноблокаторы); препараты, действующие рефлекторно на мышцы бронхов (цитрат натрия, хлорид аммония, ипекакуана, термопсис), сегодня практически не используются на практике. Эти препараты иногда называют мукокинетиками.
Действие карбоцистеина происходит за счет другого механизма. Он активирует сиаловую трансферазу – фермент бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов. Это приводит к нормализации количественного соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов мокроты: уменьшает количество нейтральных гликопептидов и увеличивает количество гидроксисиалогликопептидов, восстанавливает вязкость и эластичность. Нормализуется структура и регенерация слизистой оболочки, до нормального соотношения уменьшается количество бокаловидных клеток, снижается количество слизи, улучшается мукоцилиарный транспорт. После перорального приема карбоцистеина максимальная концентрация в сыворотке крови и слизистой оболочке дыхательных путей создается через 2 часа и поддерживается в течение 8 часов. Карбоцистеин показан при остром и хроническом бронхите, например, на фоне муковисцидоза. Необходимо помнить, что неферментные муколитики противопоказаны при легочном кровотечении, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, могут вызывать диспепсические явления (тошноту, изжогу, рвоту, боли в животе, диарею и запоры), гиперсаливацию или сухость во рту, ринорею и аллергические реакции.
Ярким представителем неферментных муколитиков непрямого типа действия является амброксола гидрохлорид. За последние три десятилетия амброксол широко применяется в качестве мукорегуляторного агента в разных формах – как в виде монотерапии, так и в сочетании с антибактериальными препаратами. Молекула амброксола обладает несколькими механизмами действия, что обусловливает ее сложную фармакологию. В дополнение к хорошо известному свойству очищать бронхи от мокроты амброксол, как было показано, обладает и антиоксидантными, противовоспалительными, анальгезирующими, анестестезирующими, противовирусными, а также антибактериальными свойствами [1–5]. Амброксол применяется в качестве муколитической терапии при острых и хронических заболеваниях бронхолегочной системы, ассоциированных с усилением продукции и нарушением формирования и отделения мокроты. Усиление секреции жидкости и мукоцилиарного клиренса способствует откашливанию [6]. В некоторых зарубежных публикациях описаны дополнительные свойства этой молекулы, несомненно имеющие практическое значение в терапии. Описан местный анестетический эффект амброксола, наблюдаемый на модели глаза кроликов, он расценивается как блокатор натриевого канала [7]. In vitro-исследования показали, что амброксол блокирует клонированный нейрональный натриевый канал, и это связывание является обратимым и зависимым от концентрации вещества в сыворотке [8]. Было показано, что амброксол in vitro также значительно сокращает высвобождение цитокинов из крови [9]. Эти фармакологические свойства согласуются с наблюдениями в клинических исследованиях по изучению эффективности терапии амброксолом патологии верхних дыхательных путей, при этом отмечено ослабление боли и дискомфорта, связанного с болью, локализующейся в области уха, носа и трахеи [10]. Амброксол часто комбинируется с приемом антибиотиков (амоксициллина), поскольку увеличивает концентрацию антибиотиков в мокроте [11]. Вследствие упомянутых выше свойств амброксол в настоящее время применяется при патологиях, сопровождающихся гиперсекрецией слизи, таких как трахеобронхит, эмфизема с бронхитом, хронические воспалительные заболевания дыхательных путей, бронхоэктазы и бронхиальная астма [6]. Сегодня опубликован ряд данных, свидетельствующих о роли амброксола при некоторых болезнях дыхательных путей, сопровождающихся развитием бактериальных пленок.
Бактериальные пленки – это колонии бактерий, прикрепленных к органической или неорганической поверхности, вырастающих в самопродуцируемый экстрацеллюлярный матрикс, содержащий ДНК-а, протеины и полисахариды [12]. Поскольку в этих колониях микроорганизмы растут структурируемым сообществом, бактериальная пленка служит организованным выражением примера своего рода бактериального «социального» поведения [13]. Поэтому неудивительно, что процесс формирования бактериальных пленок сильно регулируется специфическими механизмами, среди которых наиболее важным остается quorum sensing [14]. Термин «quorum sensing» относится к группе регуляторных систем, посредством которых бактериальные популяции «ощущают» клеточную плотность колонии и запускают адаптивные ответы на изменения собственной плотности [15]. Важно для практики врача помнить, что бактериальные пленки могут формироваться на медицинских предметах, таких как внутривенный катетер, мочевой катетер, эндотрахеальная трубка. Поэтому они играют большую роль в возникновении инфекции, особенно для тяжелых пациентов [16].
К ранее известным противовоспалительным и мукокинетическим свойствам амброксола, продемонстрированным много лет назад, приводится несколько аргументов, свидетельствующих о пользе амброксола для профилактики и лечения инфекций. Так, было показано, что молекула амброксола также обладает специфической активностью в отношении бактериальных пленок и способностью улучшать мукоцилиарный клиренс. Недавние исследования показали, что амброксол разрушает структурную целостность бактериальной пленки; в частности, это было показано в работе с изолятами Pseudomonas aeruginosa [17]. Ингибиторный эффект амброксола не ограничивается только бактериями: есть указания на его действие в отношении грибов. В ряде исследований было продемонстрировано, что амброксол вмешивается в процесс приобретения резистентости изолятами Candida parapsilosis [18].
В отличие, например, от ацетилцистеина амброксол не является истинным муколитическим препаратом. Традиционно он рассматривается как мукокинетик. Идея, что амброксол воздействует на вязкость слизи не только путем прямого влияния на белки мокроты, но и посредством вмешательства в транспорт ионов вдоль поверхности эпителия мембраны, предполагалась и ранее [19]. Несмотря на то что на сегодняшний день пока нет контролируемых клинических исследований, направленных на оценку эффекта амброксола у пациентов отделения реанимации с вентилятор-ассоциированной пневмонией, результаты ряда работ в этом направлении обнадеживают. В частности, прием 990 мг амброксола в день, растворенных в 500 мл изотонического раствора и введенных внутривенно в течение 4–6 часов, позволил сократить возникновение постоперационной пневмонии и гипоксемии у пациентов с травмой спинного мозга после оперативного лечения [20]. Амброксол оказывает благоприятный эффект на пациентов после проведения кардиопульмонального шунтирования – состояния, при котором имеет место системное воспаление [21]. Имеются работы, показывающие положительный эффект приема амброксола пациентами с резекцией легких [22]. Описаны отдельные, хотя и обладающие низким уровнем доказательности, работы об эффективности применения амброксола при кистозном фиброзе и обострении хронической обструктивной болезни легких [23, 24].
Амброксол успешно назначается в терапии болезней органов дыхания различной этиологии у детей и взрослых уже более 35 лет [25–27]. Молекула амброксола гидрохлорида – точная копия природной молекулы. В XIII в. на территории Шри-Ланки и Индии, на острове Ява было известно растение – кустарник, который сегодня имеет название Adhatoda vasica (Адатода сосудистая). Уже в те далекие времена лечебные свойства этого растения использовали при лечении нервных болезней (невралгии) и при заболеваниях органов дыхания (бронхите, кашле, коклюше, астме), а также при дизентерии, диарее, ознобе, ревматизме и воспалении кожи. Указанное «лекарство» получали из сока листьев растения, цветов, фруктов, корней, использовалось его отхаркивающее, антиспазматическое, успокоительное и глистогонное действия. Активным экстрактом этого растения считаются алкалоиды – т.н. вазициноиды (вазицин и вазицинон), которые обладают подобным эуфиллину действием и имеют в своем составе эфирное масло [28].
Основные свойства амброксола: высокий муколитический и выраженный отхаркивающий эффекты, а также дополнительные (антиоксидантное, противоспалительное) свойства стимулировать синтез сурфактанта и оказывать повреждающее действие на биопленки бактерий, улучшать местный иммунитет [29]. При непродуктивном кашле он облегчает боль в груди и частично смягчает кашлевой рефлекс. Педиатру важно знать, что амброксол проникает через плаценту в цереброспинальную жидкость и в грудное молоко, но имеет высокий уровень безопасности. Частота побочных эффектов, например диареи и тошноты, при его применении в лекарственной форме сиропа у детей с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей составила 0,46%. При необходимости может назначаться беременным во 2-м и 3-м триместрах. При угрозе преждевременных родов амброксол применяется для профилактики дистресс-синдрома с 28-й недели беременности и в отношении недоношенных – также при угрозе дистресс-синдрома [30, 31].
В научных исследованиях было убедительно показано положительное взаимодействие амброксола с антибиотиками. Он способствует повышению эффективности антибиотика, увеличивая его концентрацию в бронхиальном секрете [32]. При совместном использовании амброксола и антибиотика увеличивается скорость пассивной диффузии антибиотиков из плазмы крови в легочную ткань без изменений концентраций антибиотиков в плазме крови [33]. Дальнейшие наблюдения показали, что амброксол улучшает бионакопление антибиотиков в бронхоальвеолярной жидкости больных хроническими заболеваниями легких [34].
В педиатрическом сообществе и сегодня продолжаются активные обсуждения по сравнению двух препаратов – амброксола и бромгексина. Сразу следует сказать, что эти препараты обладают сходными свойствами, но в отличие от бромгексина именно амброксол превосходит его по силе лечебного эффекта и клинической эффективности, т.к. является активным его метаболитом. Действие амброксола начинается быстро – уже через 30 минут. Терапевтическое действие бромгексина проявляется к 4–6-му дню терапии. Препараты имеют разную биодоступность: у амброксола – высокая (75%), у бромгекисна – низкая (25%). После начала курса перорального приема амброксола его максимальный эффект появляется на 3-й день лечения. При лечении хронических заболеваний за 2 недели терапии количество мокроты и ее вязкость уменьшаются наполовину.
Важно помнить, что в целом все муколитики противопоказаны в 1-м триместре беременности и при кормлении грудью. Больным бронхиальной астмой с целью профилактики рефлекторного бронхоспазма перед ингаляционным введением муколитиков следует применять ингаляционный β2-адреномиметик. Всегда следует учитывать возможные эффекты при сочетании муколитиков с другими часто применяемыми лекарственными средствами (см. таблицу).
Таким образом, группа препаратов, которые влияют на кашель и изменяют свойства мокроты при острых и хронических заболеваниях дыхательных путей, довольно большая и разнообразная. И каждое лекарственное средство имеет свою точку приложения. Амброксол показал свою эффективность и безопасность в отношении детей при лечении различной респираторной патологии. Разнообразие лекарственных форм амброксола делает его особенно удобным к применению в педиатрической практике.