Предраковые заболевания желудка
Облигатный предрак — заболевания, на почве которых всегда или в большинстве случаев, если их не лечить, возникает рак. К таким заболеваниям относят каллезную язву желудка, ригидный антральный гастрит, полипы, полипоз желудка.
факультативный предрак — хронические заболевания желудка, при которых рак развивается относительно редко, но чаще, чем У здоровых людей. Это хронический атрофический гастрит, болезнь оперированного желудка, пернициозная анемия, болезнь Менетрие и др.
Национальный раковый конгресс в Японии трактует ряд заболеваний, на фоне которых может возникнуть рак желудка, как фоновые, объединяя в одну группу облигатный и факультативный предрак.
По данным Национального ракового конгресса, рак желудка может развиться на фоне хронического атрофического гастрита в 0-13% случаев, пернициозной анемии — в 0,5-12,3%, хронической язвы желудка — в 1-2%, гиперпластического полипа — в 1-2%, плоской аденомы — в 6-21%, папилловирусной аденомы — в 20-75%, болезни Менетрие — в 5-10%, резекции желудка в анамнезе — в 0,4-7,8% случаев.
С морфологической точки зрения мультицентрически расположенные участки пролиферации атипического эпителия называются дисплазией.
Дисплазия — это нарушение структуры ткани, характеризующееся патологической пролиферацией и атипией эпителия. В слизистой оболочке желудка дисплазия может быть трех степеней (легкая, умеренная и тяжелая).
При дисплазии I и II степени изменения слабо выражены и носят обратимый характер. Изменения же, относящиеся к дисплазии III степени, постоянны и могут рассматриваться как рак in situ. У 40-45% людей в возрасте старше 60 лет в слизистой оболочке желудка происходит перестройка эпителия по кишечному типу — кишечная метаплазия (тонкокишечная, толстокишечная). Толстокишечная метаплазия трактуется как предраковое состояние.
Хронический гастрит — самое распространенное заболевание среди патологии желудочно-кишечного тракта, которое составляет 35% всех болезней органов пищеварения и 85% болезней желудка.
Хронический гастрит — заболевание полиэтиологическое. Существует много причин, вызывающих его, однако в соответствии с этиопатогенезом их можно объединить в три основные группы:
•I группа — инфекционные (экзогенные), связанные с желудочным хеликобактером (гастрит В — бактериальный);
•II группа — эндогенные аутоиммунные, обусловленные образованием антител к обкладочным клеткам желез желудка (гастрит А — аутоиммунный) — атрофический гастрит;
•III группа — экзоэндогенные, связанные с частичными термическими раздражениями, медикаментозными воздействиями выражаются гастродуоденальным рефлюксом (гастрит С — реактивный или химический).
На фоне хронического атрофического гастрита в 0-13% случаев возникает рак желудка.
Клиника. В клинической картине хронического гастрита нет типичных характерных признаков, на основании которых можно было бы распознать те или иные его формы.
Основные жалобы: нарушение аппетита, неприятные ощущения в эпигастральной области, связанные с приемом пищи отрыжка, изжога, тошнота, иногда рвота.
Синдромы желудочной и кишечной диспепсии могут быть в самых различных сочетаниях (чувство переполнения желудка пищей, метеоризм, урчание в животе, тенезмы, запоры, сменяющиеся поносами).
Диагностика. Рентгенологический метод исследования в диагностике хронического гастрита играет относительную роль. Он больше пригоден для выявления язвенного, полипозного и опухолевого поражения желудка. Исключение составляет ригидный антральный гастрит. Решающее значение в распознавании различных форм хронического гастрита принадлежит гастрофиброскопии и гастробиопсии. Диагноз: кишечная метаплазия, дисплазия разной степени выраженности, инфекция, вызванная Helicobacter pylori (HP), — только цитологический и гистологический.
Лечение. К терапевтическим мероприятиям при хроническом гастрите неинфекционной этиологии относятся: устранение основных факторов, способствующих развитию заболевания или поддерживающих его, диетотерапия, седативные средства в период обострений, средства, улучшающие микроциркуляцию и трофику слизистой оболочки, витаминотерапия, санаторно-курортное лечение.
Особого отношения требует инфекционный гастрит, вызванный микроорганизмами Helicobacter pylori. На сегодняшний день учеными мира доказано, что 30-50% населения земного шара — носители HP-инфекции (больной человек или бактерионоситель). HP-бактерии обычно размножаются под слоем слизи над слизистой оболочкой привратника, прикрепляются к апикальной части клеток эпителия, выделяют энзимы — цитотоксины и уреазу, и в эпителии развиваются отек, гиперемия, нарушение трофики, дегенерация клеток слизистой оболочки. Процессы воспаления и атрофии тесно связаны между собой и имеют инфекционно-иммунное происхождение.
В последние 10 лет многих исследователей интересуют проблемы хеликобактериоза и рака желудка. На сегодняшний день доказано, что Helicobacter pylori вырабатывается множество патогенных ферментов и токсинов, некоторые из них могут быть вовлечены в канцерогенез.
•Показана взаимосвязь между наличием HP-инфекции и кишечной метаплазией, разновидность которой — неполная кишечная метаплазия — считается предраковым состоянием.
•Установлено, что HP с помощью энзима экстрацеллюлярной уреазы расщепляет мочевину с образованием аммиака, активизирует процессы перекисного окисления липидов, повышает концентрацию свободных радикалов — производных кислорода, что стимулирует процессы канцерогенеза.
•В экспериментах in vitro показана способность HP стимулировать рост культуры опухолевых клеток.
Рак желудка в большинстве случаев сопровождается инфицированием слизистой оболочки HP; при этом НР-инфекция имеет большую распространенность, чем при язвенной болезни, приобретает характер тотального обсеменения всех отделов желудка, в том числе и самой опухоли.
Хеликобактерный гастрит (гастрит В) требует особого лечения. Чтобы уничтожить эти бактерии, необходимо обязательное применение трех препаратов, обладающих антибактериальной активностью: амоксициллина или ампициллина, производного нитронидазола (метронидазола) и производного нитрофурина (фуразолидона). Базисный препарат — де-нол (соль лимонной кислоты с висмутом).
Язва желудка. Малигнизация рецидивирующих и каллезных язв желудка отмечается у 2-10% больных.
Клиника. В отличие от хронического гастрита хроническая язва желудка имеет довольно четкую клиническую картину.
Наиболее постоянный симптом язвенной болезни — боль, связанная с приемом пищи. Боли могут быть ранними, возникающими либо сразу после приема пищи, либо через 0,5-1 ч, и поздними, наступающими через 2-3 ч после приема пищи и позднее. Иногда боли возникают ночью и проходят после приема пищи (молока).
Для язвенной болезни желудка характерна также сезонность — обострения в осенне-зимние и весенние месяцы, ремиссии в летний период.
Важным симптомом заболевания является изжога; у большей половины больных бывает рвота, тошнота. В рвотных массах — кислая жидкость с примесью пищи. При рубцовых стенозах привратника рвота становится более частой, при этом рвотные массы обильны, с остатками пищи, съеденной накануне. Нередко отмечаются нарушения функции кишечника — запоры часто сменяются поносами.
Диагностика. В распознавании язвенной болезни желудка, кроме клинической семиотики, определенную роль играет исследование желудочного сока. У большинства больных имеет место повышение секреции и кислотообразования. Лишь при длительном течении заболевания, особенно при каллезных язвах, кислотность желудочного сока понижается. Важно также исследование кала на скрытую кровь.
При рентгенологическом исследовании желудка главным симптомом является ниша. Большая ниша с окружающим валом и конвергенцией складок слизистой оболочки указывает обычно на каллезный характер язвы. Отличить доброкачественную язву желудка от злокачественной помогает эндоскопическое, цитологическое исследование, а также множественная биопсия с разных участков язвы.
Лечение. Острые и рецидивирующие язвы в стадии обострения лечатся, как правило, консервативным путем. Обычно для заживления язвы требуется от 4 до 8 нед, а при больших или застарелых язвах — и более длительный промежуток времени. Эндоскопический или рентгеноскопический контроль проводится через 8 нед и до полного заживления. Если полное заживление не наступает, проводится повторная биопсия.
При осложнениях язвы (пенетрация, перфорация, рубцовый стеноз, повторяющиеся кровотечения), отсутствии эффекта от консервативной терапии, частом рецидивировании неосложненной пептической язвы, лишающем больного трудоспособности, подозрении на злокачественную язву желудка показано хирургическое лечение.
Полипы и полипоз желудка. Полипы бывают гиперпластическими и аденоматозными.
Гиперпластические изменения встречаются в 80-90% случаев всех полипозных образований в желудке и относятся к опухолеподобным поражениям. В 10-20% случаев возникают аденоматозные полипы — доброкачественные эпителиальные опухоли. Обычно они имеют вид выступающих в просвет желудка округлых образований, расположенных на тонкой ножке или широком основании.
К числу предраковых относят железистые аденоматозные полипы. Дисплазия разной степени выраженности в аденоматозных полипах отмечается в 40-60% случаев, а дисплазия III степени — в 5-10%. Если гиперпластические полипы перерождаются в рак в 1-2% случаев, то плоская аденома — в 6-21%, а папилловирусная аденома — в 20-75% случаев;
Клиника. Одиночные полипы могут протекать бессимптомно и быть случайной находкой. Клинически они проявляются, как правило, при сопутствующем хроническом гастрите. При распаде опухоли возможны кровотечения, при ущемлении полипа — приступ боли в эпигастрии, тошнота, рвота.
Диагностика. Ведущая роль в распознавании полипоза и полипов желудка принадлежит рентгенологическому и гастроскопическому методам.
Биопсия при эндоскопии позволяет дать цитологическую и морфологическую характеристику полипов.
Лечение. Аденоматозные полипы лечат хирургически. При одиночных полипах возможна эндоскопическая полипэктомия, при множественных — выполняется резекция желудка или гастрэктомия.
Оперированные больные находятся под диспансерным наблюдением. Не реже одного раза в 6 мес проводится эндоскопическое исследование, также периодически комплексное лечение, включающее рациональную диету, витаминотерапию, седативные средства, санаторно-курортное лечение.
Пернициозная анемия (болезнь Аддисона) может быть определена как отсутствие внутреннего фактора Касла, связанное с полной атрофией слизистой оболочки фундального отдела желудка и потерей париетальных клеток. Болезнь диагностируется, когда отмечается полная атрофия слизистой оболочки фундального отдела желудка, как правило, это бывает после 50 лет. На момент обнаружения болезни воспаление в слизистой оболочке отсутствует, т. е. патологический процесс представляет собой атрофию без гастрита.
Некоторые данные указывают на иммунологическую и наследственную основу пернициозной анемии, называемой также гастритом типа А.
При этой болезни в 90% случаев в организме присутствуют антитела к париетальным клеткам желудка; а в 60% случаев — антитела к внутреннему фактору Касла (как блокирующие, так и связывающие его). Анемия обычно развивается постепенно и незаметно, прогрессируя по мере истощения запасов витамина В в печени.
Рак желудка при пернициозной анемии встречается в 0,5-12,5% случаев.
Больные с пернициозной анемией обычно наблюдаются у терапевта и гематолога. Для больных старше 50 лет обязательно эндоскопическое исследование желудка 1 раз в год.
Болезнь Менетрие — поражение желудка неизвестной этиологии, проявляющееся очень большими желудочными складками, большими железами с незначительным их воспалением и кистозным расширением; при этом изредка затрагивается подслизистый слой; часто процесс ограничивается телом и дном желудка (антральный отдел обычно не поражается). Иногда ширина и высота складок достигает 3,5 см. Характерно повышенное слизеобразование, гипосекреция соляной кислоты и пепсина, Уменьшение содержания сывороточных белков, приводящее к появлению гипоальбумических отеков.
Клиника. Характерны боль в эпигастрии, потеря массы тела, тошнота.
Течение заболевания хроническое (ремиссии, обострения), иногда наступает спонтанное выздоровление либо переход в атрофический гастрит.
Болезнь Менетрие, как правило, встречается в возрасте 30-60 лет.
Диагностика. При рентгенологическом и эндоскопическом исследовании выявляются очень крупные складки, которые никогда не переходят на пилорический отдел (показана биопсия на всю толщину складки). В 5-10% случаев развивается рак желудка.
Лечение — консервативное; в случае тяжелой гипоальбуминемии может быть необходимой резекция желудка.
Атрофический гастрит резецированного желудка. Закономерным исходом резекции желудка является развитие хронического гастрита в культе, который сопровождается дисплазией и кишечной метаплазией эпителия вследствие снижения кислотности желудочного сока и заброса желчи в культю желудка.
Рак культи желудка возникает у 0,4-7,8% больных из числа оперированных по поводу неопухолевых заболеваний желудка через 10, 15, 20 лет после операции.
Пациенты с резецированным желудком нуждаются в постоянном диспансерном наблюдении на протяжении всей жизни. Один раз в год им должно выполняться гастроскопическое обследование культи желудка.
Рак антрального отдела желудка
Злокачественные опухоли желудка занимают пятое место среди онкологических заболеваний. Рак антрального отдела органа диагностируется чаще других. Основная опасность патологии данного типа заключается в том, что она долго протекает бессимптомно. Проявляется когда процесс изменения клеток становится необратимым, новообразование распространяется на значительную часть организма. Успех лечения напрямую зависит от времени постановки правильного диагноза.
Особенности рака антрального отдела
Желудок человека состоит из нескольких отделов:
Каждый из них выполняет определенные функции. Так, антральный, расположенный в нижней части органа, не принимает непосредственного участия в переваривании пищи. Его задача — формирование кома из мельчайших частичек еды, который свободно проходит через сфинктер привратника в кишечник.
Новообразования препилорического отдела встречаются чаще других, поскольку именно здесь сосредоточено наибольшее количество Helicobacter pylori — микроорганизмов, которые провоцируют развитие состояний, которые являются рисками для развития рака желудка.
На новообразования этой части приходится до 70% от всех случаев злокачественных патологий органа.
Метастазирует опухоль несколькими путями:
Лимфогенный путь метастазирования является самым распространенным, выявляется более чем у 50% пациентов. Сначала рак захватывает лимфоузлы желудочных связок, далее продвигается по лимфатической системе в отдаленные узлы, органы.
Классификация
В зависимости от морфологических характеристик, врачи выделяют несколько типов злокачественных опухолей антрального отдела:
Наиболее распространенной формой является аденокарцинома. Она диагностируется в 90% случаев. Остальные типы новообразований антрального участка встречаются гораздо реже.
Причины появления злокачественного новообразования
Точные причины перерождения здоровых клеток органа в злокачественные не выяснены. Но, известны предпосылки, способствующие формированию опухолей. Так, рак препилорического отдела желудка чаще диагностируется у больных с нарушениями в работе или заболеваниями ЖКТ.
В числе провоцирующих причин:
До 75-85% случаев рака данного вида приходится на пациентов с хроническим гастритом.
Среди дополнительных факторов риска:
В группу риска входят люди с генетической предрасположенностью к онкологическим патологиям. Особенно внимательно к своему здоровью надо относиться людям, если рак диагностировался у их ближайших родственников (в 1-2 поколении).
Стадии заболевания
Как и другие формы злокачественных новообразований, рак антрального отдела желудка проходит четыре стадии развития:
Пациенту важно обратиться к врачу на начальных стадиях патологии, когда болезнь еще можно победить.
Симптомы
Первые признаки заболевания схожи с проявлениями незначительного гастрита. У больного может наблюдаться:
При латентном течении заболевания первым признаком бывает пальпируемая опухоль.
Когда новообразование распространяется на привратник, выход переваренной пищи в кишечник затрудняется. Клиническая картина дополняется:
Сначала расстройства проявляются периодически, ближе к вечеру. Утром при пустом желудке пациент чувствует себя хорошо. После непродолжительного соблюдения щадящей диеты неприятная симптоматика на время исчезает, затем возвращается, приобретает постоянный характер.
Из-за интоксикации организма, нехватки необходимых питательных веществ, микроэлементов пациенты отказываются от еды, что приводит к истощению, обезвоживанию. Больной утрачивает трудоспособность, становится раздражительным, начинается депрессия.
Когда пораженный злокачественной опухолью привратник перестает выполнять свои функции, пища быстро поступает в кишечник. В этом случае пациент испытывает постоянное чувство голода, при этом теряет вес. У него наблюдается частый, жидкий стул непереваренной пищей.
При изъязвлении новообразования начинается кровотечение, характеризующееся такими признаками, как:
На более поздних стадиях развития опухоли боль в животе становится нестерпимой, добавляются симптомы поражения метастазами других внутренних органов.
Методы диагностики
Поскольку признаки злокачественных новообразований этого отдела желудка схожи с многими другими заболеваниями ЖКТ, поставить диагноз можно только с помощью полного обследования пациента.
Врачи применяют следующие диагностические методики:
Анализ крови на онкомаркеры (РЭА, СА-19-9, СА-72-4) изучают только в комплексе с другими методами диагностики. Исследование неспецифично, показатели соединений бывают повышены при ряде разных злокачественных и доброкачественных заболеваний.
Лечение
Оптимальную схему терапии пациенту выбирает консилиум врачей исходя из:
Самым эффективным лечением является хирургическое вмешательство. Операции проводят двумя способами:
Большинству пациентов показана радикальная операция. В редких случаях возможно малотравматичное эндоскопическое вмешательство. Для этого рак нужно «поймать» на I, иногда II стадиях. Опухоль должна быть высоко или умеренно дифференцированной (когда клетки сохраняют большинство естественных характеристик), без изъязвлений, не превышать 2 см в поперечном сечении.
Хирургическое вмешательство при раке антрального отдела совмещают с лучевой и химиотерапией.
Эти методы применяют:
Схему лечения врач разрабатывает индивидуально для каждого пациента. Иногда оправдано использование таргетных препаратов или фотодинамической терапии.
Химиолучевое лечение назначают больным, которым противопоказано хирургическое вмешательство из-за наличия отдаленных метастазов либо общего состояния здоровья. Параллельно врачи проводят симптоматическую терапию, направленную на повышение качества жизни пациента.
В паллиативных целях больным раком также проводят операции. Например, отсекают часть опухоли, метастазы при стенозе нижнего участка желудка или создают обходной путь (анастомоз) в кишечник, если естественный перекрыт новообразованием.
Возможные осложнения
При объемных операциях по удалению злокачественных опухолей риск осложнений присутствует всегда. Они связаны как с самим вмешательством, так и действием наркоза.
Вероятность летального исхода после операций при раке антрального отдела составляет 11-25%.
Влияние на степень риска послеоперационных осложнений оказывает правильность поставленного диагноза, квалификация врачей, тщательность соблюдения пациентом всех рекомендаций.
Прогноз
Прогноз при раке антрального отдела желудка в целом неблагоприятный. Это связано с тем, что большинство пациентов обращается к врачу на поздних стадиях заболевания. В среднем пятилетний порог выживаемости преодолевает около 20% больных.
В то же время, соотношение этапа развития новообразования, на котором было начато лечение, и количество пациентов, проживающих более пяти выгляди следующим образом:
Статистика является приблизительной. Окончательный прогноз рассчитывается индивидуально, для каждого пациента. Зависит от качества оказанной помощи, отношения больного к своему здоровью.
Профилактика
Чтобы снизить риск развития рака антрального отдела, пациенту нужно выполнять ряд несложных правил:
Главная профилактика злокачественных опухолей заключается в своевременном лечении любых заболеваний ЖКТ. Важно регулярно проходить профосмотры. Людям, входящим в группу риска, желательно делать эндоскопию каждые 6-12 месяцев.
Рак антрального отдела желудка можно победить, если обратиться к врачу при первых признаках недомогания, полностью пройти назначенное лечение. С помощью современных методов терапии на годы продлить полноценную жизнь может даже больной с отдаленными метастазами, множественными злокачественными новообразованиями.
Компания «Пациент менеджмент» на протяжении многих лет занимается организацией индивидуального медицинского обслуживания высокого качества.
За годы работы мы накопили статистику по ведущим зарубежным клиникам и готовы рекомендовать пациентам для ведения беременности после рака молочной железы только те медицинские центры, где действительно окажут наиболее эффективную помощь.
Неоплазия желудка что это такое антрального отдела
В 1957 г. было положено начало исследованиям патологических изменений в слизистой оболочке желудка (СОЖ), играющих вероятную роль в развитии опухолевого процесса; тогда в литературе впервые появились описания полипов, обнаруженных при аутопсии. В течение последних 60 лет клинико-морфологические исследования позволили выявить удивительное разнообразие патологических изменений слизистой желудка, прямо или косвенно ассоциированных с канцерогенезом. В настоящее время такие изменения называют «предопухолевыми». Наличие предопухолевой патологии в СОЖ влияет на выбор тактики ведения данной группы пациентов, то есть последовательности применения специальных методов диагностики и лечения с последующим выполнением органосохраняющих операций, которые являются основой для оценки распространенности опухолевого процесса [5], определяющей дальнейший прогноз.
Цель исследования: дать обзор современных представлений о предопухолевых процессах как о ступенчатом механизме развития рака желудка.
Значительные успехи в изучении и понимании механизмов развития рака желудка как одной из самых встречаемых злокачественных эпителиальных опухолей как в России [6; 7], так и во всем мире, были достигнуты Б. Маршаллом и Р. Уорреном при открытия и описании в 1984 г. роли бактерии Helicobacter pylori в патологии, после отнесения данного микроорганизма Международным агентством по исследованию рака к канцерогенам I типа. В настоящее время установлено, что имеются значительные региональные различия по распространенности и клинико-морфологическим особенностям рака желудка – частоте заболеваемости и выявляемости на различных стадиях развития болезни, показателям выживаемости и смертности. Показатели заболеваемости раком желудка существенно отличаются в различных странах и регионах: наибольшее число выявленных больных с данным онкологическим заболеванием отмечается в Японии, России и Китае (40% всех случаев). В США и Австралии на долю карцином желудка приходится 21%. По последним данным, Япония занимает 1 место по выживаемости данной группы больных (53%), что связано с выявлением злокачественных новообразований желудка на ранних стадиях, тогда как в других странах этот показатель не превышает 15-20%. В России количество рака желудка, выявленного на IV стадии заболевания, составляет 39,3% от общего числа зарегистрированных случаев, а на ранних стадиях – только 29,6%, показатели же смертности на первом году после постановки диагноза достигают 48,9%. В настоящее время число случаев заболевания раком желудка в России, диагностированных на ранних стадиях, увеличивается [8]. Несмотря на постоянный инновационный прогресс в медицине, рост диагностических возможностей, оснащение медицинских учреждений оборудованием с высокой разрешающей способностью, развитие и внедрение в повседневную практику новых методик диагностики и лечения, процентное соотношение выявленных случаев с заболеваниями, диагностированных на ранних стадиях опухолевого процесса, остается достаточно низким [9]. Статистические данные свидетельствуют о необходимости максимального внимания к проблеме своевременного выявления фоновых и предопухолевых процессов в СОЖ, а применение высокоэффективных методов диагностики и лечения онкологических больных с карциномами желудка, как за рубежом, и в особенности в Японии, поможет улучшить прогноз данной группы пациентов [10].
Понимание и оценка роли факторов риска развития рака желудка, их значения в канцерогенезе, выявление патологических изменений и предраковых состояний в СОЖ является необходимым для проведения своевременной ранней диагностики, являющейся основой для оперативного лечения карцином. Данный подход поможет не только прогнозировать течение различных диспластических и метапластических изменений, но и позволит формировать группы пациентов, что улучшит качество диагностики и уменьшит число больных РЖ. В развитии неоплазии в эпителии желудка выделяют три основных фактора:
1) генетический;
2) наличие Helicobacter pylori;
3) экзогенные повреждающие факторы.
Helicobacter pylori имеет собственную капсулу, состоящую из липополисахаридов и белков, которые необходимые для адгезии микроорганизмов на поверхности эпителиоцитов [19], что влияет на продолжительность и степень воспалительного процесса в собственной слизистой желудка. Персистенция в слизистой оболочке желудка Helicobacter pylori, безусловно, определяет степень выраженности воспалительного процесса с переходом на собственную мышечную пластинку, в состав которого входят лимфоциты, нейтрофильные лейкоциты, макрофаги и плазматические клетки с возможностью формирования лимфоидных фолликулов. В дальнейшем наблюдается повреждение выстилающего эпителия с последующим развитием атрофических изменений, формированием кишечной метаплазии, интраэпителиальной неоплазии и, как следствие – рака желудка [2; 9; 20].
Помимо инфицирования Helicobacter pylori, установлена неоспоримая связь формирования карцином желудка с наличием атрофии и кишечной метаплазии. В настоящее время доказано, что указанный инфекционный процесс лежит в основе морфогенеза атрофии. Данная закономерность была сформулирована еще P. Correa, где взаимосвязь различных патологических процессов приводила к развитию карцином желудка. Данный каскад включает в себя хронический гастрит с атрофией желез, кишечные метаплазии и дисплазию, которые сегодня рассматриваются как предраковые изменения собственной слизистой оболочки желудка [21; 22]. Таким образом, высокий риск развития рака желудка определяет хронический гастрит, ассоциированный с инфекцией Helicobacter pylori [1].
Рак желудка также может развиваться на фоне секреторной недостаточности антральных G–клеток, которые проявляются гипопепсиногенемией и нормопепсиногенемией при различных формах хронического гастрита в сочетании с атрофией желез и кишечной метаплазией [25].
В настоящее время выделены четкие морфологические критерии, необходимые не только для проведения диагностики хронического гастрита, а также для определения прогностической оценки риска развития рака желудка [26], учитывающие степень активности воспаления, выраженности фиброза и распространенности атрофических изменений в СОЖ [27]. Используемый интегральный показатель различных морфологических изменений в новой международной классификации носит название системы OLGA. Для удобства практического применения и большей воспроизводимости результатов оценки атрофических изменений в желудке в соответствии с Российским пересмотром классификации OLGA предложена визуально-аналоговая шкала с пиктограммами, отображающими патологические процессы в СОЖ, соответствующие баллам оригинальной классификации [17; 28]. Для хронического атрофического гастрита характерным морфологическим проявлением является сплошной воспалительный инфильтрат СОЖ, который иногда сочетается, как с атрофией желез, так и с дистрофическими изменениями и дисрегенераторной перестройкой клеток поверхностного эпителия. Выделяют 3 основных варианта ХАГ в зависимости от степени атрофии и её локализации: мультифокальный атрофический гастрит, атрофический пангастрит и атрофический антрум-гастрит. Особенно важно выделение умеренной и выраженной степени атрофии, которая зависит от уменьшения количества желез в собственной пластинке СОЖ. Так, в большинстве случаев при ХАГ наблюдается сочетание «структурной перестройки» слизистой оболочки, а именно с кишечной, пилорической, ворсинчатой, панкреатической метаплазией и неоплазией эпителия [25; 29]. Развитие ложной и истинной атрофии возможно при хроническом гастрите, ассоциированном с инфекцией Helicobacter pylori, где истинная атрофия является предраковым состоянием [30]. Характерной особенностью при развитии атрофии является замена специализированных клеточных элементов метапластическим эпителием. Таким образом, необратимая утрата желез, замещенная либо метаплазированным эпителием, либо фиброзной тканью, может считаться атрофией [25]. Сочетание истинной атрофии и хронического гастрита увеличивает риск развития РЖ. Данный патологический процесс имеет важнейшее клиническое значение с позиций вторичной профилактики РЖ [25]. В настоящее время в зависимости от сочетания процессов атрофии с метапластическими изменениями эпителия выделяют ее различные варианты.
Особенностью абсолютной атрофии при антральном гастрите является убыль эпителия желез, и это проявляется в виде снижения общего количества функциональных элементов с уменьшением числа желез в СОЖ, может сочетаться с кишечной метаплазией. Бокаловидные, цилиндрические каемчатые и клетки Панета встречаются при данном виде атрофии с Ki-67 позитивными эпителиоцитами.
Недавно после проведенного исследования атрофического мультифокального гастрита был описан один патологический процесс, который получил название гиперпролиферативная метапластическая атрофия. Особенностью данного процесса является наличие как полной, так и неполной кишечной метаплазии с выраженной пролиферацией эпителия. Суть данного явления состоит в сочетании патологических изменений, а именно гиперпролиферации и атрофии, при котором пролиферирует метаплазированный эпителий, определяющий степень выраженности атрофии желез, являющийся особенностью данного процесса. Происходит это за счет интенсивной экспрессии Ki-67 в цилиндрических клетках и экспрессии CDX-2 в каемчатых и бокаловидных клетках в зоне метаплазии при полной кишечной метаплазии.
При атрофическом пангастрите характерным морфологическим проявлением является сочетание абсолютной атрофии желез и кишечной метаплазии с гиперпролиферацией эпителия. Данный вид гастрита, по всей видимости, является финалом предыдущих форм и начальным этапом для формирования предпосылок к развитию дисплазий, напрямую зависящим от возраста пациентов и выраженности неполной кишечной метаплазии. На основе полученных данных можно говорить, что гиперпролиферативная метапластическая атрофия, развивающаяся на фоне пангастрита, является начальным или пусковым механизмом развития рака желудка.
Считалось, что все атрофические процессы развиваются только при хроническом гастрите, ассоциированном с инфекцией с Helicobacter pylori, но в результате Хьюстонского пересмотра Сиднейской системы были предложены новые классификационные дополнения, где определенные морфологические изменения могли приводить к атрофии желез и обширной кишечной метаплазии. Данный процесс наблюдался при аутоиммунном хроническом гастрите, являющемся одним из начальных этапов развития рака желудка диффузного типа, обусловленного наличием канцерогенов первого порядка, формирующихся на фоне гипергастринемии, секреторной недостаточности, заселенности кишечными бактериями 25.
I – полная тонкокишечная: отмечается наличие бокаловидных клеток, продуцирующих сиаломуцин, цилиндрических клеток, не содержащих муцинов, но с характерной щеточной каемкой и клеток Панета, характеризующихся отсутствием маркеров желудочного муцина-Muc1, Muc5AC, Muc6 и наличием маркера кишечного муцина – Muc2, общего для тонкой и толстой кишки;
II – неполная тонкокишечная: характерно наличие бокаловидных клеток, продуцирующих сиало- или сульфомуцины, более высоких цилиндрических клеток, продуцирующих, главным образом, нейтральные и реже – сиаломуцины, с плохо контурируемой щеточной каемкой и отсутствие клеток Панета, имеет место смешанный гастро-интестинальный тип с экспрессией желудочных (Muc1, Muc5АС, Muc6) и кишечных маркеров (Muc2);
III – неполная толстокишечная: выявляется наличие бокаловидных клеток, продуцирующих сиало- или сульфомуцины и цилиндрических клеток, вырабатывающих преимущественно, сульфомуцины, отсутствие каемчатых клеток и клеток Панета. При данном типе метаплазии установлено, что наибольшую прогностическую и диагностическую ценность имеют транскрипционный фактор кишечной дифференциации (CDX2), цитокератин 7 (CK7), муцин (Muc5AC) и маркер пролиферативной активности Ki-67.
В настоящее время описаны различные степени интраэпителиальных изменений слизистой желудка, тем не менее отдельные моменты понимаются неоднозначно и охарактеризованы не полностью. В соответствии с различными морфологическими проявлениями выделяют 2 системы градации интраэпителиальной неоплазии. Наиболее общепринятой является 3-ступенчатая (трехуровневая) система, которая подразделяет дисплазии на легкую, умеренную и тяжелую. Тем не менее известные качественные показатели могут оцениваться субъективно, а объективные количественные морфологические критерии для точной дифференциальной диагностики между I-II-III степенью дисплазии и «раннего рака» желудка до настоящего времени полностью не разработаны. При клинической диагностике в связи с этим имеется ряд проблем. Так, слабовыраженную дисплазию трудно отличить от дисрегенераторных изменений слизистой желудка при выраженном воспалительном процессе. В некоторых случаях в ограниченном объеме диагностического материала гастробиопсий нередко сложно провести дифференциальную диагностику между дисплазией I и II степени, III степени и высокодифференцированной аденокарциномой. Диагноз основывается на высоком профессионализме и большом опыте врача-морфолога. Помимо этого, в настоящее время термины «аденома» и «дисплазия» желудка понимаются неоднозначно. Аденома желудка – это ограниченное, приподнятое на ножке или на широком основании доброкачественное эпителиальное образование СОЖ, а дисплазия – это плоское или углубленное поражение. Такой подход к оценке поражения желудка превалирует в европейской школе. В японской школе аденомой считают как приподнятое, так и плоское и даже углубленное образование. Согласно определению ВОЗ термины «аденома» и «дисплазия» желудка тождественны 41.
В связи с этим было предложено ввести 2-ступенчатую (двухуровневую) систему (ВОЗ, 2010) при которой выделяют дисплазию низкой (low-grade) и высокой степени (high-grade), где дисплазии high-grade соответствует тяжелая и умеренная [14]. Вне зависимости от системы градации степени дисплазии выделяются следующие основные морфологические критерии. Для низкой степени дисплазии (low-grade) характерны следующие признаки: 1) форма клеток округлая, некоторые вытянутые, одинакового размера; 2) ядра эпителиоцитов округлые, ядрышки не просматриваются, некоторые клетки полихромны, нередко с вытянутым гиперхромным ядром, располагающимся базально со светлой цитоплазмой; 3) железы правильные, округлые, равномерно расположенные в строме; 4) митотическая активность, гиперхроматоз, лимфоцитарная инфильтрация отсутствуют. При высокой степени дисплазии (high-grade) наблюдаются следующие морфологические изменения: 1) дезорганизация структур слизистой оболочки, десмоплазия стромы; 2) клетки цилиндрической или неправильной формы, несколько увеличены и различных размеров, могут располагаться хаотично, группами, в просвете желез могут формироваться сосочковидные скопления; 3) клетки полихромны, могут приобретать сходство с бокаловидными, нередко с вытянутым гиперхромным ядром, располагающимся базально, и светлой цитоплазмой, в некоторых – ядра более крупные и смещаются в центральные отделы клеток; 4) наличие от 2 и более ядрышек, высокое ядерно-цитоплазматическое отношение, ядра могут располагаются беспорядочно; 5) форма желез вариабельна, количество их увеличено, они расположены тесно по отношению друг к другу («спинка к спинке», эффект железа в железе), строма скудная, присутствуют кистозно-измененные и крибриформные железы, в просвете некоторых – некротический детрит; отмечается выраженная многорядность, гиперхроматоз, фокусы мелких атипичных сливающихся желез, просвет у некоторых железистых структур отсутствует; 6) характерны наличие многочисленных, в том числе и патологических, митозов, выраженный гиперхроматоз и лимфоцитарная инфильтрация. Диспластические изменения высокой степени (high-grade, 2-3 степень дисплазии) являются последним этапом в развитии РЖ, а низкая степень дисплазии (low-grade, 1 степень дисплазии) нередко выявляется при дисрегенераторных процессах на фоне воспаления.
Одним из видов интраэпителиальных неопластических процессов в СОЖ является рак in situ. В Японии основным показателем при диагностике данной формы РЖ является наличие клеточной атипии в гландулоцитах желез, тогда как в западных странах диагноз «ранняя аденокарцинома» правомочен при одновременном наличии изменений в строме и базальной мембране железистых структур. Ранний рак желудка (РРЖ) – это злокачественная эпителиальная опухоль, ограниченная слизистой оболочкой или слизистой оболочкой и подслизистой основой, независимо от вовлечения регионарных лимфатических узлов. Поэтому в ряде случаев ранний рак желудка, диагностированный японскими исследователями, западными специалистами может быть оценен как дисплазия эпителия [19; 21; 42]. В настоящее время тактика ведения больных с интраэпителиальной неоплазией высокой степени (в заключениях отечественных специалистов встречается термин carcinoma in situ) и РРЖ имеет одинаковые принципы. В Парижской эндоскопической классификации поверхностных неоплазий (2002) утверждается, что к РРЖ необходимо относить также случаи интраэпителиальной неоплазии высокой степени (тяжелой дисплазии) эпителия СОЖ. Это обосновано тем, что морфологическая дифференциальная диагностика между тяжелой дисплазией и ранней инвазивной карциномой в части случаев затруднительна. Помимо этого, диагностика в значительной степени зависит от опыта и уровня подготовки патоморфолога, проводившего исследование [10; 21]. В связи с этим участники согласительной Парижской конференции и большинство японских и корейских ученых предлагают расценивать интраэпителиальную неоплазию высокой степени как неинвазивный рак (carcinoma in situ) и применять такую же лечебную тактику, как и при раннем раке желудка с инвазией в пределах слизистой оболочки [29].
В настоящее время имеется значительное число исследований, посвященных изучению роли генетического фактора в развитии рака желудка. Установлено, что генетические нарушения в значительной мере ассоциированы с повышением риска развития РЖ, выявлены различные генетические изменения при многочисленных исследованиях канцерогенеза в эпителии желудка [18; 43]. Описанные в настоящее время данные совместимы с гипотезой о том, что рак желудка, вероятнее всего, является результатом повышенной генетической нестабильности стволовых клеток желудка, а не прямого перехода от метаплазии к раку [1]. В 1998 г. выявлен ген, кодирующий молекулу белка Е-кадгерина (CDH1), мутации в котором ассоциированы с развитием диффузного рака желудка. Применение секвенирования нового поколения позволило идентифицировать частые соматические мутации в гене ARID1A при раке желудка. Многие генетические нарушения, которые обнаруживаются в других опухолях человека, выявлены и при раке желудка, т.е. являются неспецифическими. Тем не менее гены K-sam, CDH1 часто упоминаются в контексте многоступенчатого процесса канцерогенеза в эпителии желудка. Установлено, что молекулярно-генетические аномалии в интестинальных и диффузных опухолях имеют различный спектр. Так, при развитии интестинального типа РЖ в процесс малигнизации от предраковых изменений до развития карциномы вовлечена мутация р53, описаны уменьшение экспрессии р27, экспрессии циклина Е и 6.0-kb транскрипты с-met гена. При развитии диффузных форм РЖ выявлены потеря гетерозиготности в хромосоме 17р, мутация или потеря гетерозиготности р53, а также мутация или потеря экспрессии Е-кадгерина. Установлено, что оба типа РЖ ассоциированы с инфекцией Helicobacter pylori, при этом только определённые штаммы микроорганизма могут играть важную роль в начальных этапах канцерогенеза РЖ. Данные штаммы Helicobacter pylori, а также генетические факторы могут быть вовлечены в два различных генетических механизма развития РЖ – при формировании фенотипа, ассоциированного с микросателлитной нестабильностью (МН), и фенотипа, связанного с хромосомной нестабильностью (ХН). Указанные фенотипы не являются независимыми и, в некоторых случаях, могут сочетаться. Особенностью МН-механизма является высокий уровень индивидуальных вариаций, причиной которых являются мутации с наличием делеций и инсерций. ХН характерна для большинства опухолей, в том числе и для карцином желудка, она наиболее часто связана с изменением количества копий хромосом, потерей гетерозиготности, делециями или дупликациями генов. Данный механизм приводит к активации онкогенов и/или инактивации генов-супрессоров опухолей. Таким образом, при РЖ выявлены различные варианты генетических нарушений, что обуславливает его генетическую гетерогенность. Результаты молекулярно-генетических исследований дают более широкое представление об этапах и механизмах инициации и прогрессирования РЖ, а практическая диагностика наследственной предрасположенности к РЖ во многом зависит от понимания мутационного процесса в разных популяциях.
Помимо этого, описан механизм развития рака желудка, ассоциированного с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Изучение клинико-морфологических особенностей и поиск маркеров ВЭБ–ассоциированных форм РЖ имеют большую диагностическую и прогностическую значимость. Установлено, что в группах пациентов с хроническими и злокачественными заболеваниями желудка присутствует высокий уровень антител к антигенам ВЭБ, который значительно превышает аналогичные показатели у здоровых лиц. У больных РЖ имеет место высокая активность гуморального ответа на белки ВЭБ, что в большинстве случаев коррелирует с присутствием генетического материала вируса в опухолевых клетках. Тем не менее механизм развития ВЭБ-ассоциированных заболеваний остается во многом неясным вследствие наличия разных генетических вариантов ВЭБ. Известно, что только отдельные гены ВЭБ, а именно ген LMP-1 (latent membrane protein-1), связаны с трансформацией В-лимфоцитов. Имеется вариант указанного гена, обладающий повышенным трансформирующим потенциалом, который обусловлен, вероятнее всего, мутационной перестройкой, выявленной при секвенировании. В связи с этим предполагается возможность вовлечения в развитие ВЭБ-ассоциированных форм рака желудка модифицированных подобным образом генов LMP-1. Полученные результаты в совокупности с доказанной моноклональностью клеток, несущих геном ВЭБ, являются серьезной заявкой на этиологическую роль ВЭБ в развитии отдельных случаев РЖ, а вопрос о значении обнаруженных мутационных перестроек требует дальнейшего изучения.
Помимо этого, в ряде исследований описана возможная роль эпигенетических факторов в развитии рака желудка, метилирование некоторых промоторов может влиять на экспрессию и активность генов-супрессоров опухоли. Продемонстрировано, что эрадикация Helicobacter pylori значительно уменьшала метилирование CDH1, p16, и APC [17] и полностью подавляла метилирование CDX2.
Традиционно аденокарциномы желудка подразделяются на кишечный и диффузный подтипы. Установлено, что опухоли кишечного и диффузного типов в желудке отличаются по клиническим, гистологическим особенностям, а также и на молекулярно-генетическом уровне. В связи с возможностью генетических изменений, обусловленных вирусом Эпштейна-Барр, микросателлитной, геномной и хромосомной нестабильностью, а также эпигенетическими изменениями, в настоящее время выделяются и исследуются различные молекулярные варианты карцином желудка.
Выводы. Таким образом, карциномы желудка – это гетерогенная группа неоплазий, в развитии которых играют роль различные факторы. У большого числа пациентов во многих странах мира рак желудка диагностируется на 4-й клинической стадии, что определяет неблагоприятный прогноз болезни и подчеркивает необходимость ранней своевременной диагностики. Современные данные о предопухолевых процессах в желудке свидетельствуют о том, что многие стороны данной проблемы исследованы недостаточно. Это касается как теоретических аспектов этиопатогенеза, так и практической морфологической и иммуногистохимической диагностики, градирования и интерпретации пре- и неопластических изменений в СОЖ. Отсутствие четких морфологических и иммуногистохимических критериев для дифференциальной диагностики различных степеней интраэпителиальной неоплазии и раннего рака желудка указывает на необходимость дальнейшего поиска адекватных биомаркеров. В настоящее время продолжается активное исследование механизмов канцерогенеза и молекулярно-генетических вариантов карцином желудка с применением различных методических подходов и иммуногистохимических маркеров. Возможно, эти исследования откроют новые диагностические возможности и способы воздействия на опухолевый процесс, создадут предпосылки к изменению тактики ведения оперированных по поводу рака желудка больных.
