Что такое туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, и как мы боремся с ним?
Вопрос: Что такое туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, и как мы боремся с ним?
Ответ: У бактерии, вызывающей туберкулез (ТБ), может развиваться устойчивость к противомикробным препаратам, используемым для лечения болезни. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) — это ТБ, который не реагирует, по меньшей мере, на изониазид и рифампицин, два самых мощных противотуберкулезных препарата.
Двумя основными причинами развития множественной лекарственной устойчивости является неправильное ведение ТБ и распространение от человека человеку. Большинство случаев туберкулеза излечимо при условии строгого соблюдения шестимесячного курса лекарственной терапии, предоставляемого пациентам при поддержке и под наблюдением. Ненадлежащее использование противомикробных препаратов или использование неэффективных лекарственных форм, а также преждевременное прекращение лечения могут приводить к развитию лекарственной устойчивости, которая затем может передаваться, особенно в стесненных условиях, например в тюрьмах и больницах.
В некоторых странах лечение МЛУ-ТБ становится все более проблематичным. Выбор лечения ограничен, рекомендуемые препараты дороги и не всегда доступны, а пациенты страдают от их многочисленных неблагоприятных последствий. В некоторых случаях может развиваться туберкулез с еще более тяжелой лекарственной устойчивостью. Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) является формой туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, реагирующей на еще меньшее число препаратов. Он зарегистрирован в 117 странах.
Лекарственную устойчивость можно выявить путем использования специальных лабораторных тестов, проверяющих чувствительность бактерий к лекарственным препаратам или выявляющих модели устойчивости. По типу эти тесты могут быть молекулярными (таких как Xpert MTB/RIF) или культуральными. Молекулярные технологии позволяют получать результаты через несколько часов и успешно используются даже в странах с ограниченными ресурсами.
Целью новых рекомендаций ВОЗ является ускорение выявления и улучшение результатов лечения МЛУ-ТБ с помощью использования новых диагностических экспресс-тестов и укороченной и менее дорогой схемы лечения. Новая схема лечения стоимостью менее 1000 долларов США на пациента рассчитана на 9-12 месяцев. Она не только дешевле схем, используемых в настоящее время, но и предположительно улучшит результаты лечения и потенциально снизит смертность. Это станет возможным благодаря улучшению соблюдения режима терапии и уменьшению числа пациентов, потерянных из вида для последующего наблюдения.
Для борьбы с лекарственно-устойчивым ТБ необходимо:
По оценкам, в 2016 г. МЛУ-ТБ развился у 490 000 человек в мире. Еще 110 000 человек с ТБ, устойчивым к рифампицину, также отвечают установленным недавно критериям для лечения МЛУ-ТБ. На Индию, Китай и Российскую Федерацию пришлось 47% от общемировой численности. По оценкам, около 6,2% из этих людей имели ШЛУ-ТБ.
Медицинские интернет-конференции
Языки
Способ лечения мультирезистентного туберкулеза
Герман А.А., Бойко А.В.
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
МУЛЬТИРЕЗИСТЕНТНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА
Герман А.А., Бойко А.В.
Буковинский государственный медицинский університет
Кафедра фтизиатрии и пульмонологии
Актуальность. Необходимость совершенствования способов фармакотерапии больных мультирезистентным туберкулезом легких (МРТБЛ) обусловлена тем, что лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза является серьезной проблемой в достижении эффекта при лечении больных и приводит к неэффективности этиотропной терапии, прогрессированию специфического процесса и летальному исходу. Поставленная задача решается тем, что в программу стандартного этиотропного лечения мультирезистентного впервые диагностированного туберкулеза легких за 4 категорией противотуберкулезными препаратами (8ZKm (Am) Q Et (Pt) Cs (Tz, PAS) / или 8EZKm (Am) Et PAS Q) добавляется препарат «Глутоксим», который показал высокую эффективность в комплексном лечении пациентов с МРТБЛ.
Цель исследования. Оценить эффективность применения «Глутоксима» в схемах лечения больных МРТБЛ.
Результаты. «Глутоксим», который является структурным аналогом окисленного глутатиона, усиливает антимикробный эффект изониазида, рифампицина, комбинации циклосерина и рифобутина, значительно снижает цитотоксический эффект антимикобактериальных средств, стимулирует активность фагоцитов, улучшает переносимость специфической терапии, предупреждает обострение хронического гепатита при проведении химиотерапии при туберкулезе, а при медикаментозном поражении печени позволяет продолжать химиотерапию в полном объеме, не применяя преждевременной отмены антимикобактериальной терапии. На фоне противотуберкулезной химиотерапии больним МРТБЛ назначали препарат «Глутоксим» внутримышечно, один раз в сутки в дозе 1 мл 3% раствора (30 мг) ежедневно пять дней подряд, затем по 1 инъекции через день еще 10 раз (всего 15 раз ).
Выводы. Анализ клинико-рентгенологических показателей в динамике лечения «Глутоксимом» показал высокую эффективность препарата, поскольку он оказывает иммуномодулирующее, гепатопротекторное действие и уменьшает риск развития токсико-аллергических осложнений при применении программы противотуберкулезной химиотерапии, что позволяет повысить эффективность лечения по основным критериям излечения туберкулеза и улучшить качество жизни пациентов.
Лекарственная устойчивость к туберкулезу
По инициативе ВОЗ с 1993 года туберкулез был объявлен национальным бедствием, а 24 марта стало ежегодным Всемирным днем борьбы с туберкулезом.
Терминология лекарственно-устойчивого туберкулеза.
Распространены 3 термина: ЛУТ, МЛУ-ТБ, ШЛУ-ТБ.
ЛУТ (лекарственно-устойчивый туберкулез) — туберкулез с устойчивостью высеянных микобактерий как минимум к 1 лекарственному препарату.
МЛУ-ТБ (множественная лекарственная устойчивость) — туберкулез с устойчивостью к 2 наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам (изониазиду и рифампицину). МЛУ имеют 32% впервые заболевших и 76% больных с рецидивом туберкулеза.
ШЛУ-ТБ (широкая лекарственная устойчивость) — туберкулез с МЛУ и дополнительной устойчивостью ко всемфторхинолонам и к 1 из 3 антибиотиков группы аминогликозидов (капреомицину, канамицину или амикацину).
Абсолютный ЛУТ — устойчивость ко всем применяемым препаратам. В Беларуси диагностируется почти у 50% пациентов с ШЛУ-ТБ.
Причины устойчивости микобактерий.
Появление устойчивости к антибактериальным препаратам — естественный биологический процесс, возможный благодаря мутации генов бактерий. В итоге мутантная бактерия выживает и дает начало новой колонии устойчивых бактерий. Также бактерии способны обмениваться генами.
Распространению устойчивых микобактерий способствовали:
дефекты лечения (перерывы, прием в неполной дозе, прием только 1 препарата и т.д.),
«почивание на лаврах» в 1970-80 гг., когда туберкулез в Беларуси считался почти побежденным, а фармакологи прекратили поиск новых противотуберкулезных средств. В 1990-х годах это привело к большим проблемам.
Особенности лечения туберкулеза.
Лечение чувствительного туберкулеза длится 6-8 месяцев, в первые 2 месяца назначается 4 препарата.
Лечение МЛУ-ТБ длится от 20 до 36 месяцев (2-3 года), а ШЛУ-ТБ — минимум 36 месяцев. В обоих случаях изначально назначается по 5-6 препаратов сразу. Для лечения такого туберкулеза фтизиатры снова используют лекарства, от которых по разным причинам отказались в прошлые десятилетия.
Каждый случай лекарственно-устойчивого туберкулеза рассматривается на консилиуме врачей. Обычно у таких больных много сопутствующих болезней.
Профилактика возникновения лекарственной устойчивости у пациентов с МЛУ-ТБ заключается в строгом контроле лечения на всех этапах (дома, амбулаторно, в стационаре). Лечение одного пациента с МЛУ стоит от 5 тысяч долларов. Помогает Глобальный фонд по борьбе со малярией, туберкулезом и СПИДом.
Абсолютный ЛУТ лечится альтернативными методами. Например, с помощью коллапсотерапии: в грудную полость вводится воздух, легкое сжимается, сдавливается, в патологическом очаге происходит заживление. Хирургическое лечение — удаление пораженной части легкого.
Распространенность туберкулеза в Беларуси
Беларусь входит в число 18 европейских стран, неблагополучных по туберкулезу. Здесь относительно высокая распространенность МЛУ-ТБ, но ситуация лучше, чем в России и на Украине. В последние годы заболеваемость и смертность от туберкулеза снижаются.
Диагностика туберкулеза.
жалуется на кашель дольше 3 недель,
лихорадку (повышенную температуру),
то нужно обязательно взять анализ мокроты на микобактерии туберкулеза.
Быстрое обнаружение и диагностика устойчивости микобактерий проводится в противотуберкулезных учреждениях с помощью молекулярно-генетических методов (ПЦР, LPA, GeneXpert) в течение нескольких часов. Раньше на это требовалось около 3 месяцев, т.к. микобактерии растут очень медленно. В перспективе экспресс-методы будут доступны и в лабораториях общелечебной сети.
Задача врачей широкого профиля — заподозрить туберкулез и выявить его на начальном этапе. Благодаря гранту Глобального фонда совместно со специалистами РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии проводится постоянное обучение врачей разного профиля.
Кто болеет туберкулезом.
В 2015 году в Беларуси заболело 3 тысячи 35 человек (в том числе 56 медработников, из них по Минской области 7 случаев).
Заболеть может любой. 80% больных — в трудоспособном возрасте, большинство — мужчины (это обусловлено частым употреблением алкоголя и курением). Особенно высок риск при ослаблении иммунитета, этому способствуют:
низкий уровень жизни,
тяжелые условия работы,
Риск возрастает также при сахарном диабете, ВИЧ-инфекции, приеме глюкортикоидов и цитостатиков.
Нужна ли вакцинация от туберкулеза?
Нужна из-за высокой распространенности туберкулеза. Вакцина живая, поэтому требуется точное соблюдение всех правил прививки. Вакцина защищает только от генерализованных (распространенных по организму) форм инфекции. В случае болезни привитый ребенок переболеет в более легкой форме.
Перспективы борьбы с ЛУТ
Разработаны качественно новые лекарства: бедаквелин,имипенем+циластатин,деламанид.
Создание более совершенных вакцин, создающих стойкий иммунитет.
Лечение
В материале британской организации NAM предлагается краткая информация о диагностике и лечении туберкулеза у ВИЧ-положительных людей.
Туберкулез у ВИЧ-положительных
Начало эпидемии СПИДа связано с ростом случаев туберкулеза в мире, поскольку ВИЧ и туберкулез активно взаимодействуют друг с другом. И та, и другая инфекция влияет на иммунную систему, изменяя развитие другого заболевания. Как результат, ВИЧ влияет на симптомы и развитие туберкулеза и у людей с ВИЧ, особенно при иммунном статусе ниже 200 клеток/мл, туберкулез часто переходит во внелегочную форму, то есть поражает не легкие, как в большинстве случаев, а другие системы организма, например лимфоузлы и позвоночник, что особенно опасно. Одновременное присутствие этих инфекций может осложнить лечение каждой из них.
Поскольку ВИЧ влияет на иммунную систему, ослабляя ее, людям с ВИЧ возбудитель туберкулеза передается в семь раз чаще. Также у людей с ВИЧ с латентным туберкулезом он гораздо чаще переходит в активную форму. В среднем для ВИЧ-положительных с латентным туберкулезом риск развития активной формы заболевания составляет 8-10% в год. Для ВИЧ-отрицательных людей с латентным туберкулезом этот риск составляет всего лишь 5% в течение жизни. Чем ниже иммунный статус у человека с ВИЧ, тем выше риск развития внелегочной формы туберкулеза.
Активный туберкулез также приводит к повышению вирусной нагрузки ВИЧ, что может привести к снижению иммунного статуса и прогрессированию заболевания. Даже после успешного лечения туберкулеза вирусная нагрузка может остаться повышенной.
Хотя антиретровирусная терапия против ВИЧ является главным средством профилактики туберкулеза среди людей с ВИЧ, даже при доступности лечения ВИЧ-инфекции более высокий риск развития туберкулеза все равно сохраняется. Тем не менее, антиретровирусная терапия помогает иммунной системе восстановится, и предотвращает туберкулез в большинстве случаев.
Как передается туберкулез
Туберкулез вызывается бактерией, Mycobacterium tuberculosis, которая передается от человека к человеку воздушно-капельным путем. Бактерия находится в капельках легочной жидкости выдыхаемой человеком с активным легочным туберкулезом, которые может вдохнуть находящийся поблизости человек. Туберкулез передается исключительно от людей с активным легочным туберкулезом, обычно когда этот человек чихает, кашляет или разговаривает. Если у человека латентный туберкулез, либо внелегочная форма туберкулеза бактерия не может передаться от него другому человеку.
Попав в легкие, бактерия начинает размножаться. Однако у большинства людей (90-95%) иммунная система достаточно здорова и туберклез остается латентным, то есть заболевание не развивается. У людей с ВИЧ иммунная система может потерять контроль над бактерией: в результате бактерия начнет распространятся по организму и разовьется активная форма туберкулеза. Заболевание может перейти в активную форму через несколько месяцев или через много лет. Другими словами Mycobacterium tuberculosis может многие годы находится в организме человека, но она становится активной и вызывает туберкулез только при ослаблении работы иммунной системы.
Симптомы туберкулеза
Главным симптомом легочной формы активного туберкулеза является хронический кашель. Также к симптомам туберкулеза относятся:
Все эти симптомы являются «классическими» симптомами легочного туберкулеза. Тем не менее, у людей с ВИЧ они могут иметь различные причины, не имеющие к туберкулезу отношения. Однако при появлении этих симптомов необходимо обязательно обращаться к врачу для исключения туберкулеза.
При атипичном туберкулезе симптомы зависят от того, какие именно органы или ткани поражает бактерия, однако такие симптомы как лихорадочное состояние, сильная хроническая усталость и резкая потеря веса являются «универсальными» для всех форм туберкулеза.
Диагностика туберкулеза
Для диагностики латентного туберкелеза, то есть для определения наличия Mycobacterium tuberculosis чаще всего используется туберкулиновая проба (обычно реакция Манту). Во время этого теста под кожу вводится белок туберкулеза. Через три дня на коже должно появиться покраснение, как реакция иммунной системы на белок. Иммунный ответ на тест показывает наличие бывшей или нынешней инфекции или вакцинации. Крупный размер кожной реакции с большой вероятностью указывает на инфицирование бактерией. К сожалению, отсутствие реакции не доказывает отсутствие возбудителя. При ВИЧ иммунная система может быть подавлена, и кожный тест может быть отрицательным даже при наличии бактерии в организме. Также вакцинация против туберкулеза делает диагностику по кожному тесту затруднительной.
Золотым стандартом для диагностики активного туберкулеза является возможность вырастить культуру бактерии M. Tuberculosis в образце мокроты пациента. Однако этот процесс может занять недели и даже месяцы. Лечение активного туберкулеза нельзя откладывать на такой срок. Диагноз и назначение лечения обычно производятся по комбинации различных факторов, включая симптомы, результаты рентгеновского снимка легких, исследование мокроты под микроскопом.
Нужно принимать во внимание, что у людей с ВИЧ рентгеновский снимок при туберкулезе может выглядеть нормально или аналогично снимку при других легочных заболеваний. При классическом легочном туберкулезе мокрота часто содержит бактерию, которая может быть видима под микроскопом. Диагноз «легочный туберкулез» может быть поставлен при повторном положительном результате исследования мокроты. Однако этот метод не так надежен для людей с ВИЧ.
Еще одна проблема в том, что образец мокроты труднее получить у людей с ВИЧ, так как у них может не быть хронического кашля с мокротой. Иногда это требует взятия для исследования образца ткани легких или лимфатических узлов. Иногда при сложностях с диагностикой врач назначает антибиотики против туберкулеза, чтобы увидеть, приведут ли они к исчезновению симптомов.
Труднее всего диагностировать внелегочный туберкулез. Часто это требует сложных процедур по получению образцов ткани органа, который предположительно затронут туберкулезом.
Лечение латентного туберкулеза
Часто при отсутствии активного туберкулеза врачи рекомендуют противотуберкулезные препараты для того, чтобы избавиться от латентной инфекции. Иногда людям с ВИЧ, у которых был риск передачи M. tuberculosis на рабочем месте или дома, также рекомендуют профилактический курс лечения. Показания для профилактического лечения могут быть у заключенных, шахтеров, медицинских работников и людей, которые проживали вместе с людьми с активной формой туберкулеза.
Различные режимы лечения могут уменьшить риск развития активного туберкулеза у людей с ВИЧ. Они включают:
Лечение изониазидом наиболее распространенно, особенно для пациентов, принимающих антиретровирусную терапию, поскольку рифампицин взаимодействует с некоторыми препаратами. Тем не менее, рифампицин является более эффективным препаратом против туберкулеза, и его часто «берегут» для лечения активного туберкулеза, чтобы не допустить развития резистентности бактерии к этому препарату. Хотя профилактический курс может избавить организм от латентной инфекции, он не может защитить от нового инфицирования.
Прием препаратов против туберкулеза также требует очень точного соблюдения схемы приема препаратов, иначе возбудитель может стать резистентным, устойчивым к лечению. Поэтому профилактическое лечение рекомендуется только тем пациентам, на которых можно положиться в плане соблюдения схемы приема лекарств.
Лечение активного туберкулеза
Обычно лечение туберкулеза первой линии одинаково для ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных людей. Тем не менее, есть и отличия, характерные для людей с ВИЧ.
Существуют две фазы лечения туберкулеза. Интенсивная первая фазы должна избавить организм от инфекции, затем начинается продолжительная вторая фаза, которая должна гарантировать исчезновение инфекции. Людям, ранее не лечившимся от туберкулеза, обычно рекомендуется двухмесячный курс изониазида по 4-6 мг/кг в день, рифампицина по 8-12 мг/кг в день, пиразинамида по 20-30 мг/кг в день и этамбутола по 15-20 мг/кг в день.
Для того чтобы гарантировать правильный прием всех этих препаратов, их прием часто осуществляется под наблюдением медицинского работника. Это называется терапия под прямым наблюдением. Это особенно важно в случае, когда люди начинают чувствовать себя лучше и у них исчезают симптомы туберкулеза, и они могут начать не так внимательно относится к лечению. Жизненно важно правильно завершить полный курс лечения, чтобы избежать повторного развития заболевания и резистентности к препаратам.
После двух месяцев, если пробы мокроты ничего не показывают и от пациента больше не может передаться инфекция другим людям, начинается менее интенсивная вторая фаза лечения. Вторая фаза лечения может различаться по продолжительности. Существуют два основных подхода к поддерживающему лечению туберкулеза:
В некоторых странах рекомендуется пятимесячный поддерживающий курс из трех препаратов для некоторых пациентов. Также курсы различаются в отношении того, принимаются ли препараты ежедневно, или три, или пять раз в неделю.
Людям с туберкулезом часто назначают пиридоксин (витамин В6) для ежедневного приема с целью снижения побочных эффектов изониазида. При коинфекции с ВИЧ возможно также одновременное назначение котримоксазола (Бактрим, Бисептол), который снижает заболеваемость и смертность в этой группе пациентов.
Лечение внелегочного туберкулеза
Многие эксперты сейчас согласны, что практически все формы внелегочного туберкулеза могут лечиться режимами, применяемыми при легочном туберкулезе, хотя в некоторых случаях лечение должно быть более продолжительным.
Для некоторых пациентов с внелегочным туберкулезом оказывается эффективна терапия кортикостероидами, в особенности при перикардите и менингите. Они также эффективны при синдроме потери веса, связанным с туберкулезом.
Лечение туберкулеза, контрацепция и беременность
Для беременных женщин наличие ВИЧ и туберкулеза повышает риск передачи ребенку обеих инфекций. Лечение латентного и активного туберкулеза особенно важно для здоровья как матери, так и будущего ребенка.
Рифампицин взаимодействует с гормональными противозачаточными препаратами и снижает их эффективность. ВОЗ рекомендует женщинам, принимающим гормональную контрацепцию, увеличивать дозировку при лечении туберкулеза или переходить на другой метод контрацепции.
Беременные женщины с активным туберкулезом должны принимать изониазид и рифампицин, которые безопасны для применения во время беременности. Пиразинамид также может назначаться, но его влияние на беременность мало изучено. Этамбутол не рекомендуется при беременности. Стрептомицин опасен для плода, так как может привести к нарушениям слуха.
Лечение туберкулеза и антиретровирусная терапия
Одна из главных дилемм при лечении туберкулеза у людей с ВИЧ: нужно ли сначала лечить туберкулез, а потом назначить антиретровирусную терапию; или нужно начинать одновременное лечение обеих инфекций. Одновременное лечение ВИЧ и туберкулеза возможно, но оно связано с повышенным риском побочных эффектов, кроме того, некоторые препараты несовместимы друг с другом.
Рифампицин взаимодействует с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, поэтому ранее рекомендовалось откладывать начало антиретровирусной терапии, а также прерывать ее прием на первой стадии лечения туберкулеза. Однако в последних рекомендациях Центра по контролю заболеваемости и профилактики США рекомендуется использовать препарат рифабутин вместо рифампицина, а также изменение дозировки препаратов. Однако рифабутин не всегда доступен, и в Великобритании он обычно не применяется, так как недостаточно испытывался среди ВИЧ-положительных людей.
Если по клиническим показаниям откладывать начало антиретровирусной терапии никак нельзя, то режим может быть подобран таким образом, чтобы совмещаться с рифампицином, обычно при этом изменяется рекомендуемая дозировка антиретровирусных препаратов.
Также сочетание антиретровирусных препаратов и противотуберкулезных антибиотиков может быть связано с риском дополнительных побочных эффектов. Например, гепатит может быть побочным эффектом невирапина, а также противотуберкулезных препартов: изониазида, рифампицина и пиразинамида.
Мультирезистентный туберкулез
Мультирезистентный туберкулез гораздо легче передается, и у пациентов с такой инфекцией сложнее определить, исчез ли риск передачи бактерии другому человеку или нет. Поэтому обычно мультирезистентный туберкулез требует госпитализации и изоляции на несколько месяцев.
Лечить мультирезистентный туберкулез гораздо труднее и обычно лечение требует допонительных препаратов: стрептомицина, канамицина, кларитромицина, амикацина, кареомицина и других антибиотиков. Обычно режим лечения состоит из четырех препаратов, плюс двух дополнительных препаратов, которые предположительно будут действовать на данный штамм бактерии. После исчезновения бактерии в мокроте люди с мультирезистентным туберкулезом проходят курс из как минимум трех препаратов в течение двенадцати месяцев, некоторые эксперты рекомендуют продление лечения до 18 или 24 месяцев.
Иммунный воспалительный синдром
У некоторых людей при приеме антиретровирусной терапии развивается иммунный воспалительный синдром. Это значит, что при восстановлении иммунной системы, парадоксально происходит ухудшение симптомов туберкулеза. Этот синдром встречается у людей с леченным или активным, но бессимптомным туберкулезом, у которых антиретровирусная терапия приводит к очень быстрому снижению вирусной нагрузки и росту иммунного статуса. В результате восстановления иммунной системы, иммунные клетки начинают атаковать участки, в которых скрывается бактерия.
Симптомы этого явления включают повышенную температуру, кашель, затрудненное дыхание, увеличение лимфоузлов или ухудшение признаков туберкулеза на рентгеновском снимке. Синдром более характерен для людей, которые начинают прием терапии при очень низком иммунном статусе, ниже 50 клеток/мл. Симптомы могут начаться в течение первых двух месяцев приема антиретровирусной терапии.
Большинство врачей считают, что при наличии данного симптома, антиретровирусную терапию необходимо продолжать, если симптомы не являются угрожающими жизни. Пациенты должны также принимать противотуберкулезные препараты даже при отрицательных посевах на туберкулез. Есть отдельные данные, что лечение кортикостероидами может уменьшить проявления синдрома.
