PsyAndNeuro.ru
Литий (Lithium)
Торговые названия в России
Фармакологическая группа
Номенклатура NBN
Ингибитор активности ферментов [2].
Показания
Минздрав России
Рекомендации FDA
Рекомендации UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency
Целевые симптомы
Механизм действия и фармакокинетика
Схема лечения
Дозировка и подбор дозы
Требуемый уровень плазменной концентрации:
Мания: 1,0-1,5 mEq/L
Депрессия: 0.6–1.0 mEq/L
Поддерживающая доза: 0.7–1.0 mEq/L
Начинать лечение следует с дозы 300 мг 2-3 раза в день.
Как быстро действует
Ответ на острую манию может наступить в течение 7-14 дней.
Терапевтический эффект: 1-3 недели.
Ожидаемый результат
Если не работает
Проверить уровень вещества в крови;
Перейти на другой препарат или добавить другой препарат;
Уточнить, нет ли коморбидного состояния
Как прекратить прием
Снижать дозу в течение трех месяцев. Если прекратить прием резко, может повыситься риск суицида [1].
Лечебные комбинации
Предостережения и противопоказания
Особые группы пациентов
Пациенты с больными почками
Не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью [1].
Пациенты с больной печенью
Применять в обычной дозировке [1].
Пациенты с больным сердцем
Не рекомендуется пациентам с серьезными заболеваниями сердца [1].
Пожилые пациенты
Для достижения терапевтической концентрации лития в крови, пожилым пациентам достаточны низкие дозы [1].
У пожилых сильнее выражены побочные эффекты.
Нейротоксические эффекты, включая делирий, могут проявиться даже на терапевтических дозах у предрасположенных к этому пожилых пациентов.
Часто адекватной плазменной концентрацией лития для пожилых является Дети и подростки
Беременные
Грудное вскармливание
Взаимодействие с другими веществами
Анализы во время лечения
До начала лечения: проверка функций почек и щитовидной железы, пациентам старше 50 – ЭКГ;
1-2 раза в год повторять проверку работы почек;
Нужно часто измерять уровень лития в крови (через 12 часов после последнего приема; для лечения острого состояния показатель должен быть 1.0-1.5 mEq/L, для хронического состояния 0.6-1.2 mEq/L.
В начале лечения мониторинг уровня лития проводится каждые 1-2 недели до достижения желаемой концентрации; затем каждые 2-3 месяца в течение полугода, затем каждый 6-12 месяцев.
Проверить уровень лития нужно через неделю после изменения дозы, после изменения течения болезни, после изменения лечебной комбинации.
Так как литий часто приводит к набору веса, до начала лечения надо определить индекс массы тела пациента.
До начала лечения надо выяснить, нет ли у пациента предиабета, диабета, дислипидемии, чтобы учитывать эти факторы в ходе лечения.
Побочные эффекты и другие риски
Механизм появления побочных эффектов
Причины появления побочных эффектов лития неизвестны и сложны.
Побочные эффекты
Что делать с побочными эффектами
Длительное использование
Назначается для длительного использования
Привыкание
Передозировка
Может быть фатальной; тремор, дизартрия, делирий, кома, судороги, расстройство автономной нервной системы.
Преимущества
Хорошо помогает при эйфорической мании, резистентной депрессии;
Снижает риск суицида;
Хорошо работает в комбинации с атипичными антипсихотиками и стабилизаторами настроения [1].
Слабости
Плохо работает при дисфорической мании, смешанной мании, депрессивной фазе биполярного расстройства [1];
Требует лабораторного мониторинга и контроля над функцией почек.
Советы эксперта
Литий – стабилизатор настроения, который работает не хуже более современных препаратов, а для эйфорической мании это лучший препарат.
При биполярном расстройстве маниакальные эпизоды лечит лучше, чем депрессивные.
Побочные эффекты, возникающие из-за токсичности лития, проявляются на терапевтических дозах.
Для гиперактивных, возбужденных психотических пациентов с манией лучше использовать антипсихотики, а не литий.
Острый приступ мании лучше лечить антпсихотиками или бензодиазепинами или вальпроевой кислотой. Литий можно использовать как добавление, которое останется после снятия острого приступа.
Только у трети пациентов с биполярным расстройством состояние полностью улучшается при использовании монотетарапии, остальным требуются комбинации препаратов.
Эффективность добавления лития к антипсихотиками при лечении шизофрении не доказана.
Сноски
1. Stephen Stahl “Prescriber’s Guide”, 6th edition, 2017
PsyAndNeuro.ru
Литий: захватывающая история успеха в психиатрии (Перевод из Nature)
70 лет назад австралийский психиатр Джон Кейд открыл препарат для лечения биполярного расстройства, который помог многим пациентам быстро стабилизировать состояние. В настоящее время литий является стандартом терапии при БАР и одним из наиболее эффективных препаратов в психиатрии в целом. Однако путь к его признанию был тернист.
Биполярное аффективное расстройство, до 1980-х гг. носившее название “маниакально-депрессивный психоз” поражает в среднем 1 из 100 человек по всему миру и без лечения протекает как бесконечное чередование эмоциональных подъемов и спадов. Частота суицидов без лечения превышает общепопуляционную в 10-20 раз. К счастью, карбонат лития – производное легкого серебристого металла – может уменьшить эти цифры в десять раз.
Кейд совершил свое открытие, не имея доступа к прорывным технологиям или современному оборудованию. Его результаты оказались получены благодаря счастливому стечению обстоятельств, заставивших его работать с простейшими средствами.
Во время Второй мировой войны Кейд провел больше трех лет в печально известном японском лагере военнопленных Чанги в Сингапуре. Он был назначен заведующим психиатрического отделения, где он начал отмечать связь между недостатком определенных продуктов и заболеваниями у своих товарищей по заключению. Например, недостаток витаминов группы В приводил к развитию бери-бери и пеллагры.
Джон Кейд (на фото в 1974 г.), был первым человеком, который протестировал литий для лечения биополярного расстройства
После войны он продолжил свои исследования. В неиспользуемой кладовой психиатрической больницы Bundoora Repatriation Mental Hospital неподалеку от Мельбурна он начал собирать пробы мочи больных с депрессией, манией и шизофренией, намереваясь выявить выделяющееся вместе с мочой вещество, которое может коррелировать с симптоматикой. Не имея доступа к сложным химическим методам анализа и детального теоретического базиса, Кейд вводил мочу в абдоминальную полость морских свинок, повышая дозу вплоть до их гибели. Моча больных манией оказалась особенно токсичной для животных.
В дальнейших экспериментах Кейд обнаружил, что карбонат лития – который с девятнадцатого века использовался при лечении подагры – уменьшает токсичность мочи пациентов. Кейд также заметил, что высокая доза препарата успокаивает морских свинок и задался вопросом, может ли литий оказывать такой же транквилизирующий эффект и на его пациентов. Опробовав препарат на себе, чтобы установить безопасную дозу, Кейд приступил к лечению десяти пациентов с манией. В сентябре 1949 г. в Medical Journal of Australia (J. F. J. Cade Med. J. Aus. 2, 349–351; 1949) он опубликовал сообщение о быстром и значительном улучшении состоянии всех своих пациентов. Большинство этих пациентов постоянно госпитализировались в психиатрический стационар на протяжении многих лет, теперь же у пяти из них состояние настолько улучшилось, что они смогли вернуться домой к своим семьям. В то время статья Кейда прошла по большому счету незамеченной.
Продолжая идти по рядам периодической таблицы, Кейд проводил эксперименты с солями рубидия, церия и стронция, но ни одна их них не дала терапевтического эффекта. В 1950 г. он прекратил эксперименты и с литием. Терапевтическая доза лития опасно близка к токсической, и в том году один из его пациентов – “W.B.”, мужчина, страдавший БАР более 30 лет, скончался, как указано в записях судмедэксперта, от отравления литием.
Датский психиатр Могенс Шу – фигура не менее героическая, чем Кейд, поскольку он долго и упорно боролся за признание лития как препарата для лечения БАР. Он был близко знаком с биполярным расстройством, поскольку им страдал его брат. В 1950-х гг. Шу объединился с другим психиатром, Поулем Бострупом, вместе они провели серию экспериментов с литием, закончив двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием. В 1970 г. вышла статья, которая убедительно доказывала эффективность лития при терапии большинства пациентов с БАР (P. C. Baastrup et al. Lancet 296, 326–330; 1970).
Карбонат лития в настоящее время включен в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.
Препарат, положивший начало “психофармакологической революции” 1950-х, за которым последовали антипсихотики и антидепрессанты, оказался ошеломляюще успешным. Однако разрабатывался он в старой кладовой, а образцы мочи хранились в домашнем холодильнике Кейда. Более того, ретроспективно представляется, что открытие лития частично связано с ошибочной интерпретацией экспериментов самим Кейдом. У “транквилизованных” морских свинок скорее всего наблюдались первые симптомы отравления литием: летаргия до сих пор остается признаком передозировки. А переход от морских свинок к людям, аккуратно именуемый “концептуальным прыжком”, вряд ли можно назвать выводом из обоснованной теории. Современный исследователь наверняка не получил бы разрешения на эксперименты, аналогичные экспериментам Кейда.
Открытие Кейда легко могло бы остаться незамеченным, если бы не Шу и прочие, например, американский исследователь Джон Талботт, не продолжили развивать тему, поднятую в его статье 1949 года. Кейд действительно был первопроходцем, однако без Шу и остальных он не оставил бы никакого следа. Благодаря им всем литий, этот вездесущий элемент, легкий в получении и никогда не патентованный фармацевтическими компаниями, остается дешевым и бесценным препаратом для лечения биполярного расстройства.
Автор перевода: Лафи Н.М.
Источник: Douwe Draaisma. Lithium: the gripping history of a psychiatric success story. Nature 572, 584-585 (2019) doi: 10.1038/d41586-019-02480-0
Нехватка лития в организме к чему приводит в психиатрии
Для профилактического лечения солями лития выбираются больные, у которых болезнь протекает с частыми фазами1 раз в год и чаще. Иногда, если проявления депрессии и мании очень выражены и опасны, имеет смысл назначить длительный прием лития даже при более редких фазах (1 раз в 3 года). Профилактика начинается обычно после того, как закончится депрессивная фаза, или является продолжением лечения маниакального состояния. Результаты оказываются лучшими, если профилактика начата тогда, когда состояние больного позволяет ему сознательно отнестись к назначению лития на долгий срок. Это обеспечит регулярный прием и выполнение необходимых анализов. По данным L. Smigan (1985), неуспех профилактики часто зависит от перерывов в приеме, самовольном снижении доз. Он ссылается на исследования, которые выявили 20 30,% больных, пропускающих прием или вовсе бросающих лечение вопреки совету врача.
Оценивая результаты профилактики солями лития в нашей группе больных, мы получили результаты, совпадающие с данными других исследователей: положительный эффект был отмечен у 2/3 больных.
Профилактическое лечение солями лития нами было начато с 1967 г., под постоянным контролем находилась группа в 350 больных. Из них 250 имели достаточно длительный и подробный анамнез заболевания за период, предшествующий началу профилактики, что позволило получить количественную оценку профилактического действия лития. Для этого у каждого больного регистрировали количество фаз и их суммарную длительность в период профилактики и за равный интервал времени до ее начала. Длительность профилактики составляла от 2 до 12 лет, в среднем 6,5 года. В этой группе было 138 мужчин и 112 женщин в возрасте от 16 до 90 лет. 229 из них страдали маниакально-депрессивным психозом и 21 циркулярной шизофренией. Результаты приведены в табл. 8.
Основной показатель, характеризующий тяжесть течения психоза, суммарное количество месяцев болезни уменьшился на 64,8 %, т. е. на 2/з. Суммарное количество приступов снизилось лишь на 40,3 %, но следует отметить, что в период профилактики мы учитывали даже самые слабые колебания настроения, не требующие медикаментозной терапии. Кроме того, у всех больных, положительно реагировавших на лечение, отмечалось уменьшение тяжести симптоматики в период приступов. Полное отсутствие терапевтического эффекта наблюдалось лишь у 24 больных (во всей группе из 350 человек), что составляет менее 7 %.
Профилактическое действие лития начинает проявляться обычно через несколько месяцев терапии. Приблизительно у 1/3 больных аффективные фазы полностью исчезают после начала профилактики. У остальных больных было установлено 3 типа редукции аффективной симптоматики.
Таблица 8. Суммарные результаты профилактики солями лития
В период профилактики
Первый, наиболее часто встречающийся, заключается в гармоничном смягчении всех симптомов депрессии и мании, в первую очередь аффективного напряжения. Постепенно фазы делаются более легкими и короткими, а в дальнейшем у большей части больных наступает их полное исчезновение. Иногда у больных с регулярным течением психоза в то время, когда должна была бы появиться депрессия, возникают лишь легкая вялость, неуверенность, повышенная утомляемость.
Второй тип распад целостной структуры депрессивной фазы: уже в первом, после начала лечения, депрессивном приступе появляются лишь отдельные редуцированные симптомы. Такие больные не жалуются на тоску, но отмечают нарушения сна, нежелание что-либо делать в первую половину дня, часто сохраняются отдельные второстепенные признаки, характерные для прошлых развернутых фаз. Например, один больной начинал носить старое, давно не употребляемое платье. При этом типе преобразования депрессивных фаз прогноз хуже, поскольку, несмотря на значительное смягчение симптоматики, полного прекращения приступов болезни обычно не наступает.
Третий тип редукции депрессивных фаз наблюдается значительно реже, как правило у больных с затяжными и тяжелыми депрессиями в прошлом и признаками органической недостаточности ЦНС. В этих случаях, наряду со смягчением депрессивной симптоматики, начинают появляться или делаться более длительными маниакальные состояния. Постепенно изменяется симптоматика депрессивных фаз: они начинают все более походить на смешанные состояния, появляются, наряду со сниженным настроением, раздражительность, обидчивость, идеи дурного обращения, исчезает заторможенность. Эти приступы начинают расцениваться близкими больного как маниакальные, хотя сам он продолжает жаловаться на плохое настроение. Характерно, что родственники некоторых больных с таким типом редукции депрессивной симптоматики просят прекратить лечение литием, хотя сами больные настроены на его продолжении. У одного такого больного, перенесшего в прошлом ряд травм головы и в детстве тяжелую корь с осложнениями, полностью исчезли ремиссии и в течение нескольких лет тянулась характерная мания с раздражительностью, обидчивостью и алкоголизацией при попытке выписки его из больницы.
Конечно, условием получения хорошего эффекта является проведение лечения солями лития с учетом всей полноты знаний о его действии. Общие принципы методики лечения солями лития не изменились за последние 5 лет и отражены во многих обобщающих публикациях. Повсюду в мире и у нас в стране дозы лития подбираются по содержанию его в плазме крови. До 19741975 гг. в зарубежной литературе рекомендовались концентрации от 0,6 до 1,4 ммоль/л. Считалось, что для обеспечения профилактического эффекта необходимо добиться наиболее высокой, но еще не вызывающей признаков интоксикации концентрации. Суточные дозы, обеспечивающие ее, отличаются у разных больных и зависят от скорости выведения лития из организма литиевого клиренса.
В обзоре 1983 г. М. Schou советует не превышать 0,8 ммоль/л лития в плазме, так как чем меньше концентрация, тем реже развиваются побочные нарушения в почках. Он же отмечает, что есть больные, которые не переносят содержания лития выше 0,4 0,6 ммоль/л, но для получения хорошего эффекта более высокая концентрация у них и не требуется. Однако существуют больные, у которых лечебный эффект при маниакальном состоянии наступает лишь при 0,8 1,1 ммоль/л лития в плазме крови. М. Schou считает, что концентрация выше 1,1 ммоль/л опасна, грозит тяжелыми осложнениями, а содержание лития менее 0,4 ммоль/л у большинства больных никакого действия на маниакальное состояние не оказывает.
Наши наблюдения полностью совпадают с этими данными: концентрация лития свыше 1 ммоль/л плохо переносится почти всеми больными и со временем обычно приводит к патологическим изменениям. Мы рекомендуем для профилактического лечения поддерживать содержание лития не более 0,6 0,7 ммоль/л и лишь при возникновении маниакального состояния повышать его до 0,9 1 ммоль/л, если это необходимо, но только на период мании. После ее купирования дозы снижаются, с тем чтобы концентрация не превышала обычные 0,6 0,7 ммоль/л.
Для детей, которые, как правило, обладают большей чувствительностью к побочному действию лития, достаточна его концентрация 0,4 0,6 ммоль/л.
Как известно, терапия солями лития должна начинаться либо в интермиссии, либо в мании, но не в период депрессивной фазы, которую она может иногда даже затягивать. При ее назначении в ремиссии необходимая концентрация лития достигается постепенным подбором доз препарата при частом определении его содержания в крови. Обычно первая суточная доза 0,3 г карбоната лития, затем через 2.. 3 дня ее повышают до 0,3 г дважды в день, далее до 0,9 г в сутки, пока не будет достигнута нужная концентрация. Уже при дозе 0,6 г карбоната лития необходимо исследовать его содержание в крови, прежде чем проводить дальнейшее наращивание дозы. Иногда для достижения необходимой концентрации приходится назначать 1,5 и даже 2,1 г в день. При этом следует отметить, что чем больше доза, необходимая для достижения требуемой концентрации, тем при прочих равных условиях прогноз профилактики хуже. В дальнейшем концентрация лития должна контролироваться. Нередко концентрация меняется при стабильной дозе препарата. Внезапное ее повышение может быть связано с нарушением функции почек, изменением в питании, дегидратацией, приемом других лекарств. При неожиданном подъеме концентрации необходимо установить, правильно ли проводился прием препарата, и если погрешностей не было (например, прием всего суточного количества за один раз накануне исследования), необходимо тщательно исследовать функцию почек. Значительное повышение концентрации при небольшом увеличении дозы также требует обследования почек.
В 19601970 гг. исследование концентрации лития в плазме считалось желательным, но не обязательным условием данного вида лечения. Однако тщательное исследование влияния лития на почки подтвердило, что побочного действия можно избежать, лишь удерживая концентрацию на минимальном эффективном для данного больного уровне. Поэтому исследования концентрации необходимо проводить не реже 1 раза в 2 мес.
Надо учитывать, что больные, в прошлом из-за аффективных приступов часто выбывающие из строя, много раз побывавшие в психиатрических больницах, очень ценят эффект лития, даже если он не приводит к полному исчезновению фаз, а только облегчает и урежает их. Они считают, что могут теперь обойтись без наблюдения диспансера, посещения врача и принимают дозу, которая была им назначена вначале. Со временем могут появиться признаки повышения концентрации лития в крови, но больные, поскольку они не увеличивали дозу, не связывают эти симптомы с препаратом и не принимают нужных мер.
Определение концентрации лития в плазме и даже эритроцитах вполне осуществимо в условиях города, где в одном или нескольких лечебных учреждениях имеются спектрофотометры. Мы наблюдаем группу больных (350 человек), которым концентрацию лития с 1967 по 1973 г. определяли в лаборатории НИИ эволюционной физиологии им. Сеченова (В. Г. Леонтьев), с 1978 г. в НИИ цитологии (С. И. Васянин). Из этих 350 лишь 250 человек все годы являлись для исследования достаточно часто, чтобы полученные данные можно было проанализировать.
Причины уклонения от обследования были разные. Больных не информируют достаточно полно, почему важно следить за концентрацией лития. Если нет выраженных побочных явлений, прием определенного числа таблеток становится привычкой и не беспокоит больного. Посещение диспансера, напоминание о прошлых болезненных приступах, госпитализациях является психотравмирующим фактором. Поэтому в целом больные нашей группы обследуются чаще, чем пациенты диспансеров. Это не только результат наших требований, но и следствие менее формальной обстановки взятия анализа.
В нашем «центре» больные, которым это удобнее, могут договориться о сдаче крови в вечерние часы (сделав перерыв в приеме лития, как это положено, в 10 12 ч). Ответ можно узнать по телефону на 2 или 3-й день; кроме того, он сообщается врачу, который делает вывод о дальнейшей дозировке. Около 100 больных из 350 делают анализ раз в 2..3 года. Это или те, кто освободился от аффективных колебаний совсем, или смирился с частичным профилактическим эффектом. Они не думают о том, что результаты могут быть лучшими, если постоянно регулировать содержание лития, или что они могут причинить вред своему здоровью, не узнав вовремя о повышении концентрации лития в крови.
Таким образом, организация лечения по данной методике играет большую роль в его эффективности и безопасности. Нам представляется, что для крупных населенных пунктов идеальным было бы создание специального центра. Важно, чтобы информация о реагировании больного на литий в начале курса, через год, через несколько лет собиралась в одном месте. Это имеет большое значение, так как отдельные показатели содержания лития в плазме без знания предыдущих цифр иногда могут не насторожить врача, поскольку они укладываются в рекомендуемые границы. Однако если у больного, принимающего 900 мг карбоната лития, концентрация лития в крови была 0,6 ммоль/л, а через несколько месяцев оказалась 0,8, то на это надо обратить внимание и исследовать почечную экскрецию. Приведем пример.
Больная И., 1924 года рождения, больна с 38 лет. Перенесла 3 депрессивные фазы по 7 8 мес, тяжелые, с тревогой, идеями малоценности и виновности. Литий принимает с 1968 г. После начала профилактики была одна короткая, маловыраженная фаза длительностью в 2 3 нед, лечилась амбулаторно. Прежде всегда много месяцев проводила в психиатрических больницах. После этой редуцированной фазы аффективных нарушений не было 15 лет, принимала 900 мг карбоната лития, концентрация его в крови составляла 0,66; 0,64; 0,66 ммоль/л. Побочных действий не ощущала, кроме незначительной жажды.
Больная много лет страдает гипертонической болезнью, бывают приступы стенокардии. Зимой 1983/84 г. развилось серьезное нарушение мозгового кровообращения. Лечение гипертензии и стенокардии согласовывала с психиатром, мочегонные средства, назначаемые терапевтом, были отменены, больная не меняла привычную для нее диету с достаточным количеством жидкости и соли сознательно, но в период плохого соматического состояния ела мало и, так как она одинока, перешла на готовые продукты питания: творог и кефир. Возможно, сыграла роль не только диета, но и изменение функции почек в результате длительной гипертензии. При очередном определении лития в плазме на прежней дозе 900 мг карбоната лития в сутки концентрация его составляла 1 ммоль/л. Стало понятно, почему, несмотря на снижение артериального давления, к этому времени не уменьшились тошнота и эпизоды головокружения.
Это пример того, как тщателен должен быть контроль за концентрацией лития у людей пожилого возраста, страдающих сопутствующими заболеваниями и ограничивающих в болезненном состоянии свое питание (в данном случае из-за чисто житейских трудностей). Несмотря на достаточную осведомленность этой больной о методе лечения и послушное выполнение назначений врача, мы несколько запаздывали, с изменением доз в силу опять-таки «технических» причин: данные о концентрации лишь на следующий день сообщались врачу, а изменение тактики лечения доходило до больной еще через день. По-видимому, если на изменившееся самочувствие больного реагировать моментально, можно значительно лучше справляться и с побочными действиями лекарств, и с рецидивами болезни. Этот случай еще раз показывает, как побочные влияния мешают удержать концентрацию лития на нужном уровне и соответственно как трудно добиться удовлетворительного результата профилактики без регулярного и оперативного определения лития в крови.
