НЕЙРОФИБРОМАТОЗ I ТИПА. Проблемы диагностики и лечения
Каковы диагностические критерии нейрофиброматоза? Что является особенностью нейрофиброматоза и затрудняет диагностику? На чем основывается терапия нейрофиброматоза? Нейрофиброматоз I типа (классический, периферический, собственно болезнь Реклингха
Каковы диагностические критерии нейрофиброматоза?
Что является особенностью нейрофиброматоза и затрудняет диагностику?
На чем основывается терапия нейрофиброматоза?
Нейрофиброматоз I типа (классический, периферический, собственно болезнь Реклингхаузена) — это тяжелое системное наследственное заболевание с преимущественным поражением кожи и нервной системы, одно из наиболее распространенных моногенных заболеваний человека, встречающееся с частотой не реже 1:3000 — 1:4000 населения. Наследуется аутосомно-доминантно, с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Заболевание обусловлено мутацией гена «нф1» в 17q-хромосоме. Мужчины и женщины поражаются одинаково часто. Примерно половина случаев — следствие новых мутаций.
Заболевание характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом, прогрессирующим течением, полиорганностью поражений и высокой частотой осложнений, в том числе приводящих к летальному исходу (развитие сердечно-легочной недостаточности вследствие выраженных скелетных аномалий, злокачественное перерождение нейрофибром и др.).
Механизм развития клинических проявлений неизвестен. Существует предположение, что ген «нф 1» входит в группу генов, подавляющих рост опухолей. Снижение или отсутствие выработки продукта гена — нейрофибромина приводит к диспластической или неопластической пролиферации клеток.
Клиническая диагностика нейрофиброматоза I типа основывается на обнаружении диагностических критериев, рекомендованных Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу. Диагноз может быть поставлен при наличии у больного по крайней мере двух из перечисленных ниже признаков: не менее пяти пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей препубертатного возраста и не менее шести таких пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном периоде; две и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма; множественные мелкие пигментные пятна типа веснушек, локализованные в крупных кожных складках (подмышечных и/или паховых); глиома зрительного нерва; два и более узелков Лиша на радужной оболочке, обнаруживаемых при исследовании с помощью щелевой лампы; дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных трубчатых костей с наличием псевдоартроза или без него; наличие у родственников первой степени родства нейрофиброматоза I типа по тем же критериям.
 |
| Рисунок 1. Множественные нейрофибромы |
Особенностью заболевания является специфическая последовательность проявления симптомов в зависимости от возраста пациента, что затрудняет клиническую диагностику нейрофиброматоза I типа в раннем детском возрасте. Таким образом, с рождения или первых лет жизни могут существовать лишь некоторые признаки нейрофиброматоза I типа, такие как крупные пигментные пятна, плексиформные нейрофибромы, скелетные дисплазии. Другие симптомы могут проявиться значительно позднее (к 5–15 годам). При этом степень выраженности клинических проявлений, течение и быстрота прогрессирования нейрофиброматоза I типа у разных больных неодинаковы и колеблются в широких пределах. В настоящее время не установлено, чем обусловлены такие различия.
Нейрофибромы (дермальные, гиподермальные, плексиформные) представляют собой наиболее выраженное проявление болезни Реклингхаузена, их количество иногда достигает нескольких тысяч; плексиформные нейрофибромы могут быть гигантскими, массой более 10 кг. Эти косметические дефекты, как правило, больше всего беспокоят пациентов, даже имеющих системные заболевания. Кроме того, нейрофибромы, особенно плексиформные, связаны с повышенным риском озлокачествления (в 20% случаев, по нашим данным). При локализации в средостении, в брюшной полости, в глазнице они приводят к нарушению функций прилегающих органов. Например, в сентябре 2000 года в отделении наследственных заболеваний кожи ЦНИКВИ был консультирован больной мальчик 8 лет, прибывший из Брянской области в Москву для оперативного лечения по жизненным показаниям; гигантская плексиформная нейрофиброма располагалась в верхнем средостении, деформировала нижнюю 1/3 шеи и являлась причиной затрудненного дыхания и пароксизмальной тахиаритмии.
О развитии нейрофибром известно немногое. Время от времени растет их количество и размеры в ответ на различные стимулы, среди которых ведущее место занимают гормональная перестройка организма: пубертатный возраст, период беременности или после родов, а также перенесенные травмы или тяжелые соматические заболевания. С расширением спектра предлагаемых коммерческих медицинских и косметических услуг значительно увеличилось число обращений больных, указывающих на появление новых опухолей (нейрофибром, неврином, шванном) после ятрогенных вмешательств. Речь идет об удалении опухолей с диагностической или лечебной целью различными методами, в том числе с помощью хирургического иссечения. К ятрогенным осложнениям также приводит назначение физиотерапевтических процедур при лечении различных соматических заболеваний, коррекции скелетных нарушений (всевозможных видов сколиоза, переломов) и нервно-мышечных расстройств (очень часто массаж по различным поводам назначается детям грудного возраста, когда диагностика нейрофиброматоза I типа зачастую невозможна из-за недостаточности клинических проявлений). Но часто заболевание прогрессирует и на фоне кажущегося благополучия. Положение осложняется тем, что у врачей нет возможностей приостановить развитие болезни.
Основной задачей научных исследований представляется разработка методов патогенетического лечения нейрофиброматоза I типа, позволяющих сдерживать появление новых и рост уже имеющихся опухолей, а также предотвращать развитие осложнений.
 |
| Рисунок 2. Плексиформная нейрофиброма |
В настоящее время для лечения этого заболевания как за рубежом, так и в России используются методы симптоматической терапии, как, например, хирургическое удаление опухолей, коррекция кифосколиоза или лучевая терапия нейрофибром внутренних органов. Кроме того, ученые на Западе сконцентрировались на возможности этиологического лечения, то есть генной инженерии. Особенно далеко это направление продвинулось со времени открытия мутантного гена и расшифровки его первичного продукта — нейрофибромина в 1990 году; на научные изыскания, связанные с этой проблемой, ежегодно выделяются огромные средства.
Первая попытка патогенетического подхода к лечению была сделана V. Riccardi в 1987 г., когда он предложил длительное использование кетотифена (в дозе 2-4 мг в течение 1,5-3 лет) для стабилизации мембран тучных клеток, полагая, что именно дегрануляция этих клеток стимулирует рост опухолей. Однако лечение одним кетотифеном не принесло желаемых результатов: уменьшались субъективные ощущения болезненности и зуда в области нейрофибром, но какого-либо влияния на рост опухолей отмечено не было. Кроме того, при продолжительном приеме препарата наблюдалось снижение количества иммунокомпетентных клеток в периферической крови и ухудшение показателей иммунитета. Существуют различные точки зрения на роль тканевых базофилов в развитии нейрофибром. По мнению некоторых авторов, тучные клетки представляют собой эффекторные клетки противоопухолевого иммунитета. С помощью обычной и электронной микроскопии было показано, что большое количество тканевых базофилов с их активной внеклеточной дегрануляцией наблюдается только на ранней стадии развития нейрофибром. На поздней же стадии, при длительности существования нейрофибром не менее пяти лет, в клеточном матриксе опухолей тучных клеток значительно меньше, дегрануляция их преимущественно внутриклеточная и не сопровождается разрушением клеток.
На основании данных многочисленных исследований нами впервые разработана комплексная методика патогенетической терапии с использованием препаратов из разных групп лекарственных средств. Учитывая то, что клеточный состав нейрофибром в основном представлен шванновскими клетками, фибробластами, тучными клетками и лимфоцитами, а межклеточное вещество в активно растущих, особенно плексиформных, — кислыми мукополисахаридами, для лечения нейрофиброматоза I типа мы выбрали следующие препараты. Стабилизатор мембран тучных клеток, кетотифен, мы назначали по 2-4 мг короткими курсами по два месяца. Чтобы избежать осложнений, в первые две недели приема препарата использовался фенкарол по 10-25 мг три раза в день. В качестве антипролиферативного препарата применялись тигазон в дозе не менее 1 мг на килограмм массы тела или аевит до 600 000 МЕ с учетом переносимости. Также курсами применялась лидаза (мукополисахаридаза) в дозе 32-64 Ед в зависимости от возраста внутримышечно, через день, на курс 30 инъекций.
Вышеуказанные препараты использовались комплексно в различных сочетаниях или в виде монотерапии в зависимости от формы нейрофиброматоза I типа, жалоб, течения, а также возраста и пола больных. Обязательно лечение проводилось в периоды прогрессирования заболевания, то есть при появлении новых опухолей и/или росте уже имеющихся, как правило сопровождающемся зудом или ощущением болезненности в их проекции, а также с целью предотвращения активизации заболевания во время планируемых операций на опухолях. Повторные курсы лечения с интервалами в два месяца назначались при наличии у больных крупных плексиформных нейрофибром или болезненных неврином. При этом, как правило, курсовое применение тигазона (или аевита) в виде монотерапии чередовалось с сочетанным применением стабилизаторов мембран тучных клеток и инъекций лидазы. Предлагаемое лечение хорошо переносилось больными.
В единичных случаях наблюдались незначительное повышение уровней печеночных показателей в повторных биохимических анализах крови при приеме тигазона (у одной больной) и очаговая аллергическая реакция на введение лидазы (у двух пациентов из 60), которая проявлялась воспалением тканей в месте инъекций. В этих случаях препараты отменялись, назначалось симптоматическое лечение.
В результате проводимой терапии нам, как правило, удавалось приостановить прогрессирование заболевания; наблюдалось уменьшение (сморщивание) нейрофибром и неврином вплоть до полного исчезновения некоторых опухолей (особенно активно уменьшаются плексиформные нейрофибромы — на ранней стадии своего развития — и невриномы).
Полученные результаты удовлетворяют исследователей и позволяют рекомендовать вышеуказанную методику патогенетического лечения нейрофиброматоза I типа для повсеместного применения. Разработанная нами комплексная методика патогенетического лечения впервые дает возможность оказать больным медикаментозную помощь.
Нейрофиброматозы
Нейрофиброматозы – наследственные заболевания, характеризующиеся образованием доброкачественных опухолей в коже, мягких тканях, нервной системе и внутренних органах. Выделяют 6 типов нейрофиброматозов, клинически значимы типы I и II. Общие симптомы включают нейрофибромы на коже, опухоли спинномозговых корешков, слуховых и зрительных нервов, пигментные пятна, костные деформации. Диагностика основана на данных осмотра пациентов, выявлении опухолей с помощью МРТ и КТ спинного и головного мозга, внутренних органов. Лечение симптоматическое – проводится резекция опухолей, рентгенотерапия, химиотерапия.
МКБ-10
Общие сведения
Нейрофибромы – доброкачественные опухоли, развивающиеся из оболочек нервных волокон. Чаще всего располагаются в слоях кожи и подкожной клетчатке, иногда поражают головной мозг, нервные волокна, корешки спинного мозга, мягкие ткани, внутренние органы. Нейрофиброматоз – болезнь, при которой образуются многочисленные нейрофибромы. Распространенность разных типов патологии значительно колеблется: заболеваемость 1 типом составляет 1:2 500, 2 типом – 1:50 000. Другие варианты встречаются еще реже, их точная эпидемиология не определена. Гендерной и расовой предрасположенности не выявлено. Дебют клинических проявлений возможен в любом возрасте, зависит от типа болезни.
Причины нейрофиброматозов
Образование множественных нейрофибром детерминировано генетически. При нейрофиброматозе I существует мутация гена НФ1, расположенного на длинном плече 17 хромосомы. Он относится к генам-супрессорам роста опухолевых тканей, большая часть из которых – нейроэктодермального генеза. При дефекте в гене НФ1 нарушается синтез белков, ответственных за клеточную пролиферацию. Мутации носят характер транслокаций, делеций, инверсий, точковых изменений. Больше 80% из них приводят к синтезу нефункциональных белков или к полному отсутствию белковых молекул. Наследование происходит по аутосомно-доминантному механизму с высокой степенью пенетрации: при наличии мутационного гена у одного из родителей вероятность болезни у ребенка составляет 50%, если оба родителя имеют мутацию, риск повышается до 80-90%. Известны случаи спонтанных мутаций.
Причиной нейрофиброматоза II является мутационное изменение гена НФ2, локализованного на 22 хромосоме. Он кодирует производство белка мерлина (шванномина) – супрессора опухолевого роста. Тип наследования – аутосомно-доминантный с небольшой степенью пенетрации. Передача одного мутантного гена зачастую не проявляется, поскольку второй ген обеспечивает синтез достаточного количества белков. Если он повреждается, синтез нормальных фракций мерлина прекращается, пролиферация клеток усиливается, развивается новообразование. При других типах нейрофиброматозов также существуют мутации в генах, обеспечивающих воспроизведение молекул белков-супрессоров роста опухолей.
Патогенез
Общим патогенетическим механизмом развития нейрофиброматозов является наследственно обусловленная недостаточность какого-либо белка, подавляющего процессы опухолевой пролиферации клеток в тканях нейроэктодермального происхождения. При мутации одного гена производство опухолевых супрессоров прекращается наполовину, равновесие роста и гибели клеток смещается в сторону митотического деления. Нормальный аллельный ген частично компенсирует дефицит белка. Тяжесть нейрофиброматоза определяется тем, насколько дефектный ген влияет на активность белка-супрессора – частично или полностью нарушает функциональность, полностью блокирует производство. Кроме этого, выраженность клинических признаков зависит от сохранности противоопухолевого иммунитета.
Во многих органах и тканях пациентов формируются доброкачественные опухолевые образования, состоящие из соединительной ткани и пигментных клеток. На нервных стволах образуются невриномы; на поверхности кожи – пигментированные области, жировые бляшки, расширенные сосуды; на сетчатке глаз – факоматоз. Изменяется строение костей, они остаются недоразвитыми либо чрезмерно утолщаются, искривляется позвоночный столб.
Симптомы нейрофиброматозов
Заболевания проявляются признаками поражения кожи, нервной системы. Классическим клиническим вариантом является нейрофиброматоз типа I, на долю которого приходится 90% случаев болезни. Характерный симптом – гиперпигментация. У больных при рождении или в раннем детстве появляются кожные пятна, цвет которых варьируется от светло-золотистого до коричневого «кофе с молоком». В отдельных случаях пятна имеют фиолетовый или синий оттенок. На радужке глаза обнаруживаются узелки Лиша (пятна пигмента – гамартомы) небольшого размера, белесоватые или светло-бежевые, заметные только при офтальмологическом осмотре. Являются специфическим признаком нейрофиброматоза 1, образуются по мере взросления: у детей до 4 лет распространенность составляет 22%, с 5 до 9 лет – 41%, с 10 до 19 лет – 85%, после 20 лет – 95%.
В период пубертата и позже формируются кожные и плексиформные нейрофибромы, располагающиеся соответственно подкожно (на мелких нервных волокнах, иннервирующих кожу) и на крупных нервах. Они представляют собой небольшие доброкачественные новообразования. Кожные нейрофибромы воспринимаются как косметический дефект, при определенном расположении травмируются. Плексиформные опухоли, локализующиеся по ходу периферических нервов, выявляются на конъюнктиве, веках, в брюшной полости и средостении. Проявляются хронической болью, онемением, судорогами, параличом. Опухоли ЦНС находятся внутри черепа, представлены глиомами зрительных нервных волокон, астроцитомами, эпендимомами, невриномами слухового нерва, менингиомами и нейрофибромами. Клиническая картина определяется размерами новообразований, вовлеченностью мозговых структур в патологический процесс. В детском возрасте диагностируются расстройства психического развития: снижение когнитивных способностей, гиперактивность, редко – деменция.
При тяжелом нейрофиброматозе деформируется костная система. У больных возникает сколиоз, краевые структурные изменения тел позвонков и их отростков, эрозийные поражения краев межпозвоночных отверстий и задних ребер. Характерна атрофия либо, наоборот, гипертрофия трубчатых костей. Кости часто искривлены, на поверхности обнаруживаются периостальные гребни и наслоения. В полостях костей могут образовываться нейрофибромы. Если в процесс вовлекаются кости черепа, появляется внешняя асимметрия, наиболее выраженная при поражении лицевой части и глазниц. Свод черепа может иметь атрофированные участки, дефекты, узуры, иногда отмечается локальное увеличение костного вещества.
При типе 2 формируются высокодифференцированные опухоли, которые, однако, более агрессивны, чем при заболевании 1 типа. Пигментных пятен нет. Образуются невриномы – подвижные и болезненные неоплазии. Нередко они локализуются на слуховом нерве, вызывая потерю слуха. Нейрофиброматоз 3 типа отличается большим количеством нейрофибром, ускоренным развитием нейролемм и глиом зрительного нерва, приводящих к расстройству зрения. Специфический признак – появление нейрофибром на ладонях. При болезни 4 типа симптомы похожи, сохраняется риск поражения зрительных волокон. Для 5 типа характерны пигментные темные пятна, опухоли больших размеров, провоцирующие асимметрию тела. Течение 6 типа сопровождается лишь пигментными пятнами. При 7 типе выявляются нейрофибромы средних размеров, гиперпигментации нет.
Осложнения
В 10% случаев нейрофибромы трансформируются в злокачественные опухоли. В группе высокого риска находятся пациенты с большим катамнестическим стажем, беременные женщины. У 6% детей нарушается умственное развитие: они имеют проблемы при освоении учебных навыков (чтение, письмо, счет), с трудом запоминают новую информацию, долго адаптируются в незнакомых ситуациях. Больные всех возрастов подвержены депрессии, поскольку испытывают дискомфорт, чувство стыда и неловкости из-за обезображенной внешности. Множественные нейрофибромы провоцируют эндокринные расстройства, эпилептические припадки, гипотонию мышц, стеноз почечной и легочной артерии, легочные кисты, интерстициальную пневмонию, гипертрофию клитора, нарушения развития органов ЖКТ.
Диагностика
Подозрение на нейрофиброматоз возникает при множественных подкожных опухолях, пигментных пятнах, спинальной шванноме, ухудшении слуха и зрения. Обследование проводят дерматовенеролог, невролог, офтальмолог, отоларинголог и генетик. Перед инструментальными и лабораторными процедурами осуществляется сбор семейного и личного анамнеза, клинический опрос и осмотр. В ходе генеалогического анализа выявляется передача заболевания в нескольких поколениях, реже определяется первичная спонтанная мутация. На теле пациентов обнаруживаются нейрофибромы, пигментные области (при определенных типах болезни), искривления позвоночника, деформации костей, нарушения зрения, слуха, координации движений. Производится дифференциальная диагностика различных вариантов нейрофиброматозов, исключается синдром Протея, рассеянный липоматоз, синдром Клиппеля-Треноне-Вебера. Для уточнения диагноза назначаются:
Лечение нейрофиброматозов
В настоящее время терапия данной группы заболеваний заключается в симптоматической помощи больным. Пациенты регулярно проходят обследования, нацеленные на контроль формирования и увеличения опухолей. При наличии нейрофибром, провоцирующих боль, расположенных в местах повышенного риска травмирования, сдавливающих или смещающих жизненно важные органы, проводится их хирургическое удаление. Применяются классические методики резекции неоплазий и участков нервов, криодеструкция, лазерная хирургия. При множественных новообразованиях назначается лучевая терапия, химиотерапия. Больным с поражением опорно-двигательного аппарата показаны реабилитационные мероприятия (физиолечение, ЛФК).
Активно разрабатываются способы этиологического лечения нейрофиброматозов. На стадии клинических испытаний находится терапия ингибиторами RAS (белков-активаторов роста опухолей) у лиц с нейрофиброматозом первого типа. Этап теоретических разработок проходят методы генной инженерии. Усилия ученых-генетиков направлены на создание и внедрение в организм больных нормального НФ1 гена, отвечающего за синтез нейрофибромина, на расшифровку и введение гена ФН2, обеспечивающего транскрипцию белка шванномина. В некоторых медицинских центрах предпринимаются попытки применения патогенетической терапии, в основе которой лежит комплексное использование стабилизаторов мембран тучных клеток, антипролиферативных препаратов и ферментов, корректирующих метаболические процессы.
Прогноз и профилактика
Нейрофиброматозы являются прогностически благоприятными заболеваниями – малигнизация опухолей происходит редко, в большинстве случаев больные остаются трудоспособными и социально адаптированными. При правильных и регулярных реабилитационных мероприятиях нарушения со стороны костной системы и задержка умственного развития успешно корректируются. Поскольку заболевание является наследственным, профилактика возможна на этапе планирования беременности, парам из групп риска (с отягощенным семейным анамнезом) рекомендуется медико-генетическое консультирование с определением вероятности рождения больного ребенка.
Нейрофиброматоз
Это наследственная патология, предрасполагающая к возникновению опухолей у человека. Выделяют семь типов нейрофиброматоза, среди которых наибольшую значимость имеют заболевание I типа (болезнь Реклингхаузена) и II типа (с двусторонними невриномами 8 пары черепных нервов). Патология сопровождается формированием опухолей в области нервных тканей, что провоцирует появление костных и кожных аномалий.
Причины нейрофиброматоза
В половине случаев болезнь является наследственной и относится к аутосомно-доминантной группе. В 50 % случаев ее связывают со спонтанной мутацией, происходящей в гене НФ-1 на длинном плече хромосомы 17-й пары. При нейрофиброматозе в этой области присутствуют различные типы мутаций и перестроек, в т.ч. делеции, инверсии, транслокации, точковые мутации. В 80 % случаев они ведут к синтезу дефектного белка нейрофибромина, что становится причиной возникновения новообразований.
Симптомы нейрофиброматоза
Ранний признак заболевания — множественные мелкие овальные пигментные пятна с желтовато-коричневым цветом (оттенок кофе с молоком) и гладкой поверхностью. При нейрофиброматозе они локализуются преимущественно в области подмышек, паховых складок.
Также болезнь проявляет себя узелками Лиша, которые представляют собой гамартомы (белесоватые пятна) на радужной оболочке глаза, которые не видны невооруженным взглядом.
Характерный признак нейрофиброматоза — наличие кожных и плексиформных нейрофибром. Кожные образования представляют собой ограниченные доброкачественные опухоли, которые располагаются подкожно и образуются на оболочках мелких нервов кожного покрова. Плексиформные нейрофибромы, как правило, имеют больший размер, возникают на крупных нервах и вызывают нарушение их функций.
Нейрофиброматоз сопровождается развитием опухолей ЦНС, чаще всего глиом зрительных нервов, астроцитом, эпендимом, неврином слухового нерва, менингиом и нейрофибром.
При выраженной форме патологии могут развиваться сколиоз, дефекты тел позвонков и их отростков, увеличение межпозвоночных отверстий, эрозии их краев, а также краевые дефекты задних отделов ребер. Длинные трубчатые кости скелета при нейрофиброматозе атрофируются, изгибаются, либо гипертрофируются и утолщаются. Возможна асимметрия костей черепа.
Среди прочих симптомов патологии: когнитивные нарушения, эпилептические припадки, нарушения поведения, эндокринные расстройства, снижение мышечного тонуса, сирингомиелия, стеноз почечной и легочной артерии и др.
Диагностика и лечение нейрофиброматоза
Диагноз подтверждается при наличии у пациента двух и более из следующих признаков:
Генетическое тестирование позволяет узнать о наличии аномалий в геноме, способных привести к данному заболеванию. В медико-генетическом центре «Геномед» можно пройти такое обследование.
Для лечения нейрофиброматоза используются препараты, способствующие нормализации определенных обменных процессов в организме. Косметические дефекты устраняются хирургическим путем.
Среди показаний к операции выделяют:
