Резистентность возбудителей острых респираторных инфекций в клинической практике
В статье обсуждается проблема затяжного осложненного течения острой респираторной инфекции, несмотря на проводимую в соответствии с имеющимися на сегодняшний день рекомендациями терапию. Описан случай неэффективности противовирусной и стандартной антибакт
The article covers the issue of clinical course of prolonged, acute respiratory infection, in spite of the therapy conducted according to the current guidelines. A case of antiviral and standard antibacterial therapy inefficiency in a patient was described. The clinical case demonstrates that community-acquired pneumonia may develop if there is no estimated effect in the relevant scheme of treatment, and the repeated course of etiotropic drug combination is required, as well as mucolytic and disintoxication therapy.
Острые респираторные инфекции (ОРИ) на сегодняшний день остаются самой распространенной патологией среди всех категорий населения [1, 2]. Многочисленные данные свидетельствуют о значительном влиянии возбудителей на сердечно-сосудистую систему, что напрямую определяет исход заболевания. Наибольшее число осложнений, сопровождающихся летальными исходами, регистрируется при гриппе и пневмококковой инфекции. Были проведены экспериментальные исследования, доказавшие неблагоприятное действие на миокард токсинов Streptococcus pneumoniae у лабораторных животных [3]. Результаты работы подтвердили ранее известные данные о значительном числе случаев нарастания сердечной недостаточности и появления различных вариантов нарушений ритма у пациентов с пневмококковой этиологией внебольничных пневмоний. У зараженных животных в миокарде были обнаружены участки поражения клеток, сопровождавшиеся нарушениями ритма и проводимости, повышением тропонина в сыворотке крови и отложением коллагена в местах повреждений после начала антибактериальной терапии. Отсутствие эффективного лечения приводит к распространенному поражению сердечной мышцы и/или прогрессированию аритмии, что может провоцировать неблагоприятный исход.
В этих ситуациях, безусловно, необходимо применение надежного антибактериального препарата и дезинтоксикационной терапии. На сегодняшний день чрезмерное использование антибиотиков привело к росту устойчивости возбудителей. Ранее проведенные исследования указывали на высокую, по ряду данных, абсолютную чувствительность пневмококка к амоксициллину и левофлоксацину, что позволяло их рекомендовать в группах риска тяжелого течения пневмоний [4, 5].
Однако в настоящее время ситуация изменилась, что иллюстрирует следующий клинический пример.
Пациентка К., 60 лет, обратилась к терапевту с жалобами на слабость, першение в горле, насморк с небольшим количеством водянистых выделений, сухой кашель.
Из анамнеза: заболела 3 дня назад, когда появились указанные жалобы. Температура тела за эти дни не повышалась, однако симптомы усиливались. Контакты с инфекционными больными отрицает. Вакцинирована против гриппа 2 месяца назад (в октябре), других вакцин за последние 10 лет не получала. Аллергических реакций ранее не отмечала. За предшествующий заболеванию год получила 6 курсов антибактериальной терапии, из них — за 1 месяц до настоящего заболевания — амоксициллина клавуланат для лечения пульпита.
Сопутствующая патология: гипертоническая болезнь 2-й стадии, ишемическая болезнь сердца, остеохондроз, артрозо-артрит. Постоянно принимает валсартан 80 мг в сутки, лерканидипин 10 мг в сутки, ацетилсалициловую кислоту (ТромбоАСС) 100 мг в сутки, розувастатин 10 мг в сутки. Дополнительно, почти ежедневно в течение года, употребляет ибупрофен 400 мг или парацетамол 500 мг для купирования болевого синдрома в области коленных и плечевых суставов, в сумме 5–10 таблеток за неделю.
При осмотре: состояние удовлетворительное. Дыхание через нос затруднено. Зев умеренно гиперемирован, миндалины не визуализируются. При аускультации в легких дыхание жесткое, проводится равномерно, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные, 75 ударов в минуту. Стул, мочеиспускание — в норме.
Диагноз: острая респираторная вирусная инфекция.
Назначено: имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (Ингавирин) 90 мг в сутки, полоскания горла и промывания носа солевыми растворами — 4 раза в сутки. Режим — домашний.
Через 3 суток (7-й день болезни/2-й осмотр) на фоне лечения состояние с некоторым ухудшением: появились осиплость голоса, потливость. Дополнительных контактов с инфекционными больными не было. Температура тела по-прежнему в норме.
При осмотре: состояние удовлетворительное. Дыхание через нос слегка затруднено. Аускультативно в легких жесткое дыхание с единичными рассеянными сухими хрипами, в остальном — без существенной динамики.
Диагноз: острое респираторное заболевание, острый бронхит.
К терапии добавлены левофлоксацин 500 мг в сутки, амброксол 90 мг в сутки.
Через 7 суток от начала лечения (11-й день болезни/3-й осмотр) на фоне лечения отмечена отрицательная динамика: отмечает усиление сухого кашля, осиплости голоса. Новые контакты с инфекционными больными отрицает. Температура тела сохраняется в норме.
При осмотре: состояние удовлетворительное. Дыхание через нос свободное. Зев слегка гиперемирован. В легких — дыхание жесткое, сухие, в нижних отделах обструктивные хрипы. Тоны сердца звучные, ритмичные, 84 удара в минуту.
Диагноз: острый обструктивный бронхит, аллергическая реакция.
Терапия: Беродуал, Пульмикорт — ингаляторно, Супрастин. Ранее назначенные препараты отменены.
Через 9 суток от начала лечения (13-й день болезни/4-й осмотр). На фоне лечения — отрицательная динамика: отмечает усиление слабости, кашля с отхождением желтовато-зеленоватой мокроты, осиплость голоса сохраняется; температура тела устойчиво в норме.
При осмотре: состояние средней тяжести. Дыхание через нос свободное. Зев гиперемирован. В легких — дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах, там же выслушиваются влажные и сухие хрипы. ЧСС — 95 ударов в мин.
По данным лабораторной диагностики, методом полимеразной цепной реакции в мокроте выявлены S. pneumoniae, а также вирусы парагриппа 4-го типа и коронавирус NL-63, 229E. По результату анализа крови: лейкоциты — 12,5 × 10 9 /л, нейтрофилы — 70%, палочкоядерные — 3%, сегментоядерные — 67%, лимфоциты — 21%, моноциты — 7%, СОЭ — 18 мм/ч.
Диагноз: двусторонняя пневмония (подтвержден рентгенологически).
Терапия: цефтриаксон 1,0 внутримышечно 1 раз в сутки, кларитромицин 0,5 перорально — 2 раза в сутки, инозина пранобекс 1,0–3 раза в сутки, ацетилцистеин 0,6 в сутки, пробиотик, биологически активная добавка (БАД) Зостерин-Ультра 60 (0,5 г) 2 раза в сутки. На фоне терапии со вторых суток отмечена положительная динамика, через 7 дней антибактериальная терапия завершена, через 21 день отмечено выздоровление.
По-видимому, отсутствие одного из основных клинических симптомов острой респираторной инфекции — повышения температуры тела — стало следствием регулярного приема нестероидных противовоспалительных препаратов. С одной стороны, эта терапия нивелирует лихорадочный синдром, а с другой, безусловно, способствует затяжному течению с развитием осложнений, что является прямым следствием подавления закономерных воспалительных реакций, способствующих элиминации возбудителей. Учитывая клиническую картину в начале заболевания и имеющиеся на сегодняшний день данные об эффективности противовирусной терапии, Ингавирин был назначен правильно [6]. Однако последующие результаты обследования пациентки свидетельствовали о сохранении вирусовыделения, несмотря на проведенный 7-дневный курс. Добавление к схеме при отсутствии эффекта антибиотика из группы резерва, с учетом недавних повторных курсов антибактериальной терапии в анамнезе, также не противоречит общепринятой тактике ведения пациентов. Широкий спектр бактерицидной активности левофлоксацина позволяет его относить к достаточно надежным лекарственным средствам. Добавление муколитика амброксола при таких симптомах, как правило, повышает эффективность антибактериальных средств. Отсутствие положительного результата на этом этапе, наиболее вероятно, связано с развитием резистентности пневмококка (S. pneumoniae). Устойчивость возбудителя может быть обусловлена повторными короткими курсами антибактериальной терапии при бактерионосительстве. На этом фоне отмена этиотропной терапии с назначением препаратов с бронхолитическим и активным противовоспалительным действием способствовала активному размножению микроорганизмов и распространению их по нижним дыхательным путям с развитием пневмонии.
Последующее лечение проведено по схемам, принятым для ситуаций с неэффективной стартовой терапией. Противововирусный препарат инозина пранобекс имеет широкий спектр действия против большого числа ДНК- и РНК-содержащих вирусов, в том числе против коронавирусов и вирусов парагриппа, выявленных у пациентки. Препарат имеет дополнительное иммуномодулирующее и антиастеническое действие, помогающее в лечении таких больных.
При ведении пациентов с затяжными инфекционно-воспалительными процессами на фоне хронической патологии с применением комплекса лекарственных средств базисной и дополнительной терапии, сочетанной этиологии, обусловленной наличием двух и более возбудителей, необходима активная дезинтоксикационная терапия. В отсутствие адекватной коррекции возможно ухудшение состояния, в первую очередь сердечно-сосудистой системы, с последующей декомпенсацией фонового заболевания вплоть до летального исхода. При этом введение избыточного количества жидкости, как парентерально, так и перорально, нередко сопровождается нарастанием отечного синдрома, застойными явлениями по малому кругу кровообращения и возможным развитием отека легких. В таких ситуациях необходимо ориентироваться на терапию с помощью энтеросорбентов. Выбранная группа БАД Зостерин-Ультра, помимо этого действия, имеет и свойства гемосорбента. Это действие обусловлено наличием в его составе рамногалактуронана, обладающего низкой степенью метоксилирования. Известно, что неметоксилированные участки соединяются с положительно заряженными молекулами тяжелых металлов, радионуклидов, токсинов, забирая их из окружающей среды, в том числе из крови или из содержимого кишечника. Дополнительное разветвление молекулы в области ксилогалактуронана позволяет образовывать сетчатую ячеистую структуру, в которой захватываются и прочно удерживаются токсичные вещества. В то же время эта молекула является естественной для человека, присутствующей в ежедневном питании. Особая технология изготовления группы БАД Зостерин-Ультра из морской травы без применения каких-либо химических веществ позволяет во много раз повысить концентрацию действующего вещества и получить контролируемый результат лечения пациентов [7]. Помимо рамногалактуронана, группа БАД Зостерин-Ультра содержит апиозу, арабинозу, рамнозу, рибозу, галактозу и маннозу. Апиоза отсутствует в наземных растениях, обладает свойством устойчивости к действию ферментов желудочно-кишечного тракта, что сохраняет макромолекулу в ее неизмененном виде на протяжении всего желудочно-кишечного тракта.
Таким образом, в настоящее время наблюдается нарастание резистентности возбудителей острых респираторных инфекций к проводимой этиотропной терапии. При этом растет риск развития осложнений и неблагоприятных исходов, особенно среди пациентов пожилого возраста с хронической коморбидной патологией. В лечении таких больных необходимо учитывать стертость клинической симптоматики на фоне постоянного приема противовоспалительных препаратов, что способствует затяжному и тяжелому течению. Активный инфекционно-воспалительный процесс, в особенности при неэффективности стартовой терапии и необходимости продолжения приема препаратов по хроническому заболеванию, требует включения в схемы терапии сорбентов. Наибольший результат может быть достигнут при назначении средств комплексного энтеро- и гемосорбирующего действия, которыми обладает группа БАД Зостерин-Ультра.
Литература
ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва
Резистентность возбудителей острых респираторных инфекций в клинической практике/ Т. А. Руженцова, Д. С. Левицкая, Е. К. Шушакова
Для цитирования: Лечащий врач № 11/2019; Номера страниц в выпуске: 29-31
Теги: респираторная инфекция, осложнения, этиотропная терапия
Неспецифическая резистентность к вирусным инфекциям что это
У РНК-содержащих ретровирусов сначала происходит обратная транскрипция генома в ДНК, затем ее интеграция в клеточные хромосомы и лишь после этого транскрипция генов.
Цитопатические эффекты при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клеткой и сводятся к разрушению клетки (цитолитический эффект), сосуществованию вируса и клетки без гибели последней (латентная и персистирующая инфекция) и трансформации клетки.
Продукция и секреция цитокинов относятся к самым ранним событиям, сопутствующим взаимодействию микроорганизмов с макрофагами. Этот ранний неспецифический ответ на инфекцию важен по нескольким причинам: он развивается очень быстро, поскольку не связан с необходимостью накопления клона клеток, отвечающих на конкретный антиген; ранний цитокиновый ответ влияет на последующий специфический иммунный ответ.
Интерферон активирует макрофаги, которые затем синтезируют интерферон-гамма, ИЛ-1, 2, 4, 6, ФНО, в результате макрофаги приобретают способность лизировать вирус-инфицированные клетки.
Интерферон-гамма является специализированным индуктором активации макрофагов, который способен индуцировать экспрессию более 100 разных генов в геноме макрофага.
Пик продукции цитокинов после стимуляции макрофагов наблюдается через 1-2,6,18-48 ч, а пик продукции интерферон-гамма наступает через 20 ч после первого выхода цитокина из клетки. Поскольку интерферон-гамма ингибирует миелопоэз, то нормализация числа нейтрофилов после элиминации инфекта связана с системой регуляции нейтропоэза. Через 6 ч после стимуляции интерферон-альфа для выполнения своих функций NK-rклетки (активность которых регулируется ИЛ-1, 4, 2) продуцируют гамма-интерферон, в результате чего происходит лизис инфицированных клеток.
При антигенной стимуляции клеток трансдукция сигнала с активированного рецептора на генетический аппарат осуществляется с помощью внутриклеточных регуляторных систем, компоненты которых (белки мембран, ферментов, хроматина) связываются с чувствительными к ним последовательностями ДНК. После связывания цитокина (интерферон) с поверхностными клеточными мембранными рецепторами происходит активация ферментов протеинкиназы-С (ПКС), тирозинкиназы, ц-АМФзависимой протеинкиназы, серин-треонинкиназы. Интерферон-альфа активирует tyk 2 и jak 1-киназы, а интерферон-гамма активирует jak 1 и 2-киназы. Далее факторы транскрипции перемещаются в ядро клетки и связывают гены раннего ответа.
ПК-дс выполняет регуляторную роль в системе клеточной пролиферации на уровне факторов трансляции и активации ряда генов цитокинов. Вероятно, существует связь между подавлением транскрипции мРНК и ПК-дс, угнетением общего синтеза клеточного белка при вирусных инфекциях и накоплением в ядрах клеток белка нуклеокапсида и белка NSP2. Фрагментация клеточных хромосом, наблюдающаяся на ранних сроках вирусной инфекции, может быть одной из причин подавления экспрессии генов, участвующих в противовирусном ответе.
В последние годы показано, что ИЛ- 12, относящийся к провоспалительным цитокинам, является ключевым для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и инициации эффективной защиты против вирусов.
Средства терапии гриппа и ОРЗ можно разделить на этиотропные, иммунокорригирующие, патогенетические и симптоматические. Приоритет принадлежит этиотропным препаратам, действие которых направлено непосредственно на возбудитель инфекции. Все препараты этиотропного действия целесообразно рассматривать с учетом их точек приложения в цикле репродукции вирусов гриппа и других ОРЗ.
Применение химиопрепаратов для профилактики и лечения гриппа и ОРЗ относится к базовой терапии и является общепризнанным мировым стандартом. Многолетние клинические исследования достоверно выявили их высокую лечебно-профилактическую значимость. Химиотерапевтические средства представлены тремя основными группами: это блокаторы М2-каналов (амантадин, ремантадин); ингибиторы нейраминидазы (занамивир, озельтамивир) и ингибиторы протеаз (амбен, аминокапроновая кислота, трасилол). Препараты оказывают прямое антивирусное действие, нарушая различные фазы репликативного цикла вирусов. Несколько особняком стоит группа вирулицидных препаратов, применяемых местно для предотвращения адсорбции и проникновения вирионов в клетки.
Неспецифическая профилактика гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) относятся к группе массовых заболеваний и ежегодно составляют до 95% всей инфекционной патологии. В последние годы особую озабоченность в мире вызывает возможность появления новых пандемических штаммов вируса гриппа. В 2009 г. ситуация существенно осложнилась в связи с появлением нового вируса А/Н1N1/Калифорния. Современные гриппозные вакцины позволяют с высокой степенью вероятности защитить людей только от вирусов гриппа, но не от многочисленных респираторных вирусов. Заболевания гриппом и другими ОРВИ нередко приводят к серьезным осложнениям, особенно тяжело протекающие у пациентов с заболеваниями бронхолегочной и сердечно–сосудистой систем, у пожилых лиц и детей. Грипп в 10–15% случаев осложняется развитием пневмонии и поражением ЛОР–органов, в 2–3% – миокардитом. У 60% лиц, перенесших ОРВИ или грипп, в течение одного месяца развивается синдром послевирусной астении (СПА), сопровождающийся эмоциональными нарушениями, психическими расстройствами и постоянной усталостью, ухудшающими качество жизни и отрицательно влияющими на трудоспособность. Особо негативное влияние на состояние здоровья человека оказывают повторные заболевания этими инфекциями. По данным ВОЗ, ежегодно каждый взрослый в среднем два раза болеет гриппом или другими ОРВИ, школьник – три раза, ребенок дошкольного возраста – 6 раз. Дети первого года жизни переносят от 2 до 12 эпизодов ОРВИ. Эпидемии гриппа наносят большой экономический ущерб и продолжают оставаться самой серьезной медицинской и социально–экономической проблемой для населения планеты [17].
К числу наиболее актуальных ОРВИ, помимо гриппа, относятся: аденовирусные заболевания, парагрипп; респираторно–синцитиальная вирусная инфекция (РСВ–инфекция), риновирусная и короновирусная инфекции. Все вышеперечисленные заболевания имеют воздушно–капельный путь передачи возбудителя, характеризуются сочетанием общеинфекционного синдрома (лихорадка, головная боль, слабость, миалгия и др.) с признаками поражения дыхательных путей. Следует учитывать, что в отличие от других ОРВИ для сезонного гриппа типично внезапное начало болезни, выраженность интоксикации с первых же часов болезни, «запаздывание» катарального синдрома (он может проявиться спустя часы — сутки от дебюта заболевания), преимущественно в виде трахеита. При других ОРВИ синдром интоксикации обычно выражен не столь резко, в клинической картине доминирует катаральный синдром. Каких–либо кардинальных клинических признаков, отличающих пандемический грипп от сезонного, не выявлено. Было отмечено, что пандемический грипп начинается более постепенно, с недомогания, сухого кашля; температура тела достигает максимума лишь на вторые сутки; интоксикация выражена умеренно. Таким образом, практическим врачам зачастую невозможно клинически выявить ту или иную форму ОРВИ у конкретного больного, тем более, что в ряде случаев имеет место смешанная вирусная инфекция (например, сочетание вируса гриппа и аденовируса) [9].
Арсенал препаратов для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ весьма обширен, однако ситуацию осложняет наблюдающаяся в последние годы резистентность многих респираторных вирусов к химиопрепаратам. Одной из причин этого является нерациональная терапия. Следовательно, поиск и внедрение в клиническую практику лекарственных средств для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ продолжают оставаться актуальной проблемой [11,13].
В условиях начавшейся эпидемии гриппа, когда практически все население подвергается риску заражения, необходимо проведение мероприятий по массовой защите. Ее осуществляют за счет средств экстренной неспецифической профилактики [4]. Для решения этой задачи большое значение отводится препаратам, которые оказывают быстрое защитное действие от всех возбудителей острых респираторных инфекций. Современная медицина располагает этиотропными лекарственными препаратами, действие которых направлено на подавление репликации вирусов ОРВИ. Класс противовирусных химиопрепаратов, применяемых при гриппе и ОРВИ, включает Ремантадин и его производные, Арбидол®, ингибиторы нейраминидазы – озельтамивир и занамивир [2].
Ремантадин оказывает выраженный терапевтический и профилактический эффект при гриппе, вызванном вирусами типа А. К недостаткам ремантадина относятся его неэффективность при гриппе В, наличие ряда противопоказаний (заболевания почек, печени, щитовидной железы) и нежелательных реакций, в том числе психоневрологических расстройств. Кроме того, широкое использование ингибиторов М2–каналов привело к появлению большого числа устойчивых штаммов вирусов гриппа в США, Канаде, странах Азии. Аналогичная тенденция выявлена и в России: в период трех эпидемических сезонов (2002–2005 гг.) отмечен рост числа штаммов вируса гриппа А/Н3N2, резистентных к Ремантадину, с 10 до 18%, в последующие годы — до 50% и более. К тому же Ремантадин не эффективен при других (кроме гриппа А) ОРВИ и к нему устойчив пандемический вирус А/Н1N1.
Создание принципиально новых препаратов – озельтамивира и занамивира – явилось достижением в области фармакотерапии гриппа. Оба препарата блокируют ключевой фермент репликации вирусов гриппа А и В – нейраминидазу (сиалидазу). При ингибировании данного фермента нарушается способность вируса проникать в здоровые клетки, нарушается выход вирионов из инфицированной клетки, что приводит к ограничению распространения инфекции в организме. Препараты характеризуются системностью действия, их применение резко снижает развитие вторичных бактериальных осложнений. Раннее назначение занамивира показало его эффективность для профилактики гриппа более чем в 80% случаев. Механизм действия этих средств принципиально новый, так как препараты способны разрушать оболочку вируса, причем непосредственно тот фермент, который отвечает за его размножение, и тем самым предотвращать распространение вируса по дыхательным путям. Оба препарата предназначены как для профилактики гриппа А и В, так и для лечения.
Понятие неспецифической резистентности включает в себя устойчивость организма к воздействию различных неблагоприятных факторов окружающей и внутренней среды и его способность сохранять гомеостаз – полноценный энергоинформационный обмен между внутренней средой человека и средой обитания. Неспецифическая резистентность организма обеспечивается целенаправленным взаимодействием различных органов и физиологических систем. Вместе с секретирующими наружными покровами (кожа, слизистые оболочки), клеточными (фагоцитирующие клетки) важными являются гуморальные факторы защиты: ферменты, комплемент и система интерферона. Система интерферона активно влияет на весь комплекс защитных реакций организма, интерферон (ИФН) является важнейшим фактором неспецифической резистентности. Установлено значение ИФН, как медиатора иммунологических процессов. Известно регулирующее его влияние на систему клеточного и гуморального иммунитета. В общей системе защитных сил организма ИФН вступает во взаимодействие с возбудителями раньше других защитных факторов, существенно опережает во времени специфический иммунный ответ, в связи с этим большое значение имеет стимуляция его продукции в организме. На этом основано применение препаратов, повышающих резистентность организма [Г.И. Карпухин, 2001]. Препараты ИФН являются значимой составляющей комплексной терапии и профилактики ОРВИ. Для ИФН точкой приложения являются вирусные м–РНК, которые блокируются интерферониндуцированными белками, что приводит к остановке трансляции вирусных белков и, следовательно, подавлению репродукции вируса.
Изучение природных ИФН выявило широкий спектр их антивирусной активности, а также выраженную активность при онкологических заболеваниях. Положительные результаты клинического применения ИФН показали необходимость широкого производства и применения этих препаратов. В то же время серьезным ограничением использования природных ИФН является вероятность их контаминации инфекционными агентами – вирусами гепатитов, ВИЧ, прионами, примесями неконтролируемых биологически активных веществ, балластными белками. Немаловажным был и вопрос об объемах донорской крови, т.к. для получения 1 г ИФН необходимо обработать 100 тыс. литров крови. Успехи молекулярной биологии позволили разработать полноценные белки эукариотов, которые синтезируются прокариотами в результате генно–инженерных технологий. Препараты ИФН второго поколения — рекомбинантные ИФН не только значительно дешевле природных, но и более безопасны [7,15]. Следующим подходом к экстренной профилактике и дальнейшей терапии ОРВИ является применение рекомбинантных интерферонов. Большинство вирусов ОРВИ, включая грипп, к ним достаточно чувствительны [7]. Вместе с тем ряд возбудителей респираторных вирусных инфекции проявляют свойства антагонистов к интерферонам 1–го типа. Процессы противостояния вируса и зараженных клеток охватывают первые 2 дня инфекционного процесса [12]. Степень подавления синтеза интерферона прямо коррелирует с патогенностью возбудителя. Это обстоятельство в первую очередь относится к вирусам птичьего гриппа и коронавирусам, вызывающим атипичную пневмонию. В связи с этим использование препаратов на основе рекомбинантного альфа–2–интерферона в профилактических целях (предэпидемический период) приобретает особую актуальность.
Кроме моновалентных препаратов ИФН, созданы комбинированные препараты, в состав которых, помимо ИФН, входят дополнительные компоненты, улучшающие их фармакодинамику и повышающие их эффективность. Так, в состав препарата Гриппферон® входит рекомбинантный ИФН, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид и трилон Б. Применяется в виде капель в нос, для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ у детей (с 1 года) и взрослых. В период сезонного повышения уровня заболеваемости гриппом и ОРВИ Гриппферон® оказывает выраженный профилактический эффект в организованных коллективах, что обеспечивает снижение заболеваемости в 2,4–3,5 раза [7].
Виферон® – комплексный противовирусный иммуномодулирующий препарат, применяется в виде ректальных суппозиториев, мази и геля. При создании Виферона® рекомбинантный α –2b–ИНФ был объединен в комплексе с витаминами С и Е, обладающими мембраностабилизирующим и антиоксидантным свойствами, что позволило повысить противовирусную и иммуномодулирующую активность препарата [1,15].
Реаферон–ЕС – Липинт® (липосомальный препарат рекомбинантного α –2b интерферона) применяется перорально у взрослых и детей. Препарат легко дозируется и обеспечивает более длительную циркуляцию интерферона в крови с дальнейшей индукцией эндогенного интерферона, что позволяет расширить показания к применению и рассматривать препарат в качестве средства лечения и профилактики больных гриппом и другими ОРВИ, особенно больных со сниженным иммунитетом (частые ОРВИ в анамнезе, осложненное течение ОРВИ у пожилых и престарелых больных, больных с сопутствующей хронической соматической патологией) [10].
Менее изученным является γ –ИФН, хотя его роль в процессах ингибирования внедрения вируса в клетки, декапсуляции, репликации вирусных РНК и ДНК, синтеза и сборки вирусных белков были исследованы на различных моделях вирусных инфекций в системах in vitro и in vivo. Единственным лекарственным препаратом γ –ИНФ, зарегистрированным в России, является Ингарон® (интерферон – γ человеческий рекомбинантный). Препарат получен микробиологическим синтезом в рекомбинантном штамме Escherichia coli. По результатам испытаний, проведенных в НИИ гриппа, показано, что препарат Ингарон® проявляет выраженную противовирусную активность в отношении различных штаммов вируса гриппа, и в ряде случаев значительно превосходит по активности эталонный противовирусный препарат Ремантадин и может применяться как для профилактики, так и для лечения многочисленной группы ОРВИ [12].
Наряду с традиционными методами профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ целесообразно использование средств, активирующих естественный иммунитет, стабилизирующих и корригирующих адаптивный иммунитет и восстанавливающих систему цитокинов. К таким лекарственным средствам относится новое поколение весьма перспективных индукторов эндогенного интерферона [7,16]. Возможность «включения» собственной системы ИФН в организме, которая получила название «эндогенной интерферонизации», возникла после того, как было доказано наличие генов ИФН практически во всех клетках организма [6]. В дальнейшем, оказалось, что применение индукторов ИФН приводит к включению синтеза собственного (эндогенного) ИФН, что, по сути, является одной из самых ранних реакций естественного (врожденного) иммунитета. Индукторы интерферона относятся к достаточно новому поколению лекарственных средств, вызывающих в организме человека образование собственных (эндогенных) α –ИФН, β –ИФН, γ –ИФН. Образование эндогенного ИФН является более физиологичным процессом, чем постоянное введение больших доз ИФН, которые к тому же быстро выводятся из организма и угнетают образование собственных ИФН по принципу отрицательной обратной связи [8]. Индукторы ИФН в отличие от экзогенных препаратов ИФН не приводят к образованию в организме пациента антител к ИФН, слабоаллергенны, а самое главное – вызывают пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтических и профилактических эффектов. Кроме того, индукторы ИФН стимулируют нейтрофилы периферической крови, увеличивая их противовоспалительный потенциал и возможность генерации активных форм кислорода, чем повышают бактерицидные свойства крови, что особенно важно при широко распространенных смешанных (вирусно–бактериальных) инфекциях. Необходимо подчеркнуть, что индукторы ИФН обладают не только антивирусным, но и иммунокорригирующим эффектом, что позволяет отнести их к препаратам широкого спектра действия. Индукторы ИФН хорошо сочетаются с химиопрепаратами, антибиотиками, иммуномодуляторами, препаратами ИФН и др. Индукторы ИНФ представляют собой разнородную группу высоко– и низкомолекулярных природных и синтетических соединений [7,21].
В результате целенаправленного скрининга среди соединений различной природы (акридононы, флуореноны) был выявлен ряд перспективных индукторов ИФН. Наиболее детально проведено всестороннее исследование безвредности и эффективности нового отечественного препарата Циклоферон™, представляющего собой низкомолекулярное синтетическое вещество, относящееся к классу гетероароматических соединений. В качестве средства экстренной профилактики гриппа и других ОРВИ Циклоферон™ был испытан у взрослых и детей во время сезонных подъемов заболеваемости в условиях контролируемого эпидемиологического наблюдения. Циклоферон™, как препарат этиотропного действия, положительно зарекомендовал себя в качестве препарата для экстренной профилактики в организованных коллективах во время уже начавшегося эпидемического подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ. Циклоферон™ обладает бифункциональным эффектом – он способен подавлять репродукцию широкого спектра возбудителей ОРВИ (ортамиксовирусы, парамиксовирусы, аденовирусы, коронавирусы и др.) и вместе с тем обладает выраженным иммунокорригирующим эффектом, нормализуя нарушения системы иммунитета (вторичные иммунодефициты), столь характерные для респираторных вирусных инфекций. Для лечения тяжелых и осложненных форм гриппа и ОРВИ рекомендуется применение инъекционной формы Циклоферона™. Циклоферон™ хорошо сочетается с другими препаратами, традиционно используемыми для лечения гриппа и ОРВИ, и не вызывает побочных явлений. Показана стимуляция иммунного ответа организма при совместном использовании противогриппозных вакцин и Циклоферона™ [19,20,24].
Для лечения и профилактики респираторных инфекций, вызванных вирусами парагриппа, риновирусами, РС–вирусом, аденовирусами, вирусом гриппа, возможно применение другого синтетического низкомолекулярного индуктора ИФН – Амиксина®, относящегося к классу флуоренонов. Установлено, что препарат целенаправленно оптимизирует образование интерферона 1 и 2 типов, включает синтез интерферонов в определенных популяциях клеток и обладает длительным эффектом последействия (до 2 недель) [22,23].
Препарат Лавомакс® – тилорон, низкомолекулярный индуктор интерферона, который стимулирует образование в организме альфа–, бета– и гамма–интерферонов. Надо отметить, что Лавомакс® позволяет существенно увеличить титр интерферона у пациентов с низким исходным его значением, но при этом не вызывает чрезмерной стимуляции иммунной системы организма. При приеме внутрь Лавомакс® хорошо всасывается и активизирует работу клеток костного мозга, усиливает образование антител, постепенно устраняет иммунодепрессию, нормализует гуморальный иммунитет и соотношение Т–хелперы/Т–супрессоры. В течение 24 часов после приема Лавомакса достигается максимум продукции интерферона. Противовирусный эффект Лавомакса® отмечается в отношении вирусов гриппа, других ОРВИ. Препарат способен напрямую прекращать размножение вирусов путем подавления передачи вирус–специфических белков в зараженных клетках. Кроме того, у действующего вещества препарата отмечена и некоторая противовоспалительная активность – за счет подавления синтеза медиаторов. Для лечения ОРВИ и гриппа Лавомакс® принимают по схеме: в первые два дня болезни – по 1 (125 мг) таблетке в сутки, затем по 1 таблетке каждые 48 часов. Полный курс лечения составляет 6 таблеток.
Лавомакс® эффективен на всех стадиях развития вирусной инфекции и может применяться не только для лечения уже возникшего заболевания, но и как эффективное профилактическое средство. Схема приема – по 1 таблетке каждые 7 дней в течение 6 недель.
В исследованиях Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Габричевского в ходе эпидемиологического наблюдения изучалась профилактическая эффективность препарата Лавомакс® у взрослых, относящихся к группе повышенного риска по заболеваемости гриппом и ОРВИ в период сезонного эпидемического подъема. Отмечено выраженное снижение заболеваемости ОРВИ в опытной группе по сравнению с контрольной, сокращение средней продолжительности заболевания. Прием этого противовирусного и иммуномодулирующего средства хорошо переносится всеми группами наблюдаемых и может совмещаться с антибиотиками, другими препаратами [14].
К индукторам интерферона, оказывающим лечебный и профилактический эффект при гриппе и ОРВИ, относятся и препараты природного происхождения: Ридостин, полученный из лизата дрожжей Saccharamyces cervisiae, и Кагоцел®, синтезированный на основе натриевой соли карбоксиметилцеллулозы и низкомолекулярного полифенола госсипола, выделенного из хлопчатника [3,8,18]. Основным достоинством индукторов ИФН является отсутствие зависимости клинического эффекта этих препаратов от возбудителя ОРВИ.
К настоящему времени в России имеется достаточно большой выбор иммунотропных препаратов, которые могут быть разделены по происхождению на следующие группы: препараты микробного происхождения (пирогенал, продигиозан, рибомунил, нуклеинат натрия; препараты тимусного происхождения (тактивин, тималин, тимоптин, тимактид, тимостимулин, вилозен, иммунофан); препараты костномозгового происхождения (миелопид, цитокины, молграстим; синтетические препараты (левамизол, диуцифон, полудан, дипиридамол и другие индукторы интерферона, леакадин, кемантан); синтетические аналоги эндогенных веществ (Тимоген®, Ликопид®, Полиоксидоний®).
Следует отметить, что конкретизации мероприятий по проведению неспецифической профилактики и раннего лечения способствует применение препаратов в зависимости от периода: межэпидемический, предэпидемический, эпидемический [5].
Для профилактики гриппа и ОРВИ в предэпидемический период рекомендуется проведение комплекса санитарно–оздоровительных мероприятий (особенно для групп повышенного риска), специфической профилактики (вакцинация против гриппа) и использование (по выбору) многочисленных средств, повышающих неспецифическую резистентность организма.
Во время эпидемического периода (сезонного подъема заболеваемости) необходимо использовать препараты первой линии защиты, обладающие широким спектром этиотропной активности и предназначенные для экстренной профилактики (химиопрепараты, ИФН и их индукторы). Наряду с этим целесообразно применение препаратов, активирующих естественный иммунитет (адаптогены, фитопрепараты).
В случае уже начавшегося заболевания, в первые 24–48 ч после появления первых признаков болезни следует использовать интенсивную этиотропную терапию, затем основными становятся средства иммунокорригирующей, патогенетической и симптоматической терапии. Таким образом, рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ должна базироваться на совокупности данных эпиданализа, сведениях о конкретных возбудителях заболеваний и комбинированном алгоритме использования обширного арсенала лекарственных средств с различными механизмами действия.
