Причины отсутствия овуляции
Честкова Екатерина Олеговна
Менструальные циклы обусловлены ростом фолликула и выходом из него яйцеклетки. Это явление называется овуляцией. Дальше яйцеклетка попадает в просвет маточной трубы, где может быть оплодотворена сперматозоидом. Зачатия не может произойти, если встреча этих двух половых клеток не состоится. Поэтому далеко не каждый половой акт заканчивается оплодотворением. Необходимо одновременное совпадение нескольких условий, один из которых, – произошедшая накануне овуляция.
Ановуляция – состояние, при котором по разным причинам не происходит выход яйцеклетки. Наступление беременности естественным путем при этом невозможно. Но это не означает, что у здоровой женщины уже через месяц половой жизни без предохранения обязательно должно произойти зачатие. Момент разрыва фолликула теоретически просчитывается, но на практике овуляция может наступить как раньше так и позже срока (может зависеть от внешних факторов), могут быть циклы без овуляции (4 раза в год такие циклы это норма), не каждая яйцеклетка способна к оплодотворению. Считается, что у здоровых пар 25 лет, планирующих беременность процент её наступления (именно из-за непредсказуемости цикла) составляет около 30-35 %, который немного отличается от процента при ЭКО при тех же условиях. Причиной могут быть значительнее отклонения, связываемые с патологиями. О бесплодии можно говорить, если беременность не наступает в течение года жизни с партнером без использования контрацепции до 35 лет и в течение 6 месяцев если партнерше больше 35 лет.
Одной из причин может оказаться ановуляция. Этот диагноз ставится после целевого обследования.
Физиологические причины отсутствия овуляции
Есть ряд состояний, при которых здоровый женский организм не предоставляет яйцеклетку в течение одного или целого ряда циклов. И это совершенно нормально с точки зрения физиологии. Так, овуляция прекращается сразу после наступления беременности и возобновляется только после окончания лактации. Перестройка организма происходит за счет естественной реакции эндокринной системы.
Овуляция не всегда наступает одновременно с началом менструаций у девочек-подростков. Отсрочка половозрелости может растянуться до двух лет. И это тоже считается физиологической нормой.
В детородном возрасте вне периодов беременности и лактации у женщин могут наступать паузы так называемого отдыха, в которые овуляции не происходят по физиологическим причинам. Такие состояния наступают периодически и могут иметь протяженность несколько циклов. В норме на протяжении года происходит от одного до 5 раз пропуска выхода ооцита.
Количество яйцеклеток у женщин ограничено, поэтому при исчерпании их лимита наступает естественная менопауза. К концу детородного возраста овуляция может происходить нерегулярно.
Какие заболевания могут быть причиной ановуляции
К патологической ановуляции приводят, прежде всего, заболевания эндокринной системы. Большую роль в управлении процессами, происходящими в яичниках, играют так называемые мозговые железы – гипофиз и гипоталамус. Они вырабатывают важные гормоны, влияющие на созревание половых клеток. Нарушение кровообращения мозга или его опухоли часто становятся причиной ановуляции. Для нормальной работы яичников опасность представляют:
Отсутствие овуляции также может возникнуть на фоне:
Названные заболевания и патологические состояния не обязательно сопровождаются полным отсутствием овуляции. Но если ановуляция имеет место, то она связана с одной из этих причин либо их комплексом.
Симптомы и диагностика
При нормальном менструальном цикле, который длится 28-30 дней, овуляция происходит между 9-м и 14-м днем. Выход яйцеклетки можно отследить в домашних условиях при помощи овуляторного теста, который можно купить в любой аптеке. Если тест положителен, то это означает, что наступил самый благоприятный момент для зачатия. К косвенным признакам приближения и наступления момента созревания и выхода ооцита относится изменения характера вагинальных выделений – они становятся прозрачными. Если у женщины понижен болевой порог, то она может почувствовать тянущую боль в области яичника в момент разрыва доминантного фолликула.
Об отсутствии овуляции могут свидетельствовать многие нарушения функции яичников, в том числе и поликистоз. Они проявляются как сбой цикла, задержки менструации или полное их отсутствие. Явные признаки ановуляции:
Чтобы более точно установить факт ановуляции, ее необходимо контролировать 3-4 менструальных цикла подряд.
Даже если женщина не планирует беременность в ближайшее время, при симптомах ановуляции ей необходимо обратиться к гинекологу, чтобы предотвратить развитие первичных заболеваний.
Диагноз ановуляция может поставить только врач. Для этого ему необходимо провести динамический анализ менструальных циклов на основе наблюдений. Пациентка проходит обследование:
Лечение при отсутствии овуляции
На основании результатов обследования устанавливается причина отсутствия овуляции у женщины детородного возраста. Но нередко данное нарушение связано с образом жизни, стрессами, нездоровым питанием и различными злоупотреблениями. В таком случае бывает достаточно прийти к здоровому образу жизни, устранить факторы стресса (возможно, пройти курс психотерапии) и овуляция восстанавливается. Если в ходе обследования были выявлены нарушения гормонального фона, то лечение состоит в его стабилизации. Врач может назначить гормональные или метаболические препараты.
При поликистозе яичники увеличиваются в размерах и уплотняются, что затрудняет выход яйцеклетки. Кроме того, они начинают продуцировать излишек андрогенных гормонов, что подавляет созревания женских половых клеток внутри фолликулов. Бесплодие, возникающее из-за поликистоза, лечится терапевтически или хирургически, путем резекции яичников.
При различных патологиях, приведших к состоянию, когда яйцеклетка не выходит, в гинекологии выбирается соответствующая стратегия лечения. Само по себе отсутствие овуляции – это всего лишь симптом первичного заболевания или целого комплекса. Поэтому очень важным этапом при восстановлении функции яичников и нормализации менструального цикла является диагностика.
Если нет овуляции: что делать, чтобы забеременеть?
Прежде всего, необходимо удостовериться, что причина не наступления зачатия имеет женский фактор. Первичный диагноз бесплодия ставят паре, если она не может забеременеть при регулярных половых контактах без использования методов контрацепции. Проблема может крыться совсем не в ановуляции, а, например, в низком качестве мужской спермы. К тому же отсутствие зрелых яйцеклеток и их выход в просвет фаллопиевой трубы не единственная причина бесплодия. Существует целый ряд причин, по которым зачатие естественным образом наступить не может.
Если желанная беременность не наступает, можно самостоятельно проверить наличие овуляции при помощи теста, который продается в аптеке. С 11-го по 15-й день менструального цикла (считать с первого дня менструации) проводится тест в домашних условиях. Наиболее подходящую дату замера можно вычислить, отсчитав 17 дней от даты наступления будущей менструации. Тест покажет пик созревания яйцеклетки, сопровождающийся ростом лютеинизирующего гормона (ЛГ). Через 1-2 дня фолликул разрывается, высвобождая яйцеклетку.
Чтобы определить истинную причину фактического бесплодия, женщине необходимо обратиться к врачу. Женский фактор бесплодия имеет в настоящий момент практически такую же статистику как и мужской фактор, поэтому даже если у мужчины нет явных признаков низкой фертильности и есть признаки женского фактора (ановуляция, признаки спаечного процесса) все равно параллельно с обследованием женщины необходимо исключить мужской фактор бесплодия. Для этого делается анализ спермы, которую мужчина сдает в медицинском учреждении.
По результатам обследования женщины определяется причина имеющейся дисфункции яичников. Далее следует лечение, которое может занять от нескольких недель, до нескольких месяцев, в зависимости от диагноза. Состояние патологической ановуляции – не приговор. В большинстве случаев оно преодолевается терапевтическим или хирургическим путем, и женщина с большой вероятностью может забеременеть естественным образом. Во многих сложных случаях поможет вспомогательные репродуктивные технологии (ЭКО).
Профилактика проблем, связанных с ановуляцией
Причины отсутствия нормального созревания и выхода яйцеклеток, не относящиеся к врожденным патологиям и наследственным факторам, могут быть предупреждены с помощью профилактики. Каждая женщина должна вести дневник менструаций. В случаях сбоев цикла необходимо внепланово обратиться к гинекологу. Своевременное обследование поможет определить причину сбоя и не допустить осложнений. Женщина должна следить за рационом питания, не допускать отклонения массы тела от ее возрастной нормы. Ожирение или анорексия – состояния, при которых гормональная система дает сбой, непременно отражающийся на функции детородных органов. Иметь нормальный индекс массы тела полезно не только для зачатия, но и для нормального вынашивания плода.
Женщинам не рекомендуется самостоятельно выбирать гормональные препараты и принимать их бесконтрольно. Это может привести к целому комплексу проблем, в числе которых и бесплодие по причине дисфункции яичников.
Яйцеклетка не созревает: почему и что делать
Автор статьи Калинина Наталья Анатольевна Врач-репродуктолог, врач высшей категории, врач акушер-гинеколог
Зачатие происходит только в том случае, если яйцеклетка созрела и вышла из фолликула в брюшную полость. Этот процесс называется овуляцией, и обычно он приходится на середину цикла. Но в организме иногда бывают сбои, которые негативно отражаются на фертильности. Почему не созревает яйцеклетка, поможет установить высококвалифицированный гинеколог. Нарушения могут затрагивать различные звенья фолликулогенеза. И только грамотный подход к диагностике, проводимой на современном оборудовании, позволит разобраться в истинных причинах и механизмах ановуляции.
Как созревает яйцеклетка
Овуляция – это эндокринно-опосредованный процесс разрыва фолликула, который происходит примерно через 35-40 часов после подъема уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ). Яйцеклетка должна выйти в брюшную полость и затем попасть в маточную трубу.
Подъем уровня лютеинизирующего гормона инициирует окончательное созревание женской половой клетки, которая будет готова к встрече со сперматозоидом. Одновременно с этим под влиянием ЛГ активируется синтез простагландинов. Эти вещества способствуют отделению яйценосного бугорка от стенки фолликула, а также способствуют растворению мембраны фолликула и ее разрыву. Если этого не происходит, то развивается синдром пустого фолликула. В этом случае при проведении ЭКО после пункции фолликула не удается получить яйцеклетку.
В норме яичник в фазе овуляции должен сблизиться с фимбриями маточной трубы, чтобы ооцит с легкостью туда мог попасть. Этот процесс могут нарушить спайки и рубцы, кисты, эндометриоидные очаги вследствие механического давления или посредством нарушения моторики маточной трубы.
Таким образом, процесс созревания фолликулов очень сложный. И только его грамотное моделирование, учитывающее физиологические особенности, может привести к желаемым результатам в рамках лечения эндокринного бесплодия.
Персонифицированный подход к каждой женщине центра репродуктивного здоровья «СМ-Клиника» позволяет добиваться наилучших терапевтических результатов. Врачи разбираются в каждом случае до мельчайших подробностей, отвечают на вопрос, может ли яйцеклетка не созреть, и выявляют факторы, которые этому способствуют, чтобы провести коррекцию имеющихся нарушений.
Как может повести себя фолликул
Созревание фолликула происходит в первой фазе менструального цикла. В норме этот процесс завершается овуляцией, при этом эндометрий становится достаточно толстым, чтобы в последующем быть в состоянии принять оплодотворенную яйцеклетку (после процесса секреторной трансформации).
Однако процесс фолликулогенеза может нарушиться. Основные варианты нарушения:
Во всех случаях нарушается репродуктивная функция женщины, и может развиваться эндокринное бесплодие.
Причины, по которым не созревает яйцеклетка
Основными причинами нарушенной овуляции являются эндокринные факторы – недостаточная активность щитовидной железы или гипофиза, который вырабатывает тропные гормоны, стимулирующие яичник. Также яйцеклетка не созревает правильно при повышенном уровне мужских половых гормонов или пролактина. Зачастую подобные эндокринные расстройства можно заподозрить по нарушению менструального цикла. У женщин месячные приходят нерегулярно, могут быть скудными или обильными.
Процесс выхода яйцеклетки из фолликула могут нарушать некоторые лекарственные препараты, которые отодвигают наступление овуляции или вовсе блокируют ее.
Естественные физиологические причины
Как ни странно это звучит, но даже в норме допускается отсутствие овуляции. В течение года может быть 2-3 менструальных цикла, которые не сопровождаются созреванием яйцеклетки и ее выходом из фолликула. Стоит отметить, что такое состояние является вариантом нормы только в том случае, если ановуляторные циклы не следуют один за другим.
Достаточно часто несозревание фолликула могут спровоцировать следующие состояния:
Патологии в органах малого таза
Основными патологиями в органах малого таза, при которых не созревает яйцеклетка, являются следующие:
Симптомы и диагностика
По клиническим симптомам бывает трудно догадаться, что яйцеклетка не созревает. Обычно подобные расстройства устанавливаются с помощью ультразвуковой оценки состояния эндометрия и яичников. На 8-9-й день менструального цикла в норме должен определяться доминантный фолликул, который увеличивается каждый день на 2-3 мм. Накануне овуляции его размер должен достигать 18-22 мм. Гранулезные клетки такого фолликула вырабатывают половые гормоны, преобладающим из которых в первую фазу цикла является эстрадиол. Он вызывает пролиферацию эндометрия, в результате чего слизистая утолщается и имеет типичную трехслойную структуру. Ближе к овуляции начинается рост желез – секреторная трансформация эндометрия, которая хорошо определяется с помощью ультразвука.
Заподозрить нарушенное созревание яйцеклетки помогают следующие симптомы:
- недостаточная толщина эндометрия; отсутствие трехслойной структуры и предовуляторных изменений; отсутствие доминантного фолликула или его малые размеры накануне овуляции.
Дополнительно для оценки фолликулогенеза может определяться концентрация в крови эстрадиола и лютеинизирующего гормона.
Когда необходима стимуляция овуляции
Стимуляция овуляции – это медикаментозное моделирование фолликулогенеза и проведение соответствующей подготовки эндометрия. Такое лечение показано тогда, когда овуляция не происходит или запаздывает. Достаточно часто синдром неовулировавшего фолликула подразумевает индукцию с помощью инъекций ХГЧ. Могут применяться и другие препараты (рекомбинантный лютеинизирующий гормон, антагонисты гонадолиберинов и т.д.). Оптимальный препарат гинеколог подбирает индивидуально каждой женщине после детального обследования.
После индукции овуляции пара должна совершить половой акт через 24-36 часов. Если уровень ЛГ в сыворотке крови уже повышен, то интимная близость должна состояться в день введения индуцирующего препарата.
Поле стимуляции овуляции гинеколог подбирает прогестероновый препарат для поддержания второй фазы менструального цикла. Это позволит подготовить эндометрий (вызвать секреторную трансформацию) для возможной имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
Преимущества лечения в Центре репродуктивного здоровья «СМ-Клиника»
В многопрофильном холдинге центр репродуктивного здоровья «СМ-Клиника» прием ведут не только гинекологи, но и врачи других специальностей, задача которых «настроить» организм женщины на правильное функционирование и успешную реализацию репродуктивной функции. Диагностика выполняется с использованием оборудования экспертного класса, которое позволяет выявить даже незначительные отклонения в функциональном состоянии органов. В собственной лаборатории проводится оценка различных показателей, которые отражают состояние и функционирование репродуктивной системы.
Синдром пустых фолликулов
Процедура ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение) — это современный и многоэтапный процесс, который позволяет получить беременность и ребенка в тех случаях, когда физиологическое наступление беременности невозможно. При проведении экстракорпорального оплодотворения могут возникать проблемы, одной из которых является синдром пустого фолликула.
Стаж работы 11 лет.
Что такое синдром пустых фолликулов
Может ли фолликул быть пустым? Синдром пустых фолликулов — это патологическое состояние, которое возникает при проведении протокола экстракорпорального оплодотворения, при котором после пункции фолликулов в фолликулярной жидкости не обнаруживается яйцеклеток.
При физиологическом состоянии женской репродуктивной системы фолликулы растут, созревают, в них формируется зрелая яйцеклетка. При стимуляции овуляции таких фолликулов может быть несколько (от двух до двадцати и более). После пункции в протоколе экстракорпорального оплодотворения из каждого фолликула получают фолликулярную жидкость, в которой присутствуют ооциты. Если же при пункции фолликулы пустые, то есть, в них нет половых клеток женщины, тогда можно говорить о присутствии синдрома пустых фолликулов.
Чем моложе женщина, тем меньше риск формирования такого патологического состояния. У молодых девушек риск формирования такого состояния составляет до 1%. С возрастом этот показатель может увеличиваться до 9%.
Впервые такое состояние было выявлено врачом-репродуктологом Каролиной Калам в 1986 году. Именно этот специалист разделил синдром пустых фолликулов на два вида: истинный и ложный синдром пустых фолликулов.
Что такое синдром пустых фолликулов (при пункции)
Причины пустых фолликулов
Почему в фолликуле нет яйцеклетки? Точных причин, почему возникает пустой фолликул без яйцеклетки, на данный момент нет. Существует несколько предположений, которые могут привести к соответствующим нарушениям в репродуктивной системе женского организма.
Факторы риска СПФ
Как диагностируют синдром пустых фолликулов?
Может ли быть фолликул без яйцеклетки быть выявлен заранее?
Мнение врача
К сожалению, пустой фолликул диагностировать до пункции нельзя ни проведением измерений базальной температуры, ни при помощи ультразвукового исследования. Диагноз ставится только на основании изучения фолликулярной жидкости после проведения процедуры его пунктирования.
Врач репродуктолог, акушер-гинеколог.
Некоторые специалисты настаивают на том, что синдром пустых фолликулов не является отдельным заболеванием, а лишь следствие каких-либо патологий.
Чтобы диагностировать истинный синдром пустых фолликулов, необходимо исключить причины, которые могли бы повлиять на формирование такого состояния:
Терапия при синдроме пустых фолликул
Если диагностировано отсутствие фолликулов в яичниках, необходимо предпринимать меры для выявления влияния факторов и причин такого состояния, а в последующем исключить их воздействие на организм женщины. После этого проводится повторная гормональная нагрузка на яичники с последующей повторной пункцией фолликулов.
Если же и при повторной процедуре в фолликулярной жидкости не обнаруживается ооцитов, тогда необходимо предпринимать следующие меры:
Синдром пустых фолликулов не является приговором. При грамотном подборе гормональной стимуляции и исключении всех факторов риска наступление беременности в протоколе ЭКО не заставит себя долго ждать. Ведь истинный синдром пустых фолликулов встречается достаточно редко.
Что делать, если нет яйцеклеток даже после применения всех мер?
Если были выполнены все рекомендации и в итоге нет ооцитов в фолликуле или нет фолликулов в яичниках, то современные вспомогательные репродуктивные технологии могут помочь вам в обретении счастья материнства.
В современных центрах есть криобанки, в которых вы сможете подобрать донорские яйцеклетки. Сотрудники центра помогут подобрать клетки от такого донора, который имеет максимальные фенотипические (внешние) сходства с вами.
Данная статья не может быть использована для постановки диагноза, назначения лечения и не заменяет прием врача.
Прорыв в лечении бесплодия
Прорыв в лечении бесплодия
Овуляция и дальнейшее оплодотворение возможны при наличии в яичниках женщины абсолютно жизнеспособных фолликулов
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Процент женщин, лишенных радости материнства, с каждым годом возрастает. Среди причин бесплодия всё чаще выделяют первичную недостаточность яичников (ПНЯ). Данная патология заключается в отсутствии фолликулов или нарушении их созревания в ответ на гормональную стимуляцию. Решение проблемы эндокринного бесплодия вследствие синдрома истощения яичников предложили ученые из США и Японии. Им удалось активировать фолликулы яичников в условиях in vitro и имплантировать фрагменты ткани в верхний отдел фаллопиевых труб, что дает женщине шанс стать матерью.
Конкурс «био/мол/текст»-2013
Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2013 в номинации «Лучшее новостное сообщение».
Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific. Спонсор приза зрительских симпатий — фирма Helicon.
Корни проблемы
Яичник — уникальная эндокринная система, в которой ежемесячно возникает новая секреторная структура — граафов фолликул (рис. 1). Он развивается из микроскопического примордиального фолликула, потенциальная функциональность которого и определяет регулярность менструального цикла женщины.
Рисунок 1. Фолликулы яичников
Функция яичников регулируется двумя гормонами гипофиза: фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и лютеинизирующим гормоном (ЛГ) (рис. 2). В свою очередь, яичники продуцируют гормоны, регулирующие секрецию ФСГ и ЛГ по принципу отрицательной обратной связи: эстрогены, ингибины и прогестерон [1].
Рисунок 2. ФСГ стимулирует рост и созревание фолликула в яичнике. ЛГ стимулирует выход созревшей яйцеклетки из фолликула (овуляцию).
При недостаточности функции яичников для поддержания снижающейся концентрации яичниковых гормонов происходит резкое повышение секреции гонадотропинов. За их выработку отвечает гипоталамус (рис. 3).
Рисунок 3. Связь функционирования яичников с эндокринной системой
Причины, приводящие к развитию первичной недостаточности яичников (ПНЯ), весьма гетерогенны: генетические, ферментативные, аутоиммунные, инфекционно-токсические, психогенные. Кроме того, в эту группу относят и дефекты в структуре гонадотропинов. В последние годы большое внимание исследователей уделяется молекулярно-генетическим аспектам этой патологии яичников, поскольку выявлен определенный набор генов, который может отвечать за развитие ПНЯ.
Стоит отметить, что термин «первичная недостаточность яичников» в настоящее время применяется для определения состояния, которое ранее называли «преждевременной менопаузой». Ключевое различие заключается в том, что термин «ПНЯ», предложенный еще в 1942 году, характеризует нарушение функции яичников в динамике, а не конечное состояние, что наблюдается при менопаузе [1].
Диагностика
Яичниковая недостаточность диагностируется по повышенному уровню ФСГ и ЛГ в крови при сниженном уровне эстрогенов. Самый чувствительный гормон — ФСГ; он является самым ранним маркером преждевременного старения яичников. При двукратном превышении уровня ФСГ (20 Ед/л) наступление и благополучный исход беременности маловероятны.
Клинические характеристики состояния: аменорея (отсутствие менструации) ≥4 месяцев у женщин моложе 40 лет, бесплодие и повышение уровня ФСГ до менопаузальных значений (дважды с промежутком не менее 1 месяца).
Частота спонтанной недостаточности яичников у женщин с хромосомным набором 46 ХХ составляет около 1%; при этом эпидемиологические исследования указывают на тесную связь данного нарушения с возрастом. Так, у женщин в возрасте до 20 лет ПНЯ встречается с частотой 1:10000, а в возрасте от 30 до 40 — 1:1000.
Что происходит на гормональном уровне
Один из половых гормонов — 17β-эстрадиол (рис. 4), который играет важную роль в выполнении репродуктивной функции женщины, — вырабатывается преимущественно в яичниках из мужских половых гормонов — андростендиона и тестостерона [2]; небольшое количество этого гормона также вырабатывается надпочечниками. В процессе угасания функций яичников количество растущих фолликулов в них уменьшается, что приводит к значительному понижению выработки 17β-эстрадиола. Поэтому у женщин с так называемым синдромом истощения яичников наблюдается нехватка этого гормона, которая частично компенсируется большей выработкой 17β-эстрадиола в надпочечниках. Так как менструации становятся нерегулярными, уровень 17β-эстрадиола начинает колебаться, и с прекращением менструаций резко понижается, что приводит к повышению фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
Рисунок 4. β-эстрадиол (кристаллы). Поляризация LM X100.
Механизм активации незрелых фолликулов
Для женщин, страдающих бесплодием по причине рассмотренного заболевания, существует единственная возможность материнства — имплантация оплодотворенной донорской яйцеклетки. Однако группа специалистов из Стэнфордского университета (США) и Медицинского факультета Университета им. Святой Марианны (Япония) предложили альтернативу — метод, позволяющий исключить известные хирургические вмешательства для стимуляции овуляции, такие как клиновидная резекция яичников или лазерное сверление. Врачи удалили яичники у участниц исследования, поделили их на несколько частей, а затем воздействовали на фрагменты яичников препаратами, стимулирующими рост. Спустя несколько дней некоторые из фрагментов ткани были имплантированы в фаллопиевы трубы женщин. Затем специалисты наблюдали за развитием фолликулов. У некоторых участниц исследования сформировались зрелые яйцеклетки, что позволило провести им стандартную процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО [3]). Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences [4].
Важно отметить, что возможность провести подобное лечение возникла благодаря изучению сигнального клеточного пути под названием Hippo [5], который представляет собой один из ключевых компонентов регуляции таких важных процессов, как контактное ингибирование роста клеток и связанного с ним контроля размера внутренних органов [6]. Первоначально белковый комплекс Hippo был открыт у дрозофил. Мухи, у которых его функционирование было нарушено, буквально увеличивались в размерах (из-за чего регулятор и получил своё название: «Hippo» происходит от слова «гиппопотам»). Затем его обнаружили и у млекопитающих.
Ключевым компонентом пути Hippo является киназа Yap (Yes-activated protein), которая в активном состоянии способна связывать ряд факторов транскрипции, таких как p73, p53-binding protein-2 (p53BP2), RUNX2, SMAD7, ERBB4, PEBP2а и TEAD/ТЕF [7]. Регуляция активности YAP осуществляется в основном за счет ингибирующего действия киназ LATS1 и 2 (large tumor supressor-1 и −2). Они, в свою очередь, активируются киназами МSТ1 и МSТ2 (mammalian sterile-20-like kinases). Для полной активации LATS и МSТ необходимо также, чтобы они были связаны с адапторными белками WW45 и МОB1, соответственно. Вышеописанная часть сигнального пути Hippo является высококонсервативной у млекопитающих, в то время как сигналы активации или ингибирования LATS и МSТ могут быть достаточно разнообразными. В общих чертах сигнальный путь Hippo представлен на рис. 5.
Рисунок 5. Схематичное изображение работы сигнального белкового регулятора Hippo
Развитие эмбриона, деление эмбриональных клеток и рост тканей и органов эволюционно контролируются работой различных регуляторов. По словам одного из авторов исследования Арона Сюэ (Aaron Hsueh) — акушера-гинеколога из Стэнфордского Университета в Калифорнии — у женщин с синдромом истощения яичников наблюдается повышенная активность регулятора Hippo [8]. Другими словами, он блокирует созревание практически всех фолликулов яичника, что минимизирует возможность наступления овуляции и дальнейшего оплодотворения.
Ученые нарушили работу сигнального пути Hippo в удаленных яичниках и, таким образом, предотвратили преждевременную остановку развития фолликулов. Далее специалисты стимулировали активность другого сигнального пути, называемого Akt, что способствовало ускорению роста фолликулов [9], [10].
Клинические исследования проводились сначала на лабораторных животных. На следующем этапе в эксперименте согласились принять участие 27 женщин, страдающих от первичной дисфункции яичников. В ходе исследования выяснилось, что у некоторых женщин в яичниках не было фолликулов. В яичниках 13 пациенток обнаружили незрелые фолликулы; из них у восьми женщин применение нового метода лечения способствовало росту жизнеспособных фолликулов. Для 14 женщин лечение оказалось неэффективным.
В результате зрелые яйцеклетки были получены у пяти женщин и использованы для ЭКО. Одна из пациенток в возрасте 29 лет во время курса лечения на 37 неделе беременности родила ребенка весом 3,3 кг (рис. 6). Научная группа надеется, что эффективность нового метода лечения достигнет 30%. И, более того, по их словам, этот метод может также помочь женщинам, перенесшим лучевую или химиотерапию, и пациенткам в возрасте лет с нерегулярным менструальным циклом [11].
Рисунок 6. Казухиро Кавамура (Kazuhiro Kawamura) — один из ученых, участвовавший в исследовании — держит на руках новорожденного мальчика, которого родила первоначально бесплодная женщина
Мнения и прогнозы
По мнению Марчелле Цедарса (Marcelle Cedars) — специалиста в области репродуктивной онкологии из Университета Калифорнии в Сан-Франциско — исследователи поторопились апробировать новый метод лечения бесплодия на человеке: «Ученые продемонстрировали рождение здорового потомства при проведении предварительных исследований на мышах, но не было получено доказательств роста, развития и/или плодовитости этого поколения» [12].
Авторы исследования полагают, что метод подходит бесплодным женщинам среднего возраста, а также тем, кому диагностировали первичную недостаточность яичников, вследствие которой в более чем 50% случаев беременность не наступает. Однако не все эксперты разделяют их оптимизм. Руководитель врачебной группы, изучающей оплодотворение, из Университета Южной Калифорнии Ричард Паульсон (Richard Paulson) убежден, что ключевое условие эффективности разработанного механизма лабораторной «активации» фолликула — наличие в нем здоровой яйцеклетки. Кроме того, Паульсон заостряет внимание на том, что неразумно сопоставлять результаты лечения женщины в возрасте 29 лет с результатами лечения женщины в 40 лет, поскольку гормональная стимуляция роста и развития фолликулов в разные возрастные периоды происходит с различной интенсивностью.
Рассмотренный консервативный метод стимуляции овуляции путем блокировки сигнального пути Hippo в отдельных фрагментах ткани яичников может быть полезен женщинам, больным раком или проходящим процедуры стерилизации. Но все же главное достижение ученых — это рождение ребенка у женщины, которая без их участия никогда не смогла бы стать матерью.
