нарушение фолатного цикла в гетерозиготной форме что это такое
Фолатный цикл: анализ
Фолатный цикл, метилирование, метилфолат… В этой статье вы найдете много новых полезных слов, а, главное, узнаете, зачем нам нужен витамин B 9, как он влияет на уровень гомоцистеина и как контролировать свой фолатный цикл.
Витамин B 9 – это водорастворимый витамин, отвечающий за грамотную работу иммунной, сердечно-сосудистой и нервной систем. Витамин снижает образование гомоцистеина – вещества, которое в избытке провоцирует сердечно-сосудистые патологии.
Дефицит В9 приводит к:
· усталости, слабости и раздражительности;
· риску развития патологий нервной системы, включая шизофрению и аутизм;
· риску осложнений беременности: задержке роста плода, дефекту нервной трубки, отслойке плаценты.
К снижению витамина В9 ведет:
· частое употребление кофе и кофеинсодержащих напитков;
· воспалительные заболевания кишечника;
· применение противосудорожных препаратов;
· прием противовоспалительных средств (аспирин, ибупрофен);
· прием противозачаточных таблеток.
У витамина В9 есть две формы :
1. Фолат – витамин, который существует в природе и присутствует в продуктах питания.
2. Фолиевая кислота – синтетическая форма B 9, основа добавок. Прежде, чем организм сможет ее использовать, она должна быть преобразована в активную форму. Но некоторые генетические мутации могут замедлить этот процесс.
В9 содержится в фруктах и их соках, темно-зеленых листовых овощах, орехах, горохе, фасоли, морепродуктах, мясе, птице, яйцах, молочных продуктах и зерне. Шпинат, спаржа, печень и брюссельская капуста имеют самый высокий уровень фолатов.
Суточная доза потребления витамина В9 составляет 400 мкг, для беременных и кормящих женщин – 600 мкг.
Нарушение фолатного цикла приводит к накоплению гомоцистеина и повышению его уровня в крови. Он обладает токсическим действием, повышает риск развития атеросклероза и тромбоза. Гипергомоцистеинемия может стать причиной серьезных осложнений беременности. У женщин с нарушенным фолатным циклом чаще рождаются дети с дефектом нервной трубки и синдромом Дауна.
Для нормальной работы фолатного цикла требуется, чтобы гены, которы е кодируют ферменты, не имели нарушений. Из-за генетических вариаций организм некоторых людей может недостаточно эффективно использовать витамин В9, в результате чего может выявляться его недостаточность даже при нормальном его поступлении. Например, нарушение работы фермента MTHFR приводит к неэффективному превращению витамина В9 в активную форму, что в дальнейшем аукнется дефицитом витамина.
Людям с дефектами в генах фолатного цикла лучше избегать употребления большого количества фолиевой кислоты и выбирать добавки, которые содержат активный метилфолат (5-MTHF). Это связано с тем, что прием добавок, содержащих активную форму витамина B9, гарантирует, что фолат может сразу использоваться организмом.
Как узнать, есть ли у вас дефекты генов, отвечающих за усвоение витамина B 9?
Он может называться по-разному: фолатный цикл анализ, витамин б9 анализ, мутации фолатного цикла анализ, анализ генов фолатного цикла, анализ полиморфизмов фолатного цикла, нарушения фолатного цикла анализ, генетический анализ фолатного цикла… Но суть одна: это анализ, который исследует гены, отвечающие за метаболизм витамина В9.
Вам необходимо это исследование, если:
После анализа вы узнаете:
Генетика метаболизма фолатов
Поскольку метаболизм фолатов является важным звеном базовых биологических процессов, то его нарушения, в том числе генетически обусловленные, рассматриваются как фактор высокого риска развития патологических состояний: сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), онкологических заболеваний, нарушений репродуктивных функций и патологий развития плода. Своевременное выявление генетической мутации, нарушающей выработку ферментов фолатного цикла, дает возможность эффективно контролировать и корректировать уровень фолиевой кислоты у пациентов, что благотворно сказывается на их здоровье.
Группа соединений фолатов играет ведущую роль в широком спектре жизненно важных процесов:
Фолатный цикл – каскадный процесс превращения фолиевой кислоты в доступное для усваивания организмом производное – 5-метилтетрагидрофолат. Процесс контролируется ферментом метилентетрагидрофолатредуктазой (MTHFR). Обмен фолатов является источником одноуглеродных фрагментов (метильной группы –СН3) для жизненно важных клеточных процессов: биосинтеза пуриновых нуклеотидов и превращения уридинионофосфата в тимидилат; митилирования ДНК и РНК.
С фолатным циклом сопряжён цикл образования метионина из гомоцистеина, который проходит при участии витамина В12 и двух ферментов: метионин-синтазы (MTR) и метионин-синтаза-редуктазы (MTRR).
Нарушения метаболизма фолатов влияют на стабильность ДНК двумя основными способами:
Поскольку метаболизм фолатов является важным звеном базовых биологических процессов, то его нарушения, в том числе генетически обусловленные, рассматриваются как фактор высокого риска развития патологических состояний: сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), онкологических заболеваний, нарушений репродуктивных функций и патологий развития плода.
С точки зрения вклада в развитие ССЗ рассматриваются два процесса, связанные с фолатным циклом: накопление гомоцистеина и нарушение процессов метилирования ДНК.
Основным повреждающим эффектом повышения уровня гомоцистеина является активация атеротромбоза за счёт многочисленных механизмов. Установлено, что у больных с повышенным уровнем гомоцистеина риск смерти от всех сердечно-сосудистых причин был выше в 1,7 раза, от инфаркта миокарда – в 3,4 раза, от инсульта – в 4,3 раза, чем у больных с нормальным уровнем гомоцистеина. Кроме того, гомоцистеин является частичным агонистом рецепторов глицина. При таких состояниях, как инфаркт и травма мозга, когда концентрация глицина возрастает, даже незначительные концентрации гомоцистеина начинают оказывать выраженное нейротоксическое воздействие. Эффективность метаболизма гомоцистеина напрямую зависит от достаточности фолатов в организме и полноценного функционирования фермента MTHFR.
Роль генетически обусловленных нарушений метаболизма фолатов была доказана для пациентов с инфарктом миокарда и ишемическим инсультом: наличие полиморфизма MTHFR C667T было ассоциировано с тромботическими событиями. Тем не менее следует отметить, что само по себе носительство условно «неблагоприятных» аллельных вариантов генов ферментов фолатного цикла повышает риск ССЗ в случае отсутствия коррекции уровня фолатов в организме. Исследования показали, что носительство полиморфных аллелей MTHFR C667T не влияло на прогноз больных с нормальным уровнем фолиевой кислоты, в то время как при низком фолатном статусе риск основных коронарных событий был повышен на 32% у гетерозиготных носителей и на 44% у гомозиготных носителей аллели 667TT, а также была отмечена тенденция к повышению сердечно-сосудистых осложнений у носителей потенциально благоприятного «дикого» генотипа, имевших сопутствующий дефицит фолиевой кислоты.
Регулярный приём фолиевой кислоты (под контролем врача) значительно снижает содержание в крови гомоцистеина и сокращает ежегодную смертность от ССЗ.
Особую актуальность генетические дефекты фолатного цикла имеют с точки зрения развития репродуктивных проблем и пороков развития плода. Ассоциация генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла доказана при осложнениях беременности: фетоплацентарной недостаточности, преэклампсии, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, замершей беременности, внутриутробной гибели плода, развитии гестоза. Была установлена связь с высокой частотой аномальных гинекологических и акушерских кровотечений. Примечательно, что дефекты генов ферментов фолатного цикла ассоциированы и с бесплодием у мужчин, необструктивной азооспермией и олигозооспермией.
Важно знать, что при наследственных дефектах генов ферментов фолатного цикла избыток синтетической фолиевой кислоты может ещё больше нарушить равновесие и привести к таким же последствиям для плода, как и дефицит этого витамина.
Показания к генетическому анализу:
При проведении генетического исследования метаболизма фолатов определяют следующие полиморфизмы:
Нарушение фолатного цикла в гетерозиготной форме что это такое
Комплексное генетическое исследование, которое позволяет определить риск сердечно-сосудистых заболеваний, а также патологии развития плода, связанных с нарушением обмена фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемией. Анализ включает в себя молекулярно-генетическое исследование генов ферментов, изменение активности которых приводит к повышению уровня гомоцистеина в крови.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Подготовки не требуется.
Общая информация о заболевании
Повышение уровня гомоцистеина увеличивает вероятность атеросклероза и тромбоза. Накапливаясь в организме, гомоцистеин повреждает внутреннюю стенку артерий, что приводит к разрывам эндотелия. На поврежденную поверхность осаждаются холестерин и кальций, образуя атеросклеротическую бляшку, вследствие чего просвет сосуда сужается, а иногда закупоривается. Это грозит тромбозом или разрывом сосуда.
Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам: генетические факторы, витаминодефицитные состояния – особенно недостаток фолиевой кислоты и витаминов B6, B12 и B1. Риск гипергомоцистеинемиии повышен у курящих, любителей кофе и алкоголя в больших количествах. Также ее развитию способствуют нарушения в обмене фолатов и в метиониновом цикле. Дефекты генов ферментов, контролирующих эти обменные процессы, ведут в итоге либо к гипергомоцистеинемии, либо к стертым/выраженным формам фолатодефицитных состояний.
В исследование включены генетические маркеры генов, продуктами которых являются основные ферменты, обеспечивающие превращение фолиевой кислоты на разных этапах фолатного цикла, – MTHFR, MTRR, MTR.
Следует отметить, что обмен фолатов (в частности, их дефицит) также играет чрезвычайно важную роль в патогенезе широкого круга патологических состояний и заболеваний, включая анемию (макроцитарную и мегалобластную), злокачественные новообразования, врождённые пороки и хромосомные аномалии.
У женщин с дефицитом фолатов, особенно в сочетании с мутациями генов, кодирующих ферменты, участвующих в обмене гомоцистеина, чаще рождаются дети с дефектами нервной трубки и синдромом Дауна.
Гипергомоцистеинемия может явиться причиной таких осложнений беременности, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, прерывание беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода и преэклампсия. Риск их развития увеличивается в сочетании с другими формами тромбофилии (мутация протромбина, фактора V Лейден и др.).
Среди всех известных генетических причин гипергомоцистеинемии наиболее распространены мутации в гене MTHFR, который кодирует аминокислотную последовательность фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, играющего ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. На данный момент известны два генетических маркера, приводящие к снижению активности фермента и, как следствие, к изменению уровня гомоцистеина: MTHFR (C677T) и MTHFR (A1298C).
Основными ферментами обмена метионина являются метионин-синтаза-редуктаза и метионин-синтаза, которые кодируются соответствующими генами: MTRR и MTR. В данный комплекс включены генетические маркеры, связанные со снижением активности этих ферментов: MTRR A66G и MTR A2756G.
Мутации этих генов могут также приводить к повышенному накоплению гомоцистеина и к микроциркуляторным и тромботическим осложнениям при различных заболеваниях. В качестве кофактора в реакции превращения гомоцистеина в метионин принимает участие витамин В12 (кобаламин). Поэтому при сочетании патологических генотипов по данным генетическим маркерам и дефицита витамина В12 риск развития гипергомоцистеинемии и ее последствий возрастает.
Генетические маркеры, входящие в комплексное исследование, имеют значение при определении вероятности побочных реакций приема метотрексата и других лекарственных препаратов, влияющих на метаболизм фолиевой кислоты.
Анализ поможет определить, является ли гипергомоцистеинемия генетически детерминированной (связанной с мутациями в генах фолатного цикла) или она связана с приобретенными причинами. Кроме того, с его помощью можно оценить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и репродуктивных нарушений.
Факторы риска развития гипергомоцистеинемии:
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
По результатам комплексного исследования выдается заключение врача-генетика, содержащее интерпретацию полученных генотипов и общие рекомендации.
Нарушение фолатного цикла в гетерозиготной форме что это такое
Комплексное генетическое исследование, которое представляет собой анализ шести генетических маркеров, связанных с риском хромосомных аномалий и изолированных пороков развития у плода (болезни Дауна, других трисомий, незаращения нервной трубки и др.), а также с предрасположенностью к повышенной свертываемости крови у матери.
Потеря беременности на ранних сроках часто вызвана генетическими нарушениями плода и дефектами развития плаценты вследствие ее тромботического повреждения.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Подготовки не требуется.
Общая информация об исследовании
Одной из ведущих причин невынашивания беременности на ранних сроках является генетический фактор. Особое место занимает предрасположенность к тромбофилии и гипергомоцистеинемии. Данное генетическое исследование включает в себя две группы генетических маркеров: гены факторов свертывания крови и гены метаболизма фолиевой кислоты и витамина В12.
При неосложненном течении беременности в системе гемостаза происходят изменения: усиливаются общекоагуляционные свойства крови (количество факторов свертывания крови увеличивается в 1,5-2 раза) и снижается антикоагулянтный потенциал. Риск развития тромбофилического состояния повышается.
Микротромбозы при беременности – частая причина акушерской патологии (гестоза, плацентарной недостаточности, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, привычной потери плода и др.).
Склонность к тромбообразованию несет угрозу в основном для плода: образующиеся сгустки крови нарушают кровообращение, и плод получает недостаточно питательных веществ. В результате может произойти прерывание беременности на раннем сроке, а также другие осложнения, связанные с повышенным свертыванием крови.
Наиболее частой причиной тромбофилии является мутация в гене фактора V свертывания крови, связанная с резистентностью к активированному протеину С, и мутация в гене протромбина (фактора II свертывания крови).
Мутации гена фактора свертываемости 5 (F5) среди причин синдрома потери плода отводят до 15 %. У женщин она в 8 раз повышает риск тромбозов в течение всей беременности и в 10 раз – риск преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.
Другой коагуляционный фактор (фактор II свертывания крови) – протромбин – один из главных компонентов свертывающей системы крови – в ходе его расщепления образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяных сгустков. Мутация в гене протромбина G20210A ассоциирована с риском тромбоэмболических осложнений во время беременности, который значительно возрастает при сопутствующей мутации фактора V.
Важно, что указанные риски сохраняются и в послеродовой период. Поэтому при принятии врачом решения о медикаментозной профилактике тромбоэмболических осложнений при наличии показаний ее следует применять не только на протяжении всей беременности, но и в послеродовом периоде.
Основными ферментами фолатного цикла, обеспечивающими превращение фолиевой кислоты на разных этапах цикла, являются MTHFR, MTRR, MTR. Известно, что снижение их активности – одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме.
Повреждающее действие гомоцистеина на эндотелий сосудов и стимуляция тромбообразования могут приводить к таким осложнениям беременности, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, прерывание беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода и преэклампсия.
Дефицит ферментов, повышающий риск гипергомоцистеинемии и фолат-дефицитных состояний, возникает вследствие определенных мутаций в их генах.
При мутации в гене MTHFR развивается недостаток фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (что нарушает метилирование ДНК), а гомоцистеин накапливается в избытке. Это состояние является наиболее частой генетической причиной повышенного уровня гомоцистеина.
При этом вероятность осложнений беременности повышается в сочетании с другими формами тромбофилии (мутация протромбина, фактора V Лейден и др.), поэтому их рекомендуется рассматривать в комплексе.
В расширенное комплексное исследование дополнительно к двум генетическим маркерам (MTHFR C677T и MTHFR A1298C), связанным с нарушением обмена фолатов, включены еще два – MTR A2756G и MTRR A66G, – которые кодируют ферменты, участвующие в метилировании, синтезе ДНК и белков и ответственны за превращение гомоцистеина в метионин.
В качестве кофактора в реакции превращения гомоцистеина в метионин принимает участие витамин В12 (кобаламин). Поэтому при сочетании патологических генотипов по данным генетическим маркерам и дефицита витамина В12 риск развития гипергомоцистеинемии и ее последствий возрастает.
Учитывая важную роль фолиевой кислоты в метаболизме нуклеиновых кислот, а следовательно, и в процессах пролиферации и дифференциации, нарушение фолатного цикла опасно для быстроделящихся клеток эмбриона.
Нехватка фолатов в пролиферирующих клетках ведет к разъединению нуклеотидов ДНК, способствует нарушению структуры ДНК и расхождения хромосом, повышению частоты хромосомных перестроек. Это повышает риск рождения детей с числовыми хромосомными аномалиями (например, с синдромом Дауна).
Гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Гипергомоцистеинемия является одной из причин дефектов развития нервной системы у плода, в частности анэнцефалии и незаращения костномозгового канала.
Изменение в гене MTHFR (генетический маркер C677T) связано не только с дефектами нервной трубки и с синдромом Дауна, но и с такими пороками развития плода, как расщелины губы и неба, пороки сердца.
Выявленные риски не свидетельствуют о генетических аномалиях у плода – они позволяют своевременно принять меры по недопущению последствий неблагоприятных генетических особенностей организма матери и обеспечить нормальное протекание беременности.
Витаминопрофилактика препаратами фолиевой кислоты и витаминами группы В, а также коррекция питания значительно снижает вероятность развития пороков нервной трубки у плода, а также нейтрализует избыточное количество гомоцистеина и, соответственно, его повреждающее действие.
Наследственная предрасположенность к любой акушерской патологии означает передачу потомству не самой патологии, а соответствующих аллелей генов, которые определяют вероятность развития этого заболевания.
Факторы риска развития тромбофилии и гипергомоцистеинемии:
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Результатом генетического исследования являются генотипы, выявленные по каждому исследуемому генетическому маркеру, входящему в комплекс. На основании полученных генотипов составляется заключение о предрасположенности к раннему прерыванию беременности, при необходимости включающее в себя основные рекомендации по его профилактике.
Генетические маркеры
Нарушение фолатного цикла в гетерозиготной форме что это такое
Среди важнейших задач современного акушерства все еще остается очень актуальным поиск возможных причин и диагностических маркеров невынашивания беременности. Огромная значимость проблемы невынашивания беременности заключается в высоком уровне частоты встречаемости внутриутробной гибели плода и/или аномалии развития и, к сожалению, отсутствия снижения данной патологии [1].
Важную и неоспоримую значимость имеет выявление носительства полиморфных и мутационных вариантов генов, а профилактика и своевременная коррекция патологических проявлений мутантных генов обеспечивает нормальное течение беременности. Кроме того при оценке рисков по данным зарубежных авторов огромное значение имеет не только анализ влияния отдельных аллелей полиморфных генов, но и необходимо детально подходить к изучению их комбинаций, так как именно комбинация в свою очередь формирует генетическую предрасположенность организма женщины к невынашиванию беременности [2].
Научная литература последних лет накопила опыт многочисленных исследований и данных клинических исследований, позволяющих выделить дефицит фолиевой кислоты, повышенный уровень гомоцистеина и полиморфизмы аллелей генов фолатного цикла, отдельной группой причин, которые потенцируют развитие разнообразной акушерской патологии. Именно поэтому остаются интересными научные исследования, посвященные выявлению носительства полиморфных вариантов генов, у женщин с неблагоприятным исходом беременности [3].
Мультифакторные заболевания отличаются тем, что одномоментно воздействие на организм происходит группой патологических и нормальных аллелей генов и вмешательство неблагоприятных условий окружающей среды, что и приводит к развитию различной патологии. Поэтому такие гены и были названы генами «предрасположенности». Однако до настоящего времени все еще изучение и анализ мультифакторных заболеваний с позиции рассмотрения влияния полиморфизма генов на возникающую патологию остается трудной задачей [4].
При этом в литературных данных последних лет акцент уделяется тому, что гены «предрасположенности», конечно же, определяют высокую вероятность развития различной акушерской патологии, но не всегда они передаются потомству [5].
Из этого следует, что исследования, посвященные изучению взаимосвязи различных функций организма с полиморфизмом аллелей различных генов, имеют огромное медико-социальное значение, а полученные авторами результаты лягут в основу прогнозирования различных клинических осложнений для каждого отдельно взятого полиморфизма генов [6].
Фолатный цикл – это сложный каскадный процесс, в котором задействовано множество различных ферментов. Основные ферменты, обеспечивающие превращение фолиевой кислоты на различных этапах всего цикла – MTHFR, MTRR, MTR, литературные данные подчеркивают важную роль этих ферментов в поддержании нормального уровня гомоцистеина, а при снижении их активности происходит накопление и избыток гомоцистеина в организме [7].
Подчеркивая огромную роль и важность фолиевой кислоты в метаболизме нуклеиновых кислот, в процессах пролиферации и дифференциации быстро делящихся клеток эмбриона, следует отметить, что нарушения в фолатном цикле крайне опасны [8].
Поэтому исследования, посвященные ранней досимптоматической диагностике нарушений гестации, позволят разработать профилактически направленную терапию и не дать болезни проявиться. Особенно это актуально для женщин с генетической предрасположенностью [5].
Учитывая полную неизученность данного вопроса в Кыргызской Республике, изучение роли полиморфизма генов фолатного цикла у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе с позиций предиктового акушерства представляет огромный научный интерес.
Цель исследования: изучить носительство различных полиморфизмов генов фолатного цикла у женщин с невынашиванием беременности.
Материалы и методы исследования
Проведено проспективное когортное исследование на базе Национального центра охраны материнства и детства (НЦОМиД) МЗ КР в 2015–2017 гг.
В исследование включены 127 беременных женщин, которые были разделены на 2 группы: 1-я группа (основная) – 74 женщины с невынашиванием беременности в анамнезе и 2-я группа (контрольная) – 53 условно здоровых женщин.
Средний возраст беременных женщин в основной группе составил 29,9 ± 2,5 на 100 обследованных, в группе контроля – 29,1 ± 2,5 соответственно, статистически значимой разницы в группах не выявлено, р > 0,005, т.е. группы сопоставимы.
В целях выявления генетической предрасположенности к невынашиванию беременности отобраны 4 полиморфных варианта генов метаболизма фоливой кислоты и витамина В12 – MTHFR, MTR и MTRR, ассоциированные с гипергомоцистеинемией и фолиево-дефицитными состояниями (табл. 1).