Анализ полиморфизмов в генах F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 (риск развития тромбофилии) и MTHFR, MTRR, MTR (нарушения метаболизма фолатов)
Описание
Комплексное генетическое исследование риска развития тромбофилии и нарушения фолатного цикла.
Наличие генетической предрасположенности к тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности: привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз. Полиморфизмы генов F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 и MTHFR, MTRR, MTR также могут являться причиной развития венозных тромбозов.
Тромбофилия
Тромбофилия — патологическое изменение в свёртывающей системе крови, приводящие к образованию кровяных сгустков.
Тромбофилия может быть наследственной и приобретённой. Приобретённые тромбофилии могут возникнуть во время беременности или при ожирении. Появление тромбофилий может быть обусловлено внешними причинами: хирургическими операциями, использованием гормональных контрацептивов, антифосфолипидным синдромом, повышением уровня гомоцистеина, курением или долгим периодом неподвижности. При наследственных тромбофилиях происходят изменения в генах, ответственных за поддержание гемостаза.
Наиболее частыми из известных генетических факторов, предрасполагающих к тромбозам, являются полиморфизмы в генах факторов свёртывания крови F2 (c.*97G>A) и F5 (c. 1601G>A), и полиморфизмы в генах фолатного цикла (метилентетрагидрофолат-редуктаза, MTHFR; метионин-синтаза редуктаза, MTRR; метионин-синтаза, MTR). Полиморфизмы в генах факторов F2 и F5 вносят больший вклад в риск развития тромбофилий и имеют самостоятельное клиническое значение. Одновременное выявление нескольких генетических факторов предрасположенности к тромбофилическим состояниям значительно увеличивает риск развития тромбозов.
Тромбозы — наиболее частое проявление тромбофилии
При тромбозах в сосудах образуются тромбы, которые блокируют кровоток. Она может приводить к развитию артериальных и венозных тромбозов, которые в свою очередь зачастую являются причиной инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, инсульта, тромбоэмболии лёгочной артерии и др. Повышенная склонность к тромбообразованию — наиболее частое проявление тромбофилии.
Ген F2
Ген F2 кодирует аминокислотную последовательность белка протромбина. Протромбин или коагуляционный фактор II является одним из главных компонентов свёртывающей системы крови. В результате его ферментативного расщепления образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяного сгустка.
Ген F5
Ген F5 кодирует аминокислотную последовательность белка — коагуляционного фактора V (фактор Лейдена). Функция коагуляционного фактора V заключается в активизации реакции образования тромбина из протромбина.
Полиморфизм (1691 G-> A (R506Q)) гена F5 обусловлен заменой нуклеотидного основания гуанина (G) на аденин (A) в положении 1691, что приводит к аминокислотной замене аргинина на глутамин в позиции 506. Замена аминокислоты придаёт устойчивость активной форме фактора Лейдена к расщепляющему действию регулирующего фермента, что приводит к гиперкоагуляции (повышенной свёртываемости) крови. Носители варианта А обладают повышенной склонностью к развитию сосудистых тромбозов, являющихся фактором риска венозных и артериальных тромбоэмболий, инфаркта миокарда и инсульта. Наличие данного варианта полиморфизма несёт серьёзную опасность для беременных, повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: выкидыша на ранних сроках, отставания развития плода, позднего токсикоза, фетоплацентарной недостаточности и др.
Ген F7
Ген F7 кодирует коагуляционный фактор, который участвует в образовании кровяного сгустка. Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза. В группе пациентов, не имевших инфаркта миокарда, наблюдалась повышенная встречаемость гетеро- и гомозиготных генотипов 10976A, соответственно G/A и G/G.
Ген F13
Ген F13 кодирует фактор XIII. Это фибринстабилизирующий фактор, или фибриназа участвует в образовании нерастворимого фибрина, представляющего собой основу кровяного сгустка, или тромба. Тромбы, образовавшиеся в присутствии фибриназы, очень медленно подвергаются лизису. Повышение активности фактора XIII сопровождается увеличением адгезивности и агрегации кровяных пластинок. У больных с тромбоэмболическими осложнениями активность фибриназы повышена.
Мутация 134Leu наблюдается у 51% женщин с привычным невынашиванием беременности. Риск привычного невынашивания беременности еще выше у лиц — носителей мутации 134Leu в сочетании с мутацией 5G/4G в гене PAI-1.
PAI-1
Ген РАI1 кодирует ингибитор активатора плазминогена — I типа SERPINE1. РАI1 является компонентом противосвёртывающей системы крови. Мутации 5G/4G и 4G/4G приводит к его сверхпродукции. В результате увеличивается риск тромбозов. Гомозиготная мутация 4G/4G является фактором риска для развития тромбозов, в том числе тромбозом портальной вены и тромбозом внутренних органов, и инфаркта миокарда, семейной предрасположенности к ИБС. Также приводит к таким осложнениям беременности, как тяжёлый гестоз (у носительниц генотипа 5G/4G риск увеличивается в 2 раза, а у женщин с генотипом 4G/4G в 4 раза), остановки развития на малых сроках, внутриутробная гибель плода, гипотрофия и задержка внутриутробного развития, хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременное созревание плаценты.
Назначение специальной профилактики во время беременности: низкодозированная ацетилсалициловая кислота и малые дозы препаратов гепарина позволяет практически полностью устранить риск осложнений беременности у женщин с генотипами 5G/4G и 4G/4G.
Ген ITGB3
Ген ITGB3 кодирует аминокислотную последовательность белковой молекулы тромбоцитарного рецептора фибриногена. Данный рецептор обеспечивает взаимодействие тромбоцитов с фибриногеном плазмы крови, в результате чего происходит агрегация тромбоцитов и образование тромба.
Ген ITGА2
Ген ITGA2 кодирует аминокислотную последовательность a2-субъединицы интегринов — специализированных рецепторов тромбоцитов, за счёт которых происходит взаимодействие тромбоцитов с тканевыми белками, обнажаемыми при повреждении стенки сосудов. Благодаря интегринам тромбоциты образуют монослой в области повреждённых тканей, что является необходимым условием включения последующих звеньев свёртывающей системы крови, предохраняющей организм от кровопотери.
Ген FGB
Ген FGB кодирует аминокислотную последовательность бета-цепи фибриногена. Фибриноген занимает одно из главных мест в свёртывающей системе крови. Из фибриногена образуется фибрин — основной компонент кровяного сгустка.
Нарушения фолатного цикла
Ген MTHFR
Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метаболизма гомоцистеина. Гомоцистеин — продукт метаболизма метионина — одной из 8 незаменимых аминокислот организма. Он обладает выраженным токсическим действием на клетку. Циркулируя в крови, гомоцистеин повреждает сосуды, тем самым повышая свёртываемость крови и образование микротромбов в сосудах. Снижение активности метилентетрагидрофолатредуктазы — одна из важных причин накопления гомоцистеина в крови.
Дефицит МТГФР приводит к снижению метилирования ДНК, что приводит к активации многих клеточных генов, в том числе онкогенов. В случае сниженной активности МТГФР во время беременности усиливается влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды.
Известно около десяти вариантов гена MTHFR, влияющих на функцию фермента. Наиболее изучен полиморфизм 677 C->T (A223V).
Полиморфизм 677 C->T (A223V) связан с заменой в позиции 677 нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т). Это приводит к замене аминокислотного остатка аланина на валин в позиции 223, относящейся к участку молекулы фермента, ответственному за связывание фолиевой кислоты. У лиц, гомозиготных по данному варианту (генотип Т/Т) фермент МТГФР проявляет чувствительность к температуре и теряет свою активность примерно на 65%. Вариант Т связан с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников. У женщин с генотипом Т/Т во время беременности, дефицит фолиевой кислоты может приводить к дефектам развития плода, в том числе, незаращению нервной трубки. У носителей этого генотипа высок риск развития побочных эффектов при приёме некоторых лекарственных препаратов, используемых в раковой химиотерапии, например, метотрексата. Неблагоприятное воздействие варианта Т полиморфизма сильно зависит от внешних факторов — низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя. Сочетание генотипа Т/Т и папилломавирусной инфекции увеличивает риск цервикальной дисплазии. Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.
Ген MTRR
Ген MTRR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтаза-редуктазу (МСР). Фермент играет важную роль в синтезе белка и участвует в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин.
Ген MTR
Ген MTR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтазу (альтернативное название — 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин S-метилтрансфераза). Катализирует повторное метилирование гомоцистеина с образованием метионина, в качестве кофактора выступает кобаламин (предшественник витамина В12).
Перед диагностикой не рекомендуется подвергать себя стрессовым ситуациям, принимать спиртные напитки и курить.
Рацион и приём лекарственных препаратов не влияет на результат исследования.
Интерпретация результатов
Для интерпретации результатов генетического тестирования требуется консультация врача-генетика.
Генетическое обследование
Сегодня генетическое обследование применяют в случае наличия вероятности появления какого-то генетического нарушения в семье. Данное тестирование приемлемо лишь в том случае, если структура генетического наследования нарушения достаточно изучена, возможно эффективное лечение и использованы достоверные, надежные, высокочувствительные, безвредные и специфические методики исследования. В определенном поколении преобладание должно быть весьма высоким для оправдания тех усилий, которые будут затрачены на проведение теста. Целью генетического тестирования может быть идентификация гетерозиготного носителя гена рецессивного нарушения, однако при этом не выражающего его (к примеру, у евреев ашкенази болезнь Тея-Сакса, у негров серповидно-клеточная анемия, талассемия у определенных этнических групп). Когда гетерозиготной парой выступает также гетерозигота, семья находится в зоне риска рождения нездорового ребенка.
Когда нужен тест?
Исследование может быть необходимо до того, как проявится симптоматика в том случае, когда в истории семьи была мажорирована наследовавшаяся патология, которая проявляется в более позднем возрасте (к примеру, рак молочной железы, болезнь Хантингтона). Тест определяет уровень риска развития нарушения, следовательно, человек в будущем сможет принять превентивные меры. Когда тест продемонстрировал, что человек выступает носителем нарушения, тогда он тоже может принимать решения, которые касаются рождения потомства.
Предродовой тест также может включать амниоцентез, исследование крови пуповины, взятие пробы ворсин хориона, обследование материнской крови, тест эмбрионального воплощения или материнской сыворотки. Распространенные причины для предродового обследования это:
Обследование новорожденного дает возможность осуществить профилактику (специальную диету или терапию замены) галактозного диабета, фенилпировиноградной олигофрении, а также гипотиреоза.
Также текст сегодня используют для создания семейной генеалогии. В современной генетической консультации широко используется создание семейной генеалогии (генеалогическое древо). При этом применяются условные символы, которые обозначают членов семьи и дают необходимые данные о состоянии их здоровья. Определенные семейные нарушения с похожими фенотипами обладают несколькими моделями наследования.
Митохондриальные нарушения ДНК
В митохондрии содержится уникальная округлая хромосома, которая несет информацию о тринадцати протеинах, разных РНК, а также нескольких регулятивных ферментах. Но данные о более чем 90 процентов митохондриальных протеинов есть в ядерных генах. У каждой клетки в составе есть несколько сотен митохондрий в собственной цитоплазме.
Митохондриальные нарушения часто проистекают от митохондриальных патологий или патологий ядерных ДНК (к примеру, разрушений, мутаций, дупликаций). Ткани высокой энергии (к примеру, мускулы, мозг, сердце) располагаются в зоне особенного риска нарушения функций из-за митохондриальных аномалий.
Митохондриальные патологии проявляются при множестве распространенных нарушений, к примеру, при определенных видах болезни Паркинсона (которые способны спровоцировать сильные митохондриальные делеционные мутации в тканях подкорковых узлов) и множестве других видов нарушений функционирования мышц.
Патологии митохондрии ДНК определяют наследованием со стороны матери. Митохондрии все наследуются от цитоплазмы яйцеклетки, по этой причине все потомство нездоровой матери пребывает в зоне риска наследования нарушений, однако при этом какой-либо риск наследования нарушения от больного отца отсутствует. Разнообразие клинических проявлений выступает правилом, которое способно объясняться частично вариативностью сочетаний наследованных мутаций и нормальных клеток и тканей.
Дефект одного гена
Генетические расстройства, вызванные нарушением лишь в одном гене (так называемые «менделевские нарушения»), наиболее простые для анализа и самые полно изученные на сегодняшний день. Наукой описано множество специфических нарушений подобного рода. Патологии одного гена бывают аутосомными, или сцепленными с X-хромосомой, рецессивными или доминантными.
Доминантный аутосомный признак
Лишь одна аутосомная аллель гена нужна, чтобы выразить аутосомные доминантные черты; это означает, что происходит поражение гомозиготы и гетерозиготы аномального гена.
В данном случае применимы такие правила:
1. Мужчина и женщина подвержены одинаковому риску появления болезни.
2. У больного человека будет больной родитель.
3. Здоровый ребенок больного родителя не передает черту своему потомку.
4. Здоровый родитель и гетерозиготный больной родитель обладают, в среднем, одинаковым количеством здоровых и больных детей; это означает, что вероятность развития заболевания составляет 50 процентов для каждого потомка.
Аутосомный рецессивный признак
Чтобы выразить аутосомную рецессивную черту необходимо наличие двух копий аномальной аллели. У определенных поколений процент гетерозиготных носителей является высоким по причине эффекта инициатора (то есть была начата группа несколькими людьми, из которых один был носителем) либо вследствие того, что носители обладают селективным преимуществом (к примеру, гетерозиготность в случае серповидно-клеточной болезни служит защитой от малярии).
В данном случае применимы такие правила наследования:
Когда у здоровых родителей был рожден больной ребенок, оба родителя являются гетерозиготными носителями и, в среднем, один из 4х их потомков будет болен, один из 2х гетерозиготный, а один из 4х– здоровым.
В среднем, половина детей больного человека, а также один гетерозиготный носитель подвержены заражению, в треть является гетерозиготными носителями.
Все дети двух больных родителей будут больны.
Женщины и мужчины в одинаковой степени подвержены риску заражения.
Гетерозиготные носители фенотипически нормальны, однако выступают проводниками черты. Когда черта порождена дефектом специфического белка (к примеру, энзимы), обычно гетерозиготный человек имеет ограниченное количество этого белка. Когда нарушение известно, с помощью генетических молекулярных приемов возможно проведение идентификации гетерозиготных носителей.
Родственники скорее прочих унаследуют такую же мутантную аллель, поэтому браки между близкими родственниками сильно увеличивают вероятность рождения больных детей. У пары брат-сестра или родитель-ребенок вероятность родить нездорового ребенка возрастает за счет наличия 50 процентов одинаковых генов.
Невынашивание беременности и женское бесплодие – генетические аспекты
Патологии женской репродуктивной системы в целом, и невынашивание беременности, как важная часть этой проблемы тесно связаны с генетикой человека. Так, наиболее значимые звенья сложного и многосоставного патогенеза акушерских патологий имеют своей причиной мутации генов, обеспечивающих самые разнообразные процессы, участвующие в возникновении и нормальном протекании беременности. Рассмотрим несколько основных акушерских патологий с генетической точки зрения.
Тромбофилия
Тромбофилия – термин, обозначающий предрасположенность к венозному и случайному артериальному тромбоэмболизму. Патологическая способность к тромбообразованию может быть результатом врожденного или приобретенного нарушения свертывания крови. Наиболее распространена активация резистентности протеина С, которая вызвана мутацией фактора 5 Лейден (5)
Тромбофилия играет важную роль в патогенезе развития:
Тромбофилия является ключевой проблемой в процессе развития акушерских осложнений во время беременности:
Венозные тромбозы занимают третье место по распространённости среди сердечно-сосудистых заболеваний. Частота венозных тромбозов в общей популяции, согласно мировым данным, составляет 1-2 случая на 1000 населения ежегодно.
Риск тромбозов значительно увеличивается при наличии таких провоцирующих факторов, как хирургические операции, приём гормональных контрацептивов, различные заболевания (диабет, онкология, ожирение), а также беременность и роды.
Планирование беременности.
Своевременно выявленная тромбофилия – не приговор, а прямая инструкция к действию, ведь своевременно, еще до наступления беременности, терапия позволяет минимизировать, а часто и полностью исключить патологии беременности, вызванные тромбофилией.
Выбор способа контрацепции.
При приеме эстрогенсодержащих контрацептивов свертываемость крови повышается, что в случае тромбофилии становится просто опасным для здоровья и жизни.
Показания к назначению исследования на наследственную тромбофилию:
Факторы риска тромбофилий:
Основные блоки генов, участвующих в развитии тромбофилии:
К первичным (генетически обусловленным) тромбофилиям относят (10):
Частота различных тромбофилий (10):
Основные мутации, приводящие к наследственной тромбофилии:
Коагуляционный фактор 5
Лейденская мутация; G1691A; Arg506Gln
Замедление деградации фактора 5 активированным протеином
Коагуляционный фактор 2 (протромбин)
Усиление синтеза протромбина аллеля А, смещение равновесия в системе гемостаза в сторону усиления свертывания крови
Коагуляционный фактор 2 (протромбин)
Повышение экспрессии гена фибриногена, увеличение выработки фибрина, повышенное тромбообразование
Снижение интенсивности синтеза фибриногена
Образование термолабильной формы фермента со сниженной активностью приводит к нарушению метилирования гомоцистеина и повышению его уровня в крови. Гипергомоцистеинемия приводит к поврежению эндотелия сосудов.
Мутация приводит к термолабильности MTHFR ТОЛЬКО при СОВМEСТНОМ носительстве с мутацией 677T
Усиление плотности рецепторов к коллагену на поверхности тромбоцитов, усиление адгезии тромбоцитов к эндотелию
Мутация влияет на агрегационный свойства тромбоцитов
Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа
Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина С
Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина С
Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина S
Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина S
Тромбофилии в акушерской практике
В настоящее время тромбофилии являются причиной более чем 45 % случаев невынашивания беременности, 80 % преэклампсий, нередко приводя к преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты (ПОНРП), синдрому задержки роста плода (СЗРП) с его антенатальной гибелью, а также к последовым и послеродовым кровотечениям (2, 4)
Связь тромбофилии с патологиями беременности:
F5 Лейденская мутация (G1691A)
F2 Коагуляционный фактор 2 / Протромбин (G20210A)
Риск развития тромбозов у носителей аллеля А возрастает в 2-5 раз. У беременных при наличии этой мутации значительно возрастает риск не только венозных, но и артериальных тромбозов, что может приводить к развитию инсультов и ИБС.
FGB Фириноген (G-455A)
Мутация является фактором риска периферического и коронарного тромбоза, ассоциирована со степенью атеросклеротического поражения сосудов. При беременности возрастает риск тромбозов, невынашивания беременности, тромбоэмболических осложнений в родах и послеродовом периоде.
F7 Коагуляционный фактор 7 (G10976A)
SERPINE 1 Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (5G>4G)
Мутации в генах тромбоцитарных факторов
MTHFR 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза (C677T)
Дефекты генов фолатного цикла и беременность
Определённую роль в невынашивании беременности могут играть гены, принимающие участие в метаболизме фолиевой кислоты и витамина В12.
Фолиевая кислота (витамин В9) отвечает за перенос метильных групп (СН3-) при химических реакциях в организме – это реакции, в ходе которых синтезируются ДНК, РНК и ряд аминокислот (глицин, метионин). Поэтому для беременных и для плода так важно не иметь дефицита как самой фолиевой кислоты, так и ферментов, участвующих в ее метаболизме.
Высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты необходимы для превращения гомоцистеина в метионин. Основными генами, продукты которых контролируют превращение фолиевой кислоты в метаболически активные формы и регулируют обмен гомоцистеина, являют ся MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза), MTR (метионинредуктаза) и MTRR (метионинсинтетазредуктаза). Снижение активности этих ферментов – одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме.
Схема метаболизма фолиевой кислоты
Причины токсического действия избытка гомоцистеина на организм женщины и плода следующие (6):
Полиморфизм: названия и [синонимы]
C677T; Ala222Val; A222V
Мутантный вариант этого полиморфизма 677Т приводит к образованию термолабильного фермента и повышению уровня гомоцистеина в крови
A1298C; Glu429Ala; E429A
Повышенная частота генотипов А/С и С/С для этого полиморфизма была зарегистрирована у женщин с повторными выкидышами раннего срока.
Показано увеличение частоты встречаемости аллеля 66А гена MTRR и аллеля 2756G гена MTR у женщин с преждевременными родами в анамнезе (после 22-й недели беременности).
Полиморфизм гена MTRR A66C связан с синдромом Дауна и дефектами спинного мозга.
Нарушение имплантации эмбриона (гены TP53, LIF и другие)
На настоящий момент доказано, что экспрессия белка LIF является круциальным фактором для формирования так называемого «окна имплантации».
В эндометрии женщин с бесплодием снижена экспрессия LIF, а также было показано, что при бесплодии неясного генеза значительно снижается экспрессия LIF в среднюю секреторную фазу эндометрия.
Уровень LIF регулируется белком р53, соответственно, мутации генов сигнального пути гена TH53 опосредованно влияют и на экспрессию LIF в эндометрии. Это мутации генов TP53, MDM2, MDM4, USP7 и некоторых других (D.d’Avila Paskulin et al., 2012)
Нарушения имплантации эмбриона (генная сеть генов LIF и TP53)
Эстрогеновый рецептор 1
XbaI Polymorphism; A-351G; IVS1-351A>G
Совместное регулирование как р53 так и эстрогенами требуется для обеспечения экспрессии LIF на уровне, достаточном для имплантации бластоцисты. Учитывая, что функция эстрогенового рецептора при варианте гена rs9340799-G в гомозиготном состоянии (генотип G/G) значительно снижена, следует ожидать уменьшения количества LIF и, как следствие, нарушения имплантации бластоцисты.
Эстрогеновый рецептор 1
Совместное регулирование как р53 так и эстрогенами требуется для обеспечения экспрессии LIF на уровне, достаточном для имплантации бластоцисты. Учитывая, что функция эстрогенового рецептора при варианте гена rs2234693-C в гомозиготном состоянии (генотип C/C) значительно снижена, следует ожидать уменьшения количества LIF и, как следствие, нарушения имплантации бластоцисты.
5-гидрокситриптаминовый (серотониновый) рецептор 1A
У гомозиготных носителей варианта rs6295-C гена 5-HT1A (генотип C/C) обнаруживаются значительно более низкие показатели имплантации. Для них также свойственны значительно более высокие биохимические показатели потери беременности. PMID: 23499153
Фактор, ингибирующий лейкемию
Val64Met; Val86Met; 3400 G/A; G3400A; Arg26His
Фактор, ингибирующий лейкемию
Выявлена ассоциация варианта C полиморфизма rs929271 в 3 ‘UTR гена LIF с нарушением имплантации бластоцисты. Встречаемость C аллеля много выше у женщин с идиопатическим бесплодием в возрасте до 35 лет, но не старше.
MDM2 протоонкоген, E3 убиквитин-протеин-лигаза
Вариант rs2279744-G резко увеличивает экспрессию кодируемого MDM2 белка. Повышенное количество MDM2, в свою очередь, ингибирует p53, что снижает уровень LIF и вероятность имплантации.
MDM4, регулятор p53
Присутствие аллеля Т в полиморфизме rs1563828 гена MDM4 увеличивает экспрессию кодируемого этим геном белка-супрессора р53. Ингибирование р53, в свою очередь, приводит к снижению количества LIF и вероятности имплантации.
Простагландин-эндопероксид синтаза (простагландин G/H синтаза и циклооксигеназа)
Нейротрансмиттерный переносчик серотонина
L/S; Long/Short; 44-bp Ins/Del
У гомозиготных носителей (генотип L/L) обнаруживаются значительно более низкие показатели имплантации, более низкие клинические показатели беременности (PR) и более высокие биохимические показатели потери беременности (BPL).
Опухолевый протеин р53
Arg72Pro; Ex4+119C>G; 12139G>C; R72P
Процент женщин-носительниц аллеля Pro72 был существенно выше в выборке перенесших ЭКО в связи с повышенным числом случаев нарушений имплантации. Аллель Pro72 служит фактором риска развития недостаточности имплантации.
Убиквитин-специфическая пептидаза 7, ассоциированная с вирусом герпеса
У пациентов, несущих аллель Hausp A (генотип A/A), наблюдается значительное нарушение функции гена USP7, снижающее в итоге активность p53. Потеря активности p53 влечёт за собой снижение экспрессии гена LIF, что уменьшает количество соответствующего белка, играющего ключевую роль в процессе имплантации бластоцисты
Преэклампсия
Преэклампсия – возникающий при беременности синдром полиорганной недостаточности, в основе которого лежит увеличение проницаемости сосудстой стенки и других мембран исвязанные с этим волемические и гемодинамические нарушения.
На генетическую предрасположенность к преэклампсии влияет целый ряд генетических полиморфизмов. В настоящее время исследованы свыше 20 генов предрасположенности к гестозу, однако данные постоянно перепроверяются и пополняются.
Четко показана связь с гестозом для следующих групп генов:
Генетическая предрасположенность преэклампсии (эндотелиальной дисфункции, гестозу)
Полиморфизм: названия и [синонимы]
Эстрогеновый рецептор 1
XbaI Polymorphism; A-351G; [IVS1-351A>G]
При одновременном наличии Т/Т генотипа полиморфизма Pvull, риск преэклампсии возрастает в 3,26 раза даже при отсуствии таких факторов риска, как повышенный индекс массы тела, курение, беременность.
Эстрогеновый рецептор 1
PvuII Polymorphism; T-397C; [-397T>C]
При одновременном наличии A/A генотипа полиморфизма Xball, риск преэклампсии возрастает в 3,26 раза даже при отсуствии таких факторов риска, как повышенный индекс массы тела, курение, беременность.
Met235Thr; M235T; Met268Thr; M268T
У носительниц аллеля 235Thr повышена концентрация ангитензиногена в крови; риск развития преэклампсии в 2 раза выше, чем у носительниц «дикого» аллеля Met235.
Ins/Del, Intron 16; 289bp Alu-Ins/Del
У носительниц аллеля D упровень АФП повышен; риск развития преэклампсии в 2 раза выше, чем у носительниц «дикого» аллеля I.
Ангиотензин-превращающий фермент (Дипептидилкарбоксипептидаза 1)
Ins/Del, Intron 16; 289bp Alu-Ins/Del
Мутации гена АСЕ являются одной из причин эндотелиальной дисфункции. У носительниц генотипа D/D уровень АПФ повышен; риск развития преэклампсии и тромбоэмболий в 2 раза выше, чем у носительниц «дикого» генотипа I/I.
Синтаза оксида азота 3
Glu298Asp; E298D; [G894T; 894G>T]
Показано, что у гомозигот по минорному аллелю Asp/Asp риск развития преэклампсии выше по сравнению со среднепопуляционным в 2,45 раза. Носительницы аллеля Asp (генотипы Asp/Asp и Glu/Asp) встречаются чаще в группах беременных, страдающих гипертонией и отслойкой плаценты, по сравнению с группой женщин без данных осложнений беременности. Наличие аллеля Asp является фактором риска развития гипертензии при беременности.
T-786C; [-786 T/C; IVS1-762C>T]
Замена С на Т в регуляторной области гена ведет к снижению экспрессии гена, которая ведет к повышению тонуса артерий. Это является фактором риска спазма коронарных сосудов, в сочетании с присутствием аллеля 298Asp значительно повышает риск развития преэклампсии.
Активатор ингибитора плазминогена, тип 1 (PAI1)
4G/5G; PAI1: 4G/5G; Ins/Del G; [-675 4G/5G; Ins/Del(G)]
Полиморфизм 4G/5G является полиморфизмом инсерции/делеции нуклеотида G в промоторной области гена SERPINE1. Отсутствие одного нуклеотида в области полиморфизма получило название 4G варианта, который связан с высокой транскрипционной активностью данного гена и увеличением концентрации его продукта, что, в свою очередь, негативно воздействует на фибринолиз, повышает риск сосудистых осложнений и тромбозов. Наличие варианта 4G в гомозиготном состоянии (генотип 4G/4G) связано со значительным риском развития поликистоза яичников, а также со значительным риском возникновения осложений беременности, таких как ранние эмбриональные и преэмбриональные потери, гестозы и неудачи ЭКО. Указанные риски увеличиваются при сочетании с носительством варианта 34Leu гена полипептида A1 фактора коагуляции XIII (F13A1).
Фактор коагуляции XIII, полипептид A1
Val34Leu; Val35Leu; 9G>T
Данная мутация приводит к дефициту фактора свертывания 13, вызванной отсутствием субъединица А белка. Этот дефект приводит к склонности к кровотечениям, плохому заживлению ран и привычным выкидышам.
Интерлейкин 6 (интерферон, бета 2)
Гиперандрогения и синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
Согласно консенсусу специального Международного симпозиума объединенной рабочей группы ESHRE/ASRM (Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины). Симпозиум состоялся 1–3 мая 2003 г. в Роттердаме (Нидерланды), на нем были приняты следующие диагностические критерии постановки диагноза наличие хотя бы двух из трех утвержденных критериев позволяет после исключения иных состояний верифицировать диагноз СПКЯ. Таким образом, с одной стороны, в плане обследования СПКЯ остается синдромом (комплексом симптомов), идентификация которого невозможна и недопустима на основании изолированного наличия любого единственного диагностического критерия (одиночно от остальных двух). С другой стороны, простой анализ попарного сочетания современных критериев позволяет сделать принципиальный вывод о необходимости расширенного толкования термина СПКЯ. Это связано с дополнительным включением в его дефиницию новых клинических форм, а именно: в отсутствие другой гиперандрогенной патологии диагноз СПКЯ допустимо выставлять не только при классическим течении (полной триаде признаков), но и при наличии одного из трех неполных (неклассических) клинико-инструментальных дуэтов.
Диагностические критерии СПКЯ (по консенсусу Симпозиума рабочей группы ESHRE/ASRM):
Основные мутации, приводящие к развитию СПКЯ
(CAG)n repeat; (3bp)n, Short/Long (S/L)
При уменьшенном количестве (CAG)-повторов у женщин возрастает риск развития рака груди, эндометрия, синдрома поликистозных яичников и гиперандрогении (является фактором риска развития инсулинорезистетности, но лишь при наличии других факторов риска).
Мутации в гене SRD5A1 повышают уровень активности фермента, что приводит к увеличению синтеза дигидротестостерона. Дигидротестостерон обладает более выраженным андрогенным эффектом, чем тестостерон.
Фермент преобразует прегненолон и прогестерон в дегидроэпиандростерон (DHEA) и андростендион. Мутации в этом гене связаны с псевдогермафродитизмом и гиперплазией коры надпочечников.
Цитохром P450, семейство 11, подсемейство А, полипептид 1 (Фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина)
При увеличении числа (TTTTA)n повторов (вариант L, где n>16) в гене CYP11A1 повышается продукция андрогенов, что является фактором риска развития СПКЯ.
Цитохром P450, семейство 21, подсемейство A, полипептид 2
Мутация ведет к развитию неклассической (постпубертатной) формы врожденной дисфункции коры надпочечников. При этой форме заболевания первые признаки появляются только во время полового созревания. Высок риск бесплодия и невынашивания беременности.
Показано, что риск развития ановуляции у носительниц аллеля III гена INS повышен по сравнению с носительницами генотипа I/I. Это связано с тем, что гиперинсулинемия/резистентность к инсулину опосредует снижение чувствительности гипофиза к гонадотропин-релизинг гормону, что способствует ановуляции.
Рецептор гамма, активируемый пролифератором пероксисом
Pro12Ala; P12A (протективный)
У носителей мутантного аллеля 12Ala повышена чувствительность к инсулину. Это является протективным фактором в отношении риска развития диабета 2 типа и СПКЯ. Однако, протективный эффект нивелируется при ожирении и повышении индекса массы тела.
Показания к назначению исследования на СПКЯ (8):
