Сложности диагностики и лечения порфирийной полинейропатии (разбор клинического случая)
Рассмотрена классификация порфирий, описана клиническая картина заболевания, даны подходы к диагностике и сложности лечения (единственным патогенетическим методом лечения являются препараты гема). Приведено подробное описание клинического случая.
Porfirius classification is examined, the clinical picture of disease is described, approaches to diagnostics and complexity of the treatment (only pathogenetic method of treatment they are the preparations of hem) are given. The detailed description of the clinical case is given.
Порфирии — это группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушениями синтеза гема с повышением содержания промежуточных продуктов порфиринов в крови и тканях.
Гем является небелковой частью сложных белков гемпротеидов. По биохимическим функциям гемпротеиды делятся на неферментные (гемоглобин, находящийся в эритроцитах крови и клетках костного мозга, около 83%; миоглобин скелетных мышц и сердца, около 17%) и ферментные (цитохромы, каталаза, пероксидаза и др., менее 1%). Биологическая ценность гема состоит в том, что большинству белков, принимающих участие в обмене веществ, гем необходим в качестве простетической группы. Гем играет ключевую роль в связывании и транспортировке кислорода белками (гемоглобин, миоглобин). Гем, содержащийся в ферментах, принимает участие в процессах кумуляции энергии и окислительно-восстановительных процессах в клетках (цитохромы переносят электроны и входят в состав дыхательной цепи митохондрий и цепи микросом, цитохром Р-450 выполняет многочисленные функции, включая детоксикацию в печени; каталазы и пероксидазы участвуют в разложении пероксида водорода).
Характерной особенностью гемпротеидов является обмен небелковой части этих сложных белков. Биосинтез гема проходит восемь этапов; исходными веществами в синтезе служат глицин и сукцинил-КоА. В дальнейшем гем комплексируется с глобином с образованием гемоглобина или миоглобина. При синтезе других гемпротеидов гем соединяется с характерной белковой частью цитохромов и других гемсодержащих ферментов. Если белка недостаточно, чтобы связать образовавшийся гем, то происходит окисление гема с кислородом в гемин (комплекс протопорфирана IX с Fe 3+ ), который угнетает первую реакцию синтеза порфиринов.
Ферменты, участвующие в биосинтезе гема, имеются в костном мозге, ядросодержащих эритроцитах, печени, а также в почках и слизистой кишечника. В связи с чем порфирии подразделяются на эритропоэтические и печеночные в зависимости от ткани, где происходит преимущественное нарушение метаболизма порфиринов.
Классификация порфирий
1. Печеночные формы порфирий:
2. Эритропоэтические формы порфирий:
ОПП самая частая форма порфирий, распространенность в европейских странах составляет 7–12 случаев на 100 000 населения, и, как правило, она наиболее тяжело клинически протекает. У 80% носителей патологического гена ни разу в жизни не возникает каких-либо клинических проявлений (латентная, субклиническая порфирия). Лишь у 20% носителей патологического гена в течение жизни возникают клинически явные приступы ОПП.
Приступы могут спровоцировать: прием лекарственных веществ (в 70% случаев ОПП, перечень лекарств постоянно увеличивается), эндогенные колебания гормонального фона (менструация, беременность), инфекции, оперативные вмешательства, алкоголь, мышьяк, свинец, гипокалорийная низкоуглеводная диета.
Течение приступа ОПП вариабельно. Общая продолжительность приступа колеблется от нескольких дней до нескольких месяцев. Полиневропатия обычно развивается остро или подостро. В большинстве случаев симптоматика достигает максимального развития в течение 1–4 недель, но иногда фаза прогрессирования продолжается до 2–3 месяцев. Прогрессирование происходит непрерывно или ступенеобразно.
Клиническая картина
Первый приступ обычно развивается в возрасте от 15 до 35 лет (значительно реже у детей или лиц старше 50 лет). У женщин клинические проявления возникают примерно в 1,5–2 раза чаще, чем у мужчин. В типичных случаях приступ ОПП начинается с вегетативных симптомов, к ним присоединяются психические расстройства, а затем преимущественно моторная полиневропатия, но процесс может остановиться на любой из этих стадий.
Первым симптомом приступа почти во всех случаях бывает боль в животе. Отмечаются также боли в пояснице и конечностях, которые часто не укладываются в определенные зоны иннервации. Характер и локализация болей варьируют, но иногда бывают столь сильными, что это служит поводом для диагностики почечной колики, острого живота или кишечной непроходимости и проведения лапаротомии. Ошибочной диагностике острого живота может способствовать и часто наблюдающаяся тахикардия. Синусовая тахикардия (до 120–160 уд. в минуту) наблюдается в среднем в 60% случаев и почти во всех тяжелых случаях. У 15–20% больных отмечается субфебрилитет, однако выраженная гипертермия не характерна и, скорее, указывает на развитие интеркуррентной инфекции или абсцесса. Операция, особенно под барбитуровым наркозом, может приводить к быстрому развитию тяжелой полиневропатии.
В 60% случаев отмечается повышение артериального давления (АД) и иногда бывает весьма значительным, приводя к острой гипертонической энцефалопатии. Иногда возникают пароксизмальные нарушения сердечного ритма, которые могут сопровождаться коллаптоидными состояниями.
Те или иные психические расстройства (тревога, депрессия, гипоманиакальное состояние, нарушение сна и другие) развиваются во время приступа у подавляющего большинства больных ОПП. В тяжелых случаях развиваются делирий и угнетение сознания. Иногда психические расстройства бывают единственными или доминирующими проявлениями приступа ОПП. Зачастую на раннем этапе многим больным с порфирией ошибочно ставят диагноз истерии, маниакально-депрессивного психоза, шизофрении, деменции.
У 5% больных развиваются генерализованные судорожные припадки, которые обычно служат неблагоприятным прогностическим признаком. Их причиной, помимо предполагаемого нейротоксического действия предшественников порфиринов, могут быть острая гипертоническая энцефалопатия или гипонатриемия, обусловленная синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ). Гипонатриемия возникает во время более трети приступов ОПП. В отдельных случаях наблюдаются мигренеподобные головные боли, преходящие нарушения зрения по типу гемианопсии или корковой слепоты.
Ярким, часто встречающимся маркером острых печеночных порфирий является выделение разных оттенков красной или бурой мочи (порфирины — органические пигменты, имеющие в кислых растворах ярко-пурпурный, а в щелочных — красно-коричневый цвет).
Но наиболее опасные осложнения порфирии связаны с полинейропатией, которая развивается в 10–60% приступов, часто через 2–4 дня после появления боли в животе или психических расстройств. Полинейропатия имеет преимущественно моторный характер — ее основным проявлением служит нарастающий вялый тетрапарез. Симптомы порфирийной полинейропатии отмечаются вариабельностью и динамичностью. В отличие от других аксональных полинейропатий, при порфирии первыми нередко вовлекаются не ноги, а руки (с развитием бибрахиального пареза), причем проксимальные отделы иногда страдают в большей степени, чем дистальные. В тяжелых случаях вовлекаются мышцы туловища, в том числе в 10% случаев — дыхательные мышцы. Поражение черепных нервов с развитием бульбарного синдрома, слабости мимических мышц, глазодвигательных нарушений также происходит лишь в тяжелых случаях и обычно на фоне выраженного вовлечения конечностей.
По мере прогрессирования полинейропатии симптомы раздражения вегетативной нервной системы сменяются симптомами выпадения: ортостатической гипотензией, фиксированным пульсом, ослаблением моторики желудочно-кишечного тракта, тенденцией к гипогидрозу (иногда с эпизодическим профузным потоотделением), затруднениями при мочеиспускании.
У выживших восстановление начинается спустя 2–3 недели после того, как полинейропатия достигает максимума. Полное восстановление наблюдается часто, но может растянуться на несколько лет, в течение которых у больных сохраняются парезы кистей и стоп, вегетативная дисфункция. На фоне восстановления могут происходить рецидивы, часто более тяжелые, чем первый приступ.
Все клинические проявления приступа ОПП объясняются вовлечением вегетативной нервной системы, дисфункцией периферической или центральной нервной системы. Однако механизмы поражения нервной системы остаются неясными. Определенное значение в патогенезе имеют сосудистые и нейроэндокринные нарушения. Аминолевулиновая кислота и порфобилиноген обладают непосредственным тоногенным влиянием на сосудистую стенку и гладкую мускулатуру; а локальный спазм сосудов может приводить к ишемии и сегментарной демиелинизации в периферической и центральной нервной системе. Во время обострения происходит повышение содержания в крови катехоламинов, иногда до уровня, наблюдаемого при феохромоцитоме. ОПП — одна из частых причин синдрома неадекватной секреции АДГ, который связан с поражением гипоталамуса и приводит к гипонатриемии и гипоосмолярности плазмы и, вследствие этого, к выраженным общемозговым проявлениям (угнетению или помрачнению сознания, эпилептическим припадкам). Поражение нервной системы и других органов и тканей также связано с цитотоксическим воздействием избытка порфиринов и их предшественников. С кровью порфирины разносятся по всему организму и попадают в кожу. Там они при инсоляции взаимодействуют с фотонами (фотохимические реакции), передают поглощенную энергию молекулам кислорода с образованием свободных радикалов (в частности, супероксидного радикала) и вызывают фототоксическую реакцию.
Для подтверждения диагноза определяют концентрацию порфиринов в моче и плазме, активность ферментов, участвующих в синтезе гема. Окончательным этапом диагностики больных, особенно асимптомных носителей порфирии и в фазе ремиссии, является проведение ДНК-анализа.
Приводим подробное описание клинического случая
Лечение больных порфирией представляет определенные сложности. Специфическую, патогенетическую, терапию провести невозможно ввиду отсутствия препаратов гема в России, а от введения 40% глюкозы до 1000 мл/сут отказывались врачи-реаниматологи из-за незнания подобной методики лечения и отсутствия опыта. Нейрометаболическая терапия проводилась крайне осторожно и была очень ограничена ввиду большого количества порфириногенных препаратов из числа лекарственных средств, применяемых в каждодневной практике врача. По данным ВОЗ список порфириногенных препаратов ежегодно пополняется. Препараты Актовегин® и Цераксон® одни из немногочисленных лекарственных средств, не входящих в список порфириногенных, и обладают высоким цитопротективным, мембраностабилизирующим и антигипоксантными свойствами по отношению к клеткам как центральной, так и периферической нервной системы. А как уже указывалось выше, все клинические проявления приступа ОПП объясняются дисфункцией периферической (полинейропатия) или центральной нервной системы (острая гипертоническая энцефалопатия). С учетом высокого риска развития у этих больных таких грозных осложнений, как пароксизмальные нарушения сердечного ритма и судорожные эпиприступы, особое значение имеет отсутствие подобных противопоказаний у препаратов Актовегин® и Цераксон®.
Общее состояние больного стабилизировалось, но подтвердить диагноз лабораторно не удавалось в связи с отсутствием методики исследования в г. Ростове-на-Дону. 22.10.00 г., несмотря на положительную неврологическую динамику на фоне неспецифической терапии (Актовегин®, Цераксон®) и энтерального приема глюкозы, отмечалось покраснение мочи. Выполнено исследование мочи (cito) — эритроциты не выявлены, что явилось косвенным подтверждением наличия в моче порфиринов или их промежуточных продуктов метаболизма, приведших к окраске мочи в красный цвет. 29.10.00 г., при непосредственном участии родственников больного, удалось организовать исследование мочи в Гематологическом научном центре РАМН: содержание общих порфиринов 0,31 мг/л (норма до 0,15 мг/л), порфобилиногенов 60,5 мг/л (норма 0–2,0 мг/л), дельта-аминолевулиновой кислоты 21,7 мг/л (норма 0,1–4,5 мг/л).
10.11.00 г. больной переведен в гематологическое отделение Областной клинической больницы № 1 с положительной динамикой — уменьшилась выраженность тетрапареза (мышечная сила в проксимальных отделах рук 2,5–3 балла, в кистях — 4 балла, в проксимальных отделах ног 3–3,5 балла, в стопах — 5 баллов, сухожильные рефлексы с верхних конечностей отсутствуют, появились коленные рефлексы d = s, ахилловы живые с двух сторон), регрессировали тазовые нарушения, дисфония, дыхание самостоятельное адекватное, без участия вспомогательной мускулатуры, уменьшилась дисфагия, вегетативная лабильность (АД 120/80 мм рт. ст., пульс 100 уд. в мин, синкопальных состояний не отмечалось, нормализовалась температура тела), больной самостоятельно передвигается в пределах палаты, сохраняется астенизация. После проведения лечения Нормосангом в дозе 3 мг/кг внутривенно капельно в течение трех дней состояние больного значительно улучшилось, к концу декабря 2010 г. неврологический дефицит практически полностью регрессировал.
Сложности диагностики и лечения данного заболевания состоят в следующем:
Литература
А. К. Григорян
ГБУ РО ОКБ № 2, Ростов-на-Дону
Нарушения порфиринового обмена
Заболевания, проявляющиеся ожогами кожи на солнце, неадекватным поведением больных, сильнейшими болями по всему телу, обращали на себя внимание исследователей очень давно. Усиливающиеся на дневном свету, уродующие человека изменения кожи заставляли страдающих людей избегать солнца. Термин «порфирия» стал применяться к группе болезней со схожими симптомами в XIXстолетии.
Документально подтвержденное первое описание больной с острой порфирией содержится в коллекции работ Гиппократа. У молодой женщины из греческого города Тасос отмечались сильнейшие боли, заставлявшие ее кричать, тяжелые неврологические расстройства и выделение мочи красного цвета. Активные исследовательские работы по изучению порфирий были начаты в Европе с середины XIX века. В 1841 г. Scherer доказал, что красный цвет мочи некоторых больных обусловлен наличием в ней определенных пигментов, а не присутствием молекул гемоглобина. В 1874 г. впервые была описана врожденная порфирия (Schultz и Baumstark). В 1889 г. приведено описание двух случаев острой порфирии после приема сульфонала (Stocvis и Harley). В 1911-1936 гг. Gunter описал наиболее часто встречающиеся симптомы острой перемежающейся порфирии: боли в животе, запоры и рвоту. Fisher получил Нобелевскую премию в 1930 г. за работу по изучению промежуточных продуктов гема. Waldenstrom изучил феномен цветовой реакции мочи больных острой порфирией при смешивании ее с реактивом Эрлиха, а также ввел термин «острая перемежающаяся порфирия». Считается, что острой перемежающейся порфирией страдали король Англии Георг III и великий голландский художник Винсент Ван Гог.
1. Печеночные порфирии:
порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы аминолевулиновой кислоты;
острая перемежающаяся порфирия;
поздняя кожная порфирия.
врожденная эритропоэтическая порфирия (болезнь Гюнтера);
Существует и вторая классификация, где нозологические формы порфирий подразделяются по клиническим проявлениям.
1.Острые формы порфирий:
порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы (-аминолевулиновой кислоты;
острая перемежающаяся порфирия;
Формы порфирий, протекающие с поражением кожных покровов:
поздняя кожная порфирия;
врожденная эритропоэтическая порфирия;
Цикл биосинтеза гема состоит из восьми этапов последовательного превращения предшественников порфиринов и собственно порфиринов, приводящих к образованию гема.
Большинству белков, принимающих участие в обмене веществ, гем необходим в качестве простетической группы. Он играет ключевую роль в связывании и транспорте кислорода белками (гемоглобин и миоглобин). Печеночный гем используется для синтеза микросомального цитохрома, который выполняет многочисленные функции, в том числе детоксикацию вредных метаболитов в печени.
Каждая ферментативная реакция в цикле биосинтеза гема катализируется отдельным ферментом, функциональная активность которого генетически детерминирована одним из генов. Мутационные нарушения в одном из ответственных генов могут приводить к функциональной неполноценности соответствующего фермента, что выражается в снижении (10-50% от нормы) или отсутствии его активности. Это в свою очередь приводит к частичному или полному блоку на одном из этапов в цикле биосинтеза и избыточному накоплению метаболитов перед звеном, где произошел блок. Недостаточность любого (кроме первого) из ферментов, катализирующих определенную ступень биосинтеза гема, может привести к развитию клинической стадии определенной формы порфирий. Больные с полным отсутствием активности фермента, как правило, погибают в раннем детстве.
Необходимо сказать несколько слов об основных метаболитах цепи биосинтеза гема, их кинетике в организме, поскольку именно они играют основную роль в патогенезе всех порфирий.
Развитие большинства печеночных порфирий индуцируют ряд экзогенных или эндогенных факторов, которые принято называть порфириногенными. Они способны реализовать носительство дефектного гена или перевести латентно протекающую порфирию в острую форму. К ним относятся: голодание; бактериальные и вирусные инфекции (в частности, гепатиты); алкоголь; прием определенных лекарственных препаратов (нестероидные противовоспалительные, барбитураты, некоторые антибиотики, сульфаниламиды); изменение гормонального профиля у женщин (месячные, беременность); длительное воздействие ультрафиолетовых лучей.
В картине острых порфирий( порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы (-аминолевулиновой кислоты, острая перемежающаяся порфирия, наследственная копропорфирия, вариегатная порфирия) преобладают неврологические нарушения острого характера. В первую очередь, это явления моторно-сенсорной полинейропатии: быстро развивающиеся парезы, достигающие глубины параличей, боли в верхних и нижних конечностях, животе, пояснице, шее.
В запущенных случаях нарушается функция дыхательной мускулатуры. Первой страдает диафрагма. Ее парез проявляется появлением «парадоксального дыхания». При вдохе отмечается усиление экскурсии грудной клетки, при этом брюшная полость впадает. Грозным симптомом является развитие бульбарных нарушений в виде нарушения глотания и исчезновения голоса. Из-за нарушения иннервации кишечника часты запоры, тошнота, рвота. Примерно в 20% случаев вариегатной порфирии и наследственной копропорфирии может поражаться кожа в виде покраснений, появлений пузырей, эрозий на участках тела, подверженных ультрафиолетовому излучению. Кожные дефекты очень плохо заживают.
Обращает на себя внимание различной глубины анемия (иногда до 70 г/л), обусловленная нарушением образования гема и сопутствующими инфекционными процессами. Нередко у больных в дебюте и разгаре острых порфирий отмечается выделение мочи красного цвета.
Наиболее частые симптомы неврологических расстройств при острых порфириях можно разделить на три группы:
Боли в животе, тошнота, рвота, запоры, тахикардия, артериальная гипертензия. Это признаки вовлечения в патологический процесс вегетативной нервной системы. Больные страдают от длительных запоров, вздутия и сильнейших болей в животе, носящих самый различный характер. Как правило, такие боли не имеют четкой топики. Артериальная гипертензия и тахикардия обусловлены гиперкатехоламинемией и могут достигать высоких цифр (артериальное давление до 180/100 мм рт.ст. и ЧСС до 140-160 в мин).
Редкими и характеризующими глубокую тяжесть состояния больных являются признаки поражения VII, IX, X, XI пар черепно-мозговых нервов. Иногда встречается синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, проявляющийся в виде сывороточной гипонатриемии и общемозговой симптоматики.
Повышенная ранимость кожных покровов при порфириях, имеющих кожную симптоматику, связана с фотохимическими реакциями, спровоцированными порфиринами. Избыточно содержащиеся в коже порфирины подвергаются активному воздействию спектра солнечного излучения с длинами волн 400-410 нм, что приводит к образованию реактивных частиц, повреждающих клетки базальной мембраны. Продуцируемые тучными клетками протеазы оказывают влияние на происходящие в коже патологические изменения. Известно, что уропорфириноген, избыток которого особенно выражен при поздней кожной порфирии, значительно стимулирует синтез фибробластами коллагена, что приводит к склеродермоидным изменениям. Пигментирование кожи и гипертрихоз, наблюдаемые при поздней кожной порфирии, эритропоэтических порфириях выражены на лице, вокруг глаз. Механизм этих изменений не выяснен.
В клинике поздней кожной порфирии и эритропоэтических порфирий нет неврологических нарушений, доминирует поражение кожных покровов. Развиваются эритемы, а затем на их месте пузыри, трещины, язвенные дефекты. Содержимое жидкости в пузырях имеет большую концентрацию порфиринов.
В настоящее время в клинике Гематологического научного центра РАМН превалируют случаи острых порфирий. Наиболее часто встречается острая перемежающаяся порфирия. Больные поступают из всех регионов России и стран СНГ, так как острые порфирии не имеют эндемичности. Главной проблемой этих пациентов, к сожалению, является позднее обращение. Больные поступают к нам в запущенном состоянии с тяжелыми неврологическими расстройствами, наслоившимися инфекционными осложнениями. От появления первых симптомов до поступления в нашу клинику проходит один месяц и более. Больные все это время неадекватно лечатся в различных стационарах с подозрением на различную патологию. Так происходит потому, что клиника острых порфирий полиморфна и «маскируется» под хирургические, неврологические и психические болезни. Глубокие плегии делают больных обездвиженными, нарушаются функции тазовых органов, в результате не контролируются мочеиспускание и дефекация. В тяжелых случаях страдают черепно-мозговые нервы и дыхательная мускулатура. Из инфекций наиболее часты урогенитальные и инфекции трахеобронхиального дерева. При плохом уходе у обездвиженных больных возможно появление и инфицирование пролежней. Инфекции создают новые трудности; большое количество лекарственных средств, включая антибактериальные препараты, запрещено к использованию при порфириях ввиду их высокой порфириногенности.
Первым этапом является исследование мочи на присутствие в ней избытка порфобилиногена:
При положительной реакции выполняется количественное определение порфобилиногена в моче. Его содержание не должно превышать 2 мг/л.
Больным с высоким содержанием порфобилиногена можно поставить диагноз острой порфирии.
При порфирии, обусловленной дефицитом дегидратазы (-аминолевулиновой кислоты, отмечается увеличение содержания (-аминолевулиновой кислоты. Уровень порфобилиногена не увеличен.
Дифференциальный диагноз между острой перемежающейся порфирией, вариегатной порфирией и наследственной копропорфирией проводится с помощью измерения количества порфиринов в кале. При нормальном их содержании, не превышающем 200 нмоль/г сухого вещества, подтверждается диагноз острой перемежающейся порфирии. Повышение же показателя говорит в пользу вариегатной и наследственной копропорфирии.
При оценке концентраций различных изомеров порфиринов в плазме можно провести дифференциальный диагноз между вариегатной и наследственной копропорфирией.
Одним из самых важных этапов является определение активности патогномоничного фермента при конкретном виде порфирии в клетках крови. Снижение уровня активности фермента подтверждает диагноз. Ошибки практически исключены. Однако при острой перемежающейся порфирии возможно частичное перекрывание уровней активности порфобилиногендезаминазы в норме и при патологии (10-15% случаев).
При наличии кожных повреждений необходимо исключить у пациента другие дерматологические заболевания. С высокой вероятностью причиной острой светочувствительности может быть протопорфирия. Для верификации этого диагноза необходимо произвести оценку содержания общих порфиринов в эритроцитах, а также оценку фракций свободного и цинксвязанного протопорфиринов. При высоком содержании свободного протопорфирина подтверждается диагноз эритропоэтической протопорфирии. Для исключения других форм порфирий сопровождающихся кожными повреждениями необходимо проделать количественные методы, о которых говорилось выше
Особую актуальность в диагностике семейных случаев порфирии приобрели генетические методы анализа. Они представляют второй этап диагностики. Генетическое исследование ДНК-проб больных позволяет со 100-процентной точностью подтвердить диагноз, указать характер генетического нарушения, приведшего к болезни. В дальнейшем можно быстро и корректно обследовать всех близких родственников такого пациента с целью исключения бессимптомного носительства патологии.
Начиная лечение, прежде всего необходимо прервать воздействие на организм больного порфириногенного фактора. У женщин репродуктивного возраста с доказанной ролью в развитии приступа половых гормонов назначается овариосуппрессия оральными контрацептивами (овидон, регивидон). Если у больной есть нарушения функции печени, системный остеопороз, склонность к тромботическим реакциям, то целесообразнее использование синтетического аналога природного (гонадотропин-рилизинг гормона золадекс 3,6 г 1 раз в 28 дней под кожу брюшной стенки).
Значительные трудности в лечении больных в настоящее время создает отсутствие препарата нормосанг (аргинат гема). До 1997 г. препарат был зарегистрирован в Российской Федерации и доступен для больных, однако в настоящее время регистрация препарата прекращена, и его нет в свободной продаже. Это создает значительные проблемы в лечении острых порфирий, особенно тяжелых случаев, когда использование этого лекарства жизненно важно для каждого больного. Препарат очень эффективен, и его применение, особенно на ранних этапах болезни, приводит к полному нивелированию клинической симптоматики. Проблема отсутствия импортного препарата усугубляется отсутствием его отечественных аналогов в России.
кандидат медицинских наук.
кандидат химических наук.
Гематологический научный центр РАМН.
