Нейролейкемия – клинический случай
Поражение нервной системы при острых лейкозах характеризуется полиморфизмом клинической симптоматики, в связи с чем пациенты могут обращаться за медицинской помощью к врачам различных специальностей. В конечном итоге это может влиять на своевременность по
Abstract. Affection of the nervous system in acute leukemia is characterized by polymorphism of clinical symptoms, in which connection patients can seek medical help from doctors of various specializations. Eventually, this may affect the timeliness of diagnosis, treatment, and disease outcomes. The report provides a clinical observation of incomplete neuroleukemia syndrome (absence of pathological abnormalities in the cerebrospinal fluid in the presence of clinical manifestations) in a patient with acute development of lymphoblastic leukemia, which accompanied by a lesion of the facial nerve nucleus. Neuroleukemia is one of the serious complications of acute leukemia. The reason for the development of neuroleukemia is the metastasis of leukemia cells in the arachnoid and pia mater of the brain and spinal cord with the penetration of the medulla along the vessels and the formation of perivascular infiltrates, as a result of which a meningitis clinic develops with changes in the cerebrospinal fluid. The basis for the treatment of neuroleukemia is the intrathecal use of cytostatic drugs (methotrexate dexamethasone, cytarabine); intravenous administration of vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin, daunorubicin, etc. The features of the given clinical observation is the development of neuroleukemia as the primary manifestation of acute leukemia, more often this occurs during relapse. In our observation, a patient with acute leukemia had a unilateral lesion of the facial nerve, with clinical symptoms corresponding to damage to the nucleus of the facial nerve and there were no changes in the cerebrospinal fluid, which is possible with the development with incomplete neuroleukemia syndrome of a patient. Upon achieving clinical and laboratory remission in neurological status, the patient retained paralysis of the muscles of the face on the left. The presence in patients of pallor of the skin, hemorrhagic syndrome, lymphadenopathy, hepatosplenomegaly should necessarily alert the doctor and requires the exclusion of malignant diseases of the blood system.
Резюме. Поражение нервной системы при острых лейкозах характеризуется полиморфизмом клинической симптоматики, в связи с чем пациенты могут обращаться за медицинской помощью к врачам различных специальностей. В конечном итоге это может влиять на своевременность постановки диагноза, проведения лечения, исходы болезни. В сообщении приводится клиническое наблюдение неполного синдрома нейролейкемии (отсутствие патологических отклонений в ликворе при наличии клинических проявлений) у пациента при остром развитии лимфобластного лейкоза, протекавшего с поражением ядра лицевого нерва. Нейролейкемия (нейролейкоз) является одним из тяжелых осложнений острого лейкоза. Причиной развития нейролейкемии является метастазирование лейкозных клеток в паутинную и мягкую мозговые оболочки головного и спинного мозга с проникновением внутрь мозгового вещества по ходу сосудов и образованием периваскулярных инфильтратов, вследствие чего развивается клиника менингита с изменениями в спинномозговой жидкости. Основа лечения нейролейкемии — интратекальное применение цитостатических препаратов (метотрексата дексаметазона, цитарабина); внутривенное введение винкристина, циклофосфамида, доксорубицина, даунорубицина и др. Особенностями приведенного клинического наблюдения является развитие нейролейкемии как первичного проявления острого лейкоза, чаще это происходит во время рецидива. В нашем наблюдении у больного с острым лейкозом имело место одностороннее поражение лицевого нерва, с клиническими симптомами, соответствующими поражению ядра лицевого нерва, и отсутствовали изменения в спинномозговой жидкости, что возможно при развитии у больного неполного синдрома нейролейкемии. При достижении клинико-лабораторной ремиссии острого лимфобластного лейкоза в неврологическом статусе у больного сохранялся паралич мышц лица слева. Наличие у пациентов бледности кожных покровов, геморрагического синдрома, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии должно обязательно настораживать врача и требует исключения злокачественных заболеваний системы крови.
Нейролейкемия (нейролейкоз) является одним из тяжелых осложнений острого лейкоза. Клинически выделяется четыре варианта поражения нервной системы: синдром лейкозного менингита, менингоэнцефалита, встречающийся наиболее часто (у 50% больных и более); синдром поражения периферических нервов, на долю которого приходится до 40% и более случаев болезни; синдром локального поражения головного мозга (встречается у 5-6%) больных 2.
Причиной развития нейролейкемии является метастазирование лейкозных клеток в паутинную и мягкую мозговые оболочки головного и спинного мозга с проникновением внутрь мозгового вещества по ходу сосудов и образованием периваскулярных инфильтратов, вследствие чего развивается клиника менингита с изменениями в спинномозговой жидкости. Основные симптомы болезни при этом варианте нейролейкемии: менингеальные симптомы (ригидность мышц затылка, симптомы Кернига, Брудзинского); головная боль, тошнота, рвота, снижение слуха, зрения, поражение черепных нервов, застойные явления на глазном дне, внутричерепная гипертензия, увеличение цитоза ликвора (более 5 клеток в 1 мкл), уровня белка, наличие бластных клеток в ликворе [3, 4].
Поражение черепных нервов обуславливается лейкозной инфильтрацией в пери- и эндоневрии их корешков с более частым поражением III-VI-VII-VIII пар (n. оculomotorius; n. аbducens; n. facialis; n. vestibulocochlearis), клинически проявляющемся расстройствами чувствительности и двигательными нарушениями 6. Основа лечения нейролейкемии – интратекальное применение цитостатических препаратов (метотрексата, дексаметазона, цитарабина); внутривенное введение винкристина, циклофосфамида, доксорубицина, даунорубицина и др. 8.
Клинические наблюдение
Пациент А., возраст 31 год. Обратился в приемное отделение ГБУЗ ОИКБ им. А. М. Ничоги г. Астрахань 12 декабря 2019 г. самостоятельно с жалобами на слабость, чувство онемения мышц лица слева, наличие сыпи на ногах.
Из анамнеза установлено, что больной отмечает недомогание, слабость, периодические ознобы в ночное время с 1.12.2019 г. 4.12.2019 г. появилась сыпь в области голеней. Лечился самостоятельно антибактериальными препаратами. В последующие дни слабость нарастала. 10.12.2019 г. появилось ощущение нарушения чувствительности на лице. 12.12.2019 г. обратился за медицинской помощью, был осмотрен терапевтом и неврологом, проведено УЗИ органов брюшной полости. По данным УЗИ – печень увеличена, ее структура неоднородна. Неврологическая симптоматика расценивалась как неврит лицевого нерва. Было назначено амбулаторное лечение по месту жительства.
При первичном осмотре в приемном отделении инфекционного стационара 12 декабря 2019 г. (на 12-й день болезни) состояние больного тяжелое. Выраженная слабость. Температура тела – 37,6 °С. Менингеальные симптомы отрицательные. Кожные покровы бледные. На коже голеней – геморрагическая сыпь размером 0,5 × 0,5 см, располагается симметрично. На внутренней поверхности бедра слева кровоизлияние в подкожную клетчатку размером 10 × 10 см.
Лимфатические узлы шейной группы (передние и задние) увеличены до 1-2 см, при пальпации безболезненные, не спаянные между собой и с окружающими тканями. Кожа в области лимфатических узлов не изменена. Поражение мимических мышц лица слева – движения отсутствуют, складки лба сглажены, бровь опущена. Носогубная складка сглажена, угол рта опущен. Вкусовая чувствительность сохранена. Дыхание самостоятельное без нарушений ритма. Число дыханий 22 в 1 мин. При аускультации дыхание жесткое, проводится по всем полям, хрипы не выслушиваются. Число сердечных сокращений – 82 в мин, ритм правильный. Характеристики пульса удовлетворительные. АД – 130/90 мм рт. ст.
Живот обычной конфигурации, мягкий. Печень ниже края реберной дуги на 8 см, плотной консистенции, поверхность гладкая, умеренно болезненная при пальпации. Сосудистая сеть груди и живота не расширена. Мочится удовлетворительно, цвет мочи соломенный. Дизурических расстройств нет. Стул оформленный, обычной окраски, без видимых патологических примесей.
Учитывая наличие у больного клинических симптомов, характерных для заболеваний крови, срочно был выполнен общий анализа крови. В общем анализе крови от 12 декабря 2019 г. – лейкоцитоз 60 × 10 9 /л, бластные клетки 29,5 × 10 9 /л, анемия со снижением показателя гемоглобина до 48 г/л, тромбоцитопения. Установленные изменения в общем анализе крови в сочетании с имевшейся у больного неврологической симптоматикой (парез лицевого нерва) позволяли говорить об остром лейкозе с поражением нервной системы (нейролейкемия). По экстренным показаниям больной 12 декабря был направлен и госпитализирован в гематологическое отделение профильного стационара.
Результаты обследования. Общий анализ крови от 13.12.2019 г.: количество эритроцитов – 1,4 × 10 12 /л, гемоглобин – 46 г/л, тромбоциты – 70 × 10 9 /л, лейкоциты – 58,9 × 10 9 /л, бластные клетки – 33%, палочкоядерные – 6%, сегментоядерные – 12%, лимфоциты – 39%, моноциты – 10%, СОЭ – 55 мм/час.
Биохимическое исследование крови – общий белок 76 г/л, альбумины – 46 г/л, глюкоза – 4,6 ммоль/л, креатинин крови – 108 мкмоль/л, общий билирубин – 19,5 мкмоль/л, прямой – 4,9 мкмоль/л, непрямой – 14,6 мкмоль/л. АЛТ – 0,82 мкмоль/л.
Показатели системы гемостаза: время кровотечения – 460 с, протромбиновое время – 10,9 с, протромбиновый индекс – 76%, фибриноген – 1,8 г/л.
Спинномозговая жидкость – бесцветная, давление – 206 мм вод. ст., цитоз – 5 кл. в 1 мкл, 4 лимфоцита, 1 нейтрофил, белок – 0,39 г/л, глюкоза – 3,95 ммоль/л, ионы хлора – 129 ммоль/л.
Результат исследования костного пунктата (миелограмма): бластные клетки – 25,6%, юные – 2%, палочкоядерные – 7,6%, сегментоядерные – 6%, лимфоциты – 6,7%, моноциты – 1%, промиелоциты – 4,4%, миелоциты – 13,8%, эозинофилы – 2,2%, базофилы – 1,4%, плазматические клетки – 0,8%, эритробласты – 0,5%, нормобласты: базофильные – 2,3%, полихроматофильные – 25,7%. Наличие бластных клеток в клиническом анализе крови и в миелограмме, с отрицательной реакцией на миелопероксидазу, явилось основанием для диагностики острого лимфобластного лейкоза.
Результаты МРТ головного мозга – изменений не обнаружено.
Лечение больного проводилось в соответствии с протоколом Российской исследовательской группы для PH-негативных острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) для лиц моложе 55 лет – ОЛЛ 2009. Интратекально вводились метотрексат, цитарабин, дексаметазон [11].
На 46-й день лечения у больного зафиксирована ремиссия болезни. В общем анализе крови показатель гемоглобина увеличился до 118 г/л, количество тромбоцитов – до 120 × 10 9 /л, гранулоцитов – до 1,4 × 10 9 /л.
В составе костного мозга бластные клетки составляли 2%. а уровень лейкоцитов находился в пределах нормы. В неврологическом статусе сохранялся паралич мышц лица слева.
Заключение
В представленном клиническом наблюдении диагноз нейролейкемии мог быть заподозрен уже при первичном обращении пациента за медицинской помощью к врачам – терапевту и неврологу 12.12.19 г., которые не обратили внимание и не придали должного значения длительности заболевания, наличию геморрагического синдрома, увеличению лимфатических узлов, значительному увеличению размеров печени. Осталось без должной оценки и тяжелое состояние больного, которое не соответствовало имевшейся клинике изолированного поражения лицевого нерва. Невнимательный осмотр больного, односторонний подход к оценке имевшейся симптоматики не позволили должным образом проанализировать ее и правильно использовать для целей диагностики. Дефектом обследования является отсутствие у больного исследования общего анализа крови, позволявшего быстро выявить характерные изменения в гемограмме (гиперлейкоцитоз, недифференцированные клетки).
Особенностями приведенного клинического наблюдения является развитие нейролейкемии как первичного проявления острого лейкоза, чаще это происходит во время рецидива. В нашем наблюдении у больного с острым лейкозом имело место одностороннее поражение лицевого нерва, с клиническими симптомами, соответствующими поражению ядра лицевого нерва, и отсутствовали изменения в спинномозговой жидкости, что возможно при развитии у больного неполного синдрома нейролейкемии [3, 7, 12]. При достижении клинико-лабораторной ремиссии ОЛЛ в неврологическом статусе у больного сохранялся паралич мышц лица слева.
Наличие у пациентов бледности кожных покровов, геморрагического синдрома, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии должно обязательно настораживать врача и требует исключения злокачественных заболеваний системы крови.
Литература/References
ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань, Россия
Нейролейкемия – клинический случай/Г. А. Харченко, О. Г. Кимирилова
Для цитирования: Лечащий врач № 10/2020; Номера страниц в выпуске: 28-30
Теги: осложнения лейкоза, поражения нервной системы, диагностика
Нейролейкоз что это такое
Нейролейкоз — осложняющее лейкемию поражение нервной системы, обусловленное инфильтрацией лейкозными клетками нервных структур. Проявляется менингеальным симптомокомплексом, признаками внутричерепной гипертензии, очаговым неврологическим дефицитом, дисфункцией периферических нервов. Диагноз «нейролейкоз» устанавливается по данным неврологического осмотра, анализа цереброспинальной жидкости, церебральной томографии, краниографии, исследования костномозгового пунктата. Лечение включает введение цитостатиков в спинномозговое пространство, облучение головного мозга. Эффективно проведение профилактической терапии.
Общие сведения
Нейролейкоз (нейролейкемия, НЛ) является результатом метастазирования лейкозных клеток в головной и спинной мозг. Наиболее часто выступает осложнением острого лимфобластного лейкоза у детей до 15 лет. Хронические варианты лейкемии осложняются НЛ намного реже острых. Большинство случаев приходится на период ремиссии основного заболевания, реже нейролейкоз возникает в острой фазе. Нередки пациенты, у которых симптомы поражения ЦНС выступают первыми признаками лейкоза. Частота возникновения осложнения тесно связана с продолжительностью жизни больных (при быстром течении лейкемии оно не успевает развиться). В среднем встречаемость НЛ среди заболевших лейкозом составляет 5-10%. Снизить заболеваемость до такого уровня позволило введение в практику лечения профилактической эндолюмбальной инфузии цитостатиков.
Нейролейкоз
Причины нейролейкоза
НЛ возникает вследствие вторичного поражения центральной и периферической нервной системы раковыми клетками крови (миело-, лимфобластами). Метастазы — инфильтраты из бластных элементов крови — могут формироваться в оболочках и мозговом веществе, спинальных корешках, черепно-мозговых и периферических нервах. Факторами, увеличивающими риск развития нейролейкемии, выступают детский возраст пациента, лимфобластная форма острого лейкоза, высокий лейкоцитоз в дебюте заболевания, выраженная гепатоспленомегалия.
Патогенез
Проникновение лейкозных клеток в нервные ткани происходит контактным и диапедезным путём. В первом случае клетки распространяются на мозговые оболочки из костей черепа и позвоночника. При разрушении оболочек они инфильтрируют подлежащее мозговое вещество. Диапедезный механизм вызван повышенной проницаемостью стенок сосудов, вследствие чего циркулирующие с током крови бласты переходят из сосудистого русла в нервную ткань, образуя в ней метастатические инфильтраты. Морфологически нейролейкоз характеризуется многоочаговыми лейкемическими инфильтратами, глиозом, демиелинизацией нервных волокон. Образование лейкозных очагов в мозговом веществе приводит к повышению внутричерепного давления, сдавлению церебральных и спинальных структур, выпадению функций поражённого участка. Инфильтрирование желудочковой системы опасно развитием окклюзионной гидроцефалии. Инфильтраты нервных стволов вызывают их дисфункцию. В зависимости от локализации поражений формируется клиническая картина, включающая общемозговые и очаговые симптомы.
Классификация
Многообразие вариантов локализации лейкемических очагов приводит к широкой вариабельности клинической симптоматики. Поэтому предложено классифицировать нейролейкоз на следующие формы:
Критериями НЛ выступают клинические проявления и типичные изменения спинномозговой жидкости. Наличие/отсутствие данных признаков легло в основу классификации нейролейкемического синдрома на:
Симптомы нейролейкоза
Случаи менингиальной и менингоэнцефалитической формы НЛ отличаются острым началом. Характерны интенсивная головная боль, светобоязнь, рвота, нарастающая вялость, заторможенность. Наблюдается повышение тонуса затылочных мышц. Дисфункция черепных нервов обусловлена их непосредственным поражением или сдавлением в условиях растущей интракраниальной гипертензии. Может отмечаться затуманивание зрения, двоение, косоглазие, опущение верхнего века, нарушение содружественного движения глазных яблок, асимметрия лица, расстройство слуха. Возможны эпилептические приступы.
При псевдотуморозном варианте нейролейкоз протекает с преобладанием очаговой симптоматики. В зависимости от расположения участка поражения наблюдается односторонняя слабость конечностей (гемипарез), нарушение речи (моторная афазия), экстрапирамидная симптоматика (гиперкинезы), приступы джексоновской эпилепсии с судорогами или чувствительными расстройствами 1-2-х конечностей. Периферическая форма характеризуется парестезиями, сниженной чувствительностью, мышечной слабостью, снижением сухожильных рефлексов в зоне иннервации поражённых нервов. Проявления могут свидетельствовать об ограниченном поражении одного нервного ствола (например, невропатия большеберцового нерва).
Осложнения
Нарастание лейкемической инфильтрации в ЦНС ведёт к гибели нейронов с усугублением неврологических отклонений и формированием необратимых нарушений. Серьёзным осложнением является сдавление головного мозга вследствие растущей внутричерепной гипертензии (в т. ч. по механизму окклюзионной гидроцефалии). Масс-эффект со сдавлением церебрального ствола провоцирует расстройство витальных функций, выступает причиной летального исхода.
Диагностика
Трактовка неврологической симптоматики у пациентов с установленной лейкемией не вызывает диагностических затруднений. Сложности диагностики связаны со случаями, когда нейролейкоз имеет скрытое течение или является вариантом дебюта гемобластоза. Диагностический алгоритм включает:
Нейролейкоз необходимо дифференцировать от опухолей головного мозга, менингитов и энцефалитов инфекционной этиологии, периферическую форму — от синдрома Гийена-Барре, полиневропатий иного генеза.
Лечение нейролейкоза
Терапия осуществляется специалистами в области гематологии и неврологии при участии радиологов. Сложности лечения обусловлены плохой проницаемостью гематоэнцефалического барьера для противоопухолевых фармпрепаратов. Базовым методом выступает эндолюмбальное введение цитостатиков (метотрексата) в комбинации с краниальным облучением. В ходе лечения достигается полная санация ликвора. Лучевая терапия способствует гибели образовавшихся опухолевых инфильтратов. По показаниям совместно с цитостатиком дополнительно вводят противоопухолевый препарат (цитарабин) или глюкокортикостероид (преднизолон). Интратекальное введение отменяют после троекратного получения нормальных результатов анализа ликвора.
Побочные нейротоксические эффекты цитостатической и радиологической терапии могут вызвать временное ухудшение общего состояния больного. Наряду с базовой терапией проводится купирование побочных реакций, симптоматическая терапия антиконвульсантами, дегидратирующими средствами и пр.
Прогноз и профилактика
Обычно комплексное активное лечение позволяет добиться регресса неврологической симптоматики в течение 3-4-х недель. Дальнейший прогноз тесно связан с течением основного заболевания. Зачастую предупредить нейролейкоз позволяет своевременная профилактическая терапия, которую рекомендуется начинать в период индукции ремиссии. Превентивная терапия включает курсовое эндолюмбальное введение цитостатического препарата с повторными однократными инфузиями при проведении реиндукционного лечения.
Вы можете поделиться своей историей болезни, что Вам помогло при лечении нейролейкоза.
Различные варианты нейролейкемии с поражением зрительного нерва
Полный текст:
Аннотация
Нейролейкозом (НЛ) называют тяжелое осложнение гемобластозов, характеризующееся инфильтрацией бластными клетками мозговых оболочек, вещества мозга, черепно-мозговых нервов и периферических нервов.
Цель работы: проанализировать клинические проявления нейролейкоза с поражением зрительного нерва при лейкозах и злокачественных лимфомах.
Пациенты и методы. С января 2016 по январь 2020 г. проведено нерандомизированное проспективное исследование больных лейкозом и неходжкинскими лимфомами, которые проходили лечение в гематологическом отделении ГБУЗ МО МОНИКИ и предъявляли жалобы на снижение зрения. Всего обследовано 26 человек, из них у 4 выявлен нейролейкоз с лейкемической инфильтрацией зрительных нервов: три женщины в возрасте 41, 44, 46 лет и мужчина в возрасте 50 лет.
Результаты. У всех больных был один общий офтальмологический симптом — снижение остроты зрения. Жалобы на снижение зрения у одной больной появились в дебюте заболевания, у остальных больных — во время рецидива. Картина глазного дна у всех пациентов была идентичной: диск зрительного нерва (ДЗН) имел стушеванные границы, проминировал в стекловидное тело. Плотный белый инфильтрат перипапиллярной сетчатки распространялся на всю макулярную область. Вены сетчатки были резко расширены и неравномерного калибра. По ходу сосудов было большое количество разного размера и формы кровоизлияний. Описаны различные варианты нейролейкоза с поражением зрительных нервов: сочетание очагового поражения головного мозга и зрительного нерва, изолированное поражение зрительного нерва с бластным цитозом в ликворе, изолированное поражение внутриглазной части зрительного нерва без изменений ликвора. У троих пациентов диагноз нейролейкоза установлен на основании данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) и/или пунктата при ликворологическом исследовании. У четвертой пациентки при отсутствии изменений в ликворе и МРТ диагноз лейкемической инфильтрации зрительного нерва подтвержден данными цитологического исследования пунктата перипапиллярной сетчатки. После начала противоопухолевого лечения всем пациентам удалось значительно улучшить остроту зрения и отметить уменьшение лейкемического инфильтрата ДЗН и сетчатки пораженного глаза. Обсуждение. Лейкемическая инфильтрация развивается во всех отделах зрительного нерва, но чаще поражается его внутриглазной отдел, что характеризуется наличием плотного инфильтрата как в области ДЗН, так и перипапиллярной сетчатки.
Заключение. Лейкемическая инфильтрация зрительного нерва проявляется значительным снижением остроты зрения. Внимательное отношение к жалобам на резкое снижение зрения у больных лейкозом может помочь в распознавании развития дебюта заболевания или его прогрессирования. Своевременное противоопухолевое лечение приводит к улучшению остроты зрения и, следовательно, улучшению качества жизни больных.
Ключевые слова
Об авторах
профессор, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник офтальмологического отделения,
Нейролейкоз что это такое
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) ‑ редкое заболевание. В Российской Федерации заболеваемость составляет 0,7 на 100 000 населения. По данным Российского регистра в 2014 г., общее количество больных ХМЛ может составлять 6,5 тыс. Заболевание может быть выявлено в любом возрасте. Медиана возраста взрослых пациентов поставляет 50 лет, однако доля молодых пациентов в возрасте до 40 лет является значительной ‑ до 33% [1].
Интересно остановиться на природе возникновения лейкемии. Вследствие клональной природы эволюции лейкемии человека все лейкемические клетки несут одни и те же инициирующие лейкемию генетические повреждения независимо от присущей опухоли клеточной гетерогенности. Однако последние данные показали, что способ действия онкогенов не является однородным на протяжении всей истории развития лейкозов. Исследования различных типов кроветворных опухолей показали, что вклад онкогенов в развитие лейкоза в основном опосредован через эпигенетическое перепрограммирование инициирующей лейкоз клетки-мишени. Однако такое стимулирование рака путем злокачественного эпигенетического перепрограммирования стволовых клеток не является исключительной особенностью кроветворной системы, а скорее представляет собой общий опухолевый механизм, который действует и в эпителиальных опухолях. Таким образом, опухолевое эпигенетическое перепрограммирование представляет собой новый тип взаимодействия между генами и их клетками-мишенями, в котором действие онкогена изменяет эпигеном, чтобы стимулировать развитие лейкоза путем установления новой патологической опухолевой клеточной идентичности. Это перепрограммирование может оставаться латентным, пока не будет запущено эндогенными или экологическими стимулами. Этот новый взгляд на возникновение лейкоза не только раскрывает новую функцию онкогенов, но и представляет доказательства ранее не рассматривавшейся модели лейкемогенеза, в которой программирование лейкемической клеточной идентичности уже произошло на уровне стволовых клеток, что свидетельствует о роли онкогенов в определении времени возникновения лейкемии [2].
При ХМЛ экспрессия аномального гена BCR-ABL1 влечет выработку аномально активной тирозинкиназы, результатом чего является трансформация гемопоэтической стволовой клетки в лейкозную. Более того, лейкозные стволовые клетки как при остром миелолейкозе, так и при хроническом миелолейкозе могут быть рефрактерны к стандартным видам терапии, сохраняться у пациентов, диверсифицироваться клонально и служить резервуаром, способствующим рецидивам, повторному возникновению или перерождению в более агрессивные формы [3].
Основным средством терапии и стандартом лечения в настоящее время служит терапия ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) [1]. Важной целью лечения является достижение глубокого молекулярного ответа (МО), т.е. максимальное подавление опухолевого клона. У больных с неэффективностью терапии первой линии, а также у больных с продвинутыми фазами ХМЛ должна быть рассмотрена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТКМ). Благодаря ИТК достижение полного цитогенетического ответа составляет 95%, а полного молекулярного ответа ‑ 67%. У части пациентов (15‑20%) с ХМЛ при терапии иматинибом клинически значимый эффект не достигается либо бывает потерян [4]. У пациентов, получавших дазатиниб и иматиниб, при прекращении лечения выявляются мутации BCR-ABL1. У них наблюдалась трансформация в ускоренную бластную фазу [5]. Кроме того, при обнаружении изменений в гене BCR-ABL1 клинически замечено развитие резистентности к различным видам инибиторов тирозинкиназ, когда рекомендуется проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [6].
Интересно затронуть тему нейролейкемии. Поражение ЦНС лейкозными клетками является хорошо известным осложнением острого периода лейкоза в детском возрасте, но с недавними улучшениями в системном лечении и более длительной выживаемостью частота этого осложнения увеличилась у взрослых. Неврологическая симптоматика у пациентов с лейкозом ЦНС обусловлена менингеальной инфильтрацией, но иногда также диффузной и узловой инфильтрацией головного мозга. Нейролейкемия выявляется по следующим критериям: а) наличие плеоцитоза и бластных клеток при люмбальной пункции на осадке (без положительных бактериологических и грибковых культур) и б) наличие неврологических симптомов и признаков. При нейролейкемии могут наблюдаться симптомы и признаки раздражения менингеальной оболочки, имитирующие клиническую картину менингита. Этот менингеальный синдром иногда может создавать проблемы дифференциальной диагностики с инфекциями ЦНС, когда исследование ликвора имеет первостепенное значение. Кроме того, можно наблюдать симптомы и признаки поражения черепно-мозговых нервов. Чаще всего поражаются бульбомоторы, лицевые нервы и оптика. Третья группа симптомов ‑ с доминирующей симптоматикой спинномозговых корешков, вызванной патологической инфильтрацией либо самих корешков, либо окружающих их оболочек. Проявления данной симптоматики могут сопровождаться множественным мононевритом или болезненной полиневропатией. Это иногда проявляется болью при поднятии прямой ноги. Следует подчеркнуть, что у всех пациентов может быть положительный признак Ласега‑Лазаревича. Это является хорошим дифференциально-диагностическим параметром для отличия токсической медикаментозной полинейропатии от лейкемической полирадикулоневропатии. Следует насторожиться в ситуациях, где заметны церебральные симптомы, такие как судороги, гемипарез и психоорганические синдромы. Установлено, что наиболее ценной диагностической процедурой при лейкозе ЦНС является исследование ликвора, для постановки диагноза достаточно обнаружения бластов.
Отмечается, что концентрация ликворного белка в исследованиях выше нормы (450 мг/л); может присутствовать легкая гипогликемия, в ликворе выявляются злокачественные клетки во всех эпизодах с одинаковыми морфологическими и цитохимическими характеристиками выявленного типа лейкоза.
Всем пациентам рекомендательно должны проводиться неврологические обследования: ЭЭГ, компьютерная томография при каждом эпизоде в неврологической симптоматике.
Но следует сказать, что данные вспомогательные процедуры имеют лишь дополнительное диагностическое значение. Неврологическая симптоматика у пациентов с острым лейкозом не зависит от типа лейкоза, более того, разные типы могут иметь одинаковые неврологические проявления. Таким образом, при нейролейкемии чаще всего поражаются мозговые оболочки и периферическая нервная система [7].
Цель исследования. Дать описание случая нейролейкоза, развившегося в ремиссии бластного криза хронического миелолейкоза. В случае быстрой диагностики и своевременно назначенного лечения исход заболевания может быть благоприятным.
Материал и методы исследования
Приводим клинический случай хронического миелолейкоза с вторичной резистентностью к иматинибу, достижением ремиссии бластного криза путем алло-ТКМ, развитием в дальнейшем нейролейкоза и успешного его лечения.
У больного А., 31 года, диагноз «хронический миелолейкоз» был выставлен в октябре 2015 г. На основании картины крови ‑ гемоглобин 151 г/л, тромбоциты 102х109/л, лейкоциты 118 х109/л, бластов 8, миелоц 13%, СОЭ 5 мм/ч; на основании данных миелограммы: пунктат изобилует клеточными элементами за счет гранулоцитопоэза всех степеней зрелости, цитогенетика костного мозга ‑ 100% транслокация 9;22 (t9;22); на основании молекулярного анализа ‑ обнаружение BCR-ABL.
Компьютерная томограмма органов брюшной полости (15.10.2015 г.) ‑ умеренно выраженная гепатоспленогалия.
После начальной терапии гидроксикарбамидом 4,0 г/сут. с 10.10.2015 г. начато лечение иматинибом (филохромин) 400 мг/сут. на фоне сопроводительной терапии. Лечение перенес без нежелательных эффектов. Через 1 месяц лечения получена гематологическая ремиссия. Через 6 месяцев терапии (апрель 2016 г.) достигнута цитогенетическая ремиссия. Через 12 месяцев терапии (ноябрь 2016 г.) достигнут большой молекулярный ответ, от 05.05.2017 г. ‑ ген BCR/ABL 0,109%. В контрольной миелограмме бласты 2,4%, на УЗИ органов брюшной полости ‑ селезенка не увеличена.
В декабре 2017 г. экстренно госпитализирован в гематологическое отделение ГКБ № 7. В костном мозге ‑ бластов 54,8%. Цитохимический анализ: пероксидаза, липиды отрицательны, гликоген положительный в 1% бластов в диффузно-гранулярной форме. На компьютерной томограмме органов брюшной полости определены признаки гепатоспленомегалии (печень 94х44х110 мм, селезенка 174х63 мм). Диагностирован бластный криз ХМЛ по лимфобластному типу. Начата терапия дазатинибом (спрайсел) 140 мг/сут. + «RACOP». Достигнута клинико-гематологическая ремиссия от 23.01.2018 г.
Больной заочно консультирован гематологом клиники НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой (г. Санкт-Петербург). С учетом варианта течения заболевания, возраста пациента была рекомендована трансплантация костного мозга.
Продолжена терапия по схеме Рh+ОЛЛ2012+дазатиниб. Полный цитогенетический ответ (ПЦГО) от 22.02.2018 г. Полный молекулярный ответ (ПМО) от 25.05.2018 г. Найден частично HLA-совместимый донор (более 50%) в международном регистре из Германии.
В ходе предтрансплантационного скрининга пациента в результате выполнения диагностической люмбальной пункции (18.10.2018 г.) ‑ цитоз 244/3 за счет лимфоцитов. Осмотрен неврологом, неврологическая симптоматика отсутствует. В ходе проведенного морфологического, иммунофенотипического и молекулярного анализа данных за нейролейкоз не получено.
25.10.2018 г. проведена аллотрансплантация костного мозга. Режим кондиционирования перенес удовлетворительно. Непосредственную трансфузию трансплантата перенес без осложнений. В раннем посттрансплантационном периоде: панцитопения (анемия 2-й ст., тромбоцитопения 4-й ст., нейтропения 4-й ст.), мукозит полости рта. 13.11.2018 г. ‑ контрольная люмбальная пункция ‑ цитоз 1/3. Положительная проба ПЦР к EBV из ликвора. Рестадирован 23.01.2019 г. (+90 день) ‑ сохраняются клинико-гематологическая ремиссия, полный донорский химеризм.
В процессе наблюдения регистрировалось хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) (глаза 1 ст., кожа 1 ст., печень 2 ст.), на фоне приема такролимуса наблюдалось нарастание печеночных ферментов, произведена смена препарата на сиролимус.
Продолжено наблюдение в клинике НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой. Очередной осмотр в апреле 2019 г. В контрольной миелограмме (01.04.2019 г.) ‑ бластов 1,4%. УЗИ органов брюшной полости (08.04.2019 г.) ‑ селезенка 10,0х4,7 см. Рекомендовано продолжить терапию сиролимусом на фоне сопроводительной терапии.
С 31.04.2019 г. появилось онемение в подошвах стоп, ухудшилась ходьба, 11.05.2019 г. ‑ нарушение мочеиспускание (необходимо натуживаться). Осмотрен неврологом, рекомендована «метаболическая» терапия, которая оказалась без эффекта. 11.05.2019 г. ‑ по скорой помощи доставлен в городскую больницу скорой медицинской помощи, осмотрен нейрохирургом, МРТ-МР картина начальных дегенеративно-дистрофических изменений пояснично-крестцового отдела позвоночника, L3-L4 левосторонняя парамедиано-фораминальная дисковая протрузия, L4-L5 диффузная дисковая протрузия, L5-S1 задняя медианная дисковая грыжа, признаки гемангиолипомы L1 позвонка. Учитывая риск каких-либо нейрохирургических вмешательств, в том числе с профилактической целью по поводу грыж дисков (с учетом основного заболевания), превышающего ожидаемый результат, больному рекомендовано лечение в условиях неврологического отделения.
15.05.2019 г. ‑ госпитализирован в неврологическое отделение КМКБ № 7. При поступлении в гемограмме без существенных изменений, в миелограмме бластов 1,6%. Но с учетом наличия неврологической симптоматики проведена люмбальная пункция ‑ белок 3,5 г/л, цитоз 4874х106, при микроскопии 85% бластов, 46,4% лимфоцитов. Таким образом, у больного диагностирован рецидив бластного криза ХМЛ (по типу нейролейкоза).
15.05.2019 г. вновь начата терапия дазатинибом 140 мг/сут., лечение нейролейкоза с интратекальным введением стандартного триплета (метотрексат 15 мг, преднизолон 30 мг, цитарабин 30 мг), проведена симптоматическая терапия. После 7-го курса ПХТ эндолюмбального введения ликвор был санирован. В дальнейшем проводились профилактические интратекальные введения стандартного триплета 1 раз в 2 месяца (последнее в январе 2020 г.).
Кроме того, 29.05.2019 г. наложена цистостома, так как на фоне санации ликвора оставались нарушения тазовых функций и положительной динамики неврологической симптоматики не было. По поводу повышения трансаминаз до 10 норм к лечению добавлен гептор 0,5/сут. внутривенно капельно. Отмечались эпизоды повышения температуры тела до фебрильных цифр. Назначалась антибактериальная терапия.
В июне 2019 г. пациенту проведен курс консолидации ремиссии (алексан 3660 мг/сут. № 3, метотрексат 1830 мг/сут. № 1) на фоне терапии дазатинибом 140 мг в сутки в комбинации с введением триплетов химиотерапии эндолюмбально. Всего проведено 11 интратекальных введений «триплетов». В октябре 2019 г. проведен курс лучевой терапии на спинной и головной мозг. Дистанционная (наружная) лучевая терапия (ДЛТ), суммарно 16,6 Гр с развитием гематологической токсичности, по поводу которой лучевая терапия прекращена.
В декабре 2019 г. проведено иммунофенотипирование костного мозга: популяции бластных клеток не выявлено.
В дальнейшем в мае 2020 г. и сентябре 2020 г. были диагностированы рецидивы нейролейкоза (цитоз до 45, бласты 1%), неврологической симптоматики нет. Проводились интратекальные введения «триплетов», одновременно пациент принимал дазатиниб 100 мг внутрь ежедневно. В результате Д+707 аллоТКМ достигнуто восстановление показателей периферической крови без зависимости от трансфузий гемокомпонентов, ростовых факторов. ПМК от сентября 2020 г. клинико-гематологическая ремиссия, химеризм полный донорский, сохраняется полный молекулярный ответ (BCR-ABLp210 не выявлен). Ликвор санирован (цитоз 9/3). Пациент без признаков «трансплантат против хозяина» и активной инфекции.
В мае 2021 г. у пациента в гемограмме показатели стабильны (гемоглобин 135 г/л, эритроциты 3,8х1012/л, тромбоциты 206х109/л, лейкоциты 6,72х109/л, СОЭ 15 мм/час), в миелограмме сужение миелоидного ростка до 42,8%, нейтрофилный ряд редуцирован до 29,4% и практически полностью представлен зрелоклеточным компонентом. В настоящее время продолжена терапия дазатинибом 100 мг в сутки под контролем проявлений токсичности (контроль клинического, биохимического анализа крови).
Заключение. Описание данного клинического случая представляет интерес в том, что в нем показаны эффективность длительного, сложного ведения пациента с хроническим лимфолейкозом, резистентность к ингибиторам тирозинкиназы с развитием бластного криза и в дальнейшем рецидивирующего нейролейкоза, применение аллотрансплантации костного мозга, неоднократного интратекального введения «триплетов», дистанционной лучевой терапии на фоне применения ингибиторов тирозинкиназы второго поколения.
