BRCA1 и BRCA2: что делать, если обнаружена мутация в этих генах?
Несмотря на множество теорий развития злокачественных опухолей специалисты и сегодня нередко затрудняются ответить на вопрос, почему развивается рак того или иного органа. Однако уже не вызывает сомнений тот факт, что некоторые его разновидности могут быть связаны с наследственной предрасположенностью, выявить которую позволяет специальное генетическое исследование.
Анализ BRCA1 и BRCA2. В каких случаях и для чего его проводят? Об этом и многом другом мы беседуем с врачом-акушером-гинекологом «Клиника Эксперт» Курск Татьяной Ивановной Еремеевой.
— Татьяна Ивановна, среди названий исследований, проводимых при подозрении на онкологическое заболевание, упоминаются такие аббревиатуры, как BRCA1 и BRCA2. Что они означают?
— Так называются гены, которые выступают в роли опухолевых супрессоров. Это значит, что они являются своеобразными «контролёрами», препятствующими неконтролируемому и нарушенному процессу деления клетки. Если в этих генах появляются мутации, то гены утрачивают способность отслеживать изменения в геноме клетки, а это, в свою очередь, может привести к атипичным трансформациям в клетках и развитию злокачественных опухолей.
— То есть получается, что можно унаследовать эти гены с такими мутациями и, соответственно, иметь повышенный риск развития опухоли?
— Да, это возможно. Если дети получают повреждённые гены BRCA1 и BRCA2 от родителей, то у них возрастает риск возникновения рака молочной железы, рака яичников и ряда других разновидностей злокачественных новообразований. Однако следует помнить, что ребёнок получает половину генома от матери, а вторую часть от отца, поэтому вероятность передачи генов с дефектами равна 50 % и она не зависит от пола ребёнка (то есть мутировавший ген может получить как девочка, так и мальчик).
— Может ли мутация встречаться лишь в одном из этих генов?
— Да, может. На сегодняшний день изучено более двух тысяч разновидностей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. На практике можно встретить как сочетанные дефекты обоих генов, так и изолированные повреждения одного из них. Среди населения нашей страны превалируют мутации в гене BRCA1 – они составляют около 80 % от общего количества повреждений в обоих генах. Причём здесь гораздо чаще встречаются повторяющиеся мутации, тогда как большинство дефектов гена BRCA2 уникальны.
— Кому и в каких случаях необходимо сдать анализ на мутации BRCA1 и BRCA2? Судя по тому, что вы сказали ранее, это не всегда только женщины?
— Да, верно. Такую диагностику проводят и мужчинам. Связано это с тем, что повреждение генов BRCA1 и BRCA2 указывает на высокую вероятность развития не только рака молочных желез или яичников, но и злокачественных новообразований других органов, в частности, рака поджелудочной железы, желудка, кишечника и других.
К примеру, если у мужчины обнаружена мутация гена BRCA1, это может говорить о высоком риске развития рака простаты. Согласно зарубежным исследованиям любые BRCA-мутации повышают вероятность развития нескольких разновидностей опухолей у мужчин в 8 раз. Поэтому такой вид диагностики для них также актуален.
Необходимость в определении мутации генов BRCA1 и BRCA2 возникает тогда, когда пациент (независимо от того, мужчина это или женщина) принадлежит к группе риска. Вероятность наследственной предрасположенности высока, если:
— Татьяна Ивановна, расскажите, пожалуйста, о процедуре проведения исследования на мутации в генах BRCA1 и BRCA2
— Начну с того, что прежде, чем сдать анализ на выявление повреждений в BRCA1 и BRCA2, проводится консультация с врачом-генетиком. Доктор информирует пациента о содержании проводимого исследования, а также о значении положительного и отрицательного результатов. Это делают с целью психологической подготовки пациента к возможному результату.
В качестве материала для генетического анализа служит кровь. Специальной подготовки перед сдачей анализа не предусмотрено. В нашей стране это исследование проводят методом ПЦР (полимеразной цепной реакции).
Подробнее о методе ПЦР читайте в нашей статье: Диагностика инфекций методом ПЦР: что это такое?
— Предположим, что анализ выявил мутацию. Что человеку делать дальше?
— Следует вновь обратиться к врачу-генетику. Если обнаружены мутации в BRCA1 и/или BRCA2, специалист даст пациенту необходимые рекомендации по дальнейшей профилактике онкологических заболеваний.
Важно помнить, что выявление подобных генетических дефектов – это не диагноз. Наличие повреждений в этих генах указывает только на возможность развития онкологической патологии в молочных железах или других органах. Хочу также заметить, что положительный анализ не позволяет утверждать, что мутация генов непременно обнаружится у всех близких родственников (мамы, дочери, тёти).
С другой стороны, отрицательный результат не означает, что у пациента никогда не разовьётся опухолевый процесс. В таком случае нет лишь повышенного риска развития злокачественного новообразования вышеуказанных органов.
Подчеркну, что независимо от результатов диагностики на наличие повреждений в генах BRCA1 и BRCA2 не отменяются, в частности, регулярные скрининговые меры профилактики рака молочной железы у женщин – это консультация врача-маммолога и проведение маммографии.
Беседовала Севиля Ибраимова
Редакция рекомендует:
Для справки:
Еремеева Татьяна Ивановна
Генетическая диагностика синдрома Жильбера, UGT 1A1
Генетическая диагностика синдрома Жильбера заключается в анализе количества повторов динуклеотидной последовательности тимидин-аденин (ТА)- гена, кодирующего фермент УДФГТ или уридиндифосфатглюкуронидазу, который отвечает за превращение молекулы билирубина в водорастворимую форму. Место расположения гена – хромосома 2. Мутировавший участок гена приводит не только к формированию синдрома Жильбера, но и провоцирует синдром Криглера-Найяра (описано ниже), преходящую желтуху новорожденных, повышенный сывороточный билирубин.
Описание
Характерен астенический синдром с вегетативными расстройствами – утомляемость, слабость, нарушения засыпания, потливость, дискомфорт в сердце. Если повышенный уровень билирубина держится долго, развивается депрессия.
Уровень билирубина повышается изолированно, чаще до 100 ммоль/л, преобладает прямая (несвязанная) фракция, остальные печеночные пробы не изменяются.?
Механизм развития желтухи следующий. В результате распада эритроцитов образуется прямой билирубин, он циркулирует в крови. В норме в клетках печени прямой билирубин захватывается глюкуроновой кислотой и становится непрямым. «Командует» связыванием прямого билирубина фермент УДФГТ, активность которого при синдроме Жильбера снижена на 25-30%. Билирубин, оставшийся несвязанным, накапливается в тканях, вызывая их повреждение. Лечение симптоматическое – диета №5 (ограничение жирного, жареного, содержащего холестерин, много овощей и фруктов), покой, по назначению врача гепатопротекторы.
Фермент УДФГТ синтезируется по коду, который задает ген UGT 1A1. Синдром Жильбера – это мутация промоторной области (участок нуклеотидов, с которого начинается кодирующая часть), вместо 6 ТА-повторов обнаруживается 7 или реже 8.
Мутация – это изменение генотипа, которое передается потомкам. Генотип – это набор генов, который уникален и неповторим у каждого человека. Мутация гена UGT 1A1 передается по аутосомно-доминантному типу. Это значит, что дефектный ген не содержится в половых хромосомах, мог быть передан как от отца, так и от матери. Дети обоих полов могут болеть с одинаковой частотой.
Имеет значение тип мутации – гомо- или гетерозиготная. Нужно вспомнить, что каждый организм имеет два набора хромосом – от отца и от матери. Гомозиготная мутация (в переводе с греческого «равная, одинаковая яйцеклетка») – такая, при которой пара хромосом имеет одинаковую форму гена. Гетерозиготная мутация отличается тем, что форма генов в паре разная.
При гомозиготной мутации или одинаковой паре генов клиническая картина выражена тяжелее, уровень билирубина максимально высокий. При гетерозиготной форме повышение билирубина обнаруживается случайно, клинических проявлений нет. Бессимптомное течение отмечается в более чем половине случаев синдрома Жильбера.
В группе риска находятся все люди, у которых есть родственники с синдромом Жильбера. Вылечить его невозможно, нужно ограничивать нагрузки на печень, избегать провоцирующих факторов. Продолжительности жизни синдром Жильбера не уменьшает, влияние на качество жизни минимальное. Это особенность организма, с которой нужно считаться, чтобы не навредить себе.
Определять наличие мутантного гена нужно перед началом лечения препаратами, оказывающими токсическое действие. У людей с синдромом Жильбера могут быть тяжелые интоксикационные реакции при приеме многих групп лекарств: глюкокортикоидных и половых гормонов, кофеина, некоторых антибиотиков, аспирина, парацетамола. Особенно это касается приема нового цитостатика Иринотекана, чрезвычайно эффективного при раке толстой кишки.
Специалисты ЦЭЛТ предпочитают полностью обследовать пациента перед сложным лечением во избежание неприятных неожиданностей.
Что такое MTHFR?
У людей есть две копии гена MTHFR, каждый из которых наследуется от одного из родителей. Мутации в них могут быть гетерозиготными или гомозиготными.
Существует два распространенных типа или варианта мутации MTHFR: C677T и A1298C.
Мутации в генах MTHFR встречаются примерно у 25% людей испаноязычного происхождения и у 10–15% людей европейского происхождения.
Эти мутации часто приводят к высоким уровням гомоцистеина в крови, что может способствовать возникновению многих патологий, таких как:
· врожденные пороки развития;
· расстройства психического здоровья;
· определенные виды рака.
В этой статье мы рассмотрим мутации MTHFR более подробно, включая сопряженные с ними состояния, диагностику и способы лечения. Мы также обсудим, как мутации MTHFR могут повлиять на беременность.
Состояния, связанные с мутацией MTHFR
Мутации в гене MTHFR могут повлиять на метаболизм метионина и гомоцистеина, что может привести к неблагоприятным последствиям для здоровья.
Состояния, которые исследователи связывают с мутациями гена MTHFR, включают:
· сколиоз – аномальное искривление позвоночника;
· анемия, что означает, что у человека низкий уровень эритроцитов;
· сердечно-сосудистые заболевания, такие как тромбозы, инсульты и инфаркт миокарда;
· расстройства психического здоровья и поведения, такие как депрессия и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
Возможные признаки и симптомы
Симптомы различаются как у отдельных людей, так и в зависимости от типа мутации. Люди обычно не знают, что они являются носителями мутации MTHFR, если они не испытывают серьезных симптомов или не проходят генетическое тестирование.
Наличие одной или двух мутаций MTHFR может немного увеличить уровни гомоцистеина, присутствующего в крови или моче. Это состояние называется гомоцистинурия.
Симптомы гомоцистинурии вследствие мутаций MTHFR включают в себя:
· патологии свертывания крови;
· онемение или покалывание в руках и ногах.
Врач может заподозрить, есть ли у человека мутации гена MTHFR, просмотрев его историю болезни, учитывая его текущие симптомы и выполнив медицинский осмотр. Врач может порекомендовать провести анализ крови, чтобы проверить уровень гомоцистеина.
Хотя можно идентифицировать мутацию гена MTHFR с помощью генетического тестирования, такие организации, как Американская кардиологическая ассоциация и Американский конгресс акушеров-гинекологов, не рекомендуют проводить скрининг на распространенные варианты генов MTHFR.
Медикаментозное лечение не всегда необходимо при наличии вариантов MTHFR. Изменения в питании и образе жизни зачастую способны компенсировать любые возникающие в результате дефициты питательных веществ.
Однако людям может потребоваться медицинское лечение, если у них высокий уровень гомоцистеина. Врач может предложить людям с повышенным уровнем гомоцистеина принимать следующие добавки:
Ген MTHFR регулирует, как организм обрабатывает фолат, аминокислоту в животных белках, и другие витамины группы В. Употребление пищи, богатой фолатом, может помочь купировать симптомы, вызванные мутациями MTHFR.
Богатые фолатом продукты включают в себя:
· животные и растительные белки, такие как говядина, яйца, бобы, горох и чечевица;
· овощи, в том числе шпинат, спаржа, брюссельская капуста и брокколи;
· фрукты, такие как банан, дыня, папайя и авокадо;
· обогащенные зерна, которые включают в себя рис, муку и зерновые.
Исследователям еще предстоит определить преимущества добавок фолиевой кислоты для лечения людей с мутациями MTHFR.
Влияние на беременность
Женщины с положительным результатом теста на мутацию MTHFR могут иметь повышенный риск преэклампсии, повторных выкидышей или рождения ребенка с врожденными нарушениями.
Мета-анализ 2015 года, основанный на 54 исследованиях с контролем случаев заболевания, выявил убедительные доказательства того, что женщины с генотипом MTHFR C677T имеют более высокий риск преэклампсии.
По словам исследователей, эта мутация присутствовала в 1,371 раза чаще среди женщин с преэклампсией.
В исследовании, проведенном в 2018 году, ученые обнаружили, что преждевременное прерывание беременности чаще встречалось у женщин с мутацией MTHFR C677T, чем у женщин с мутацией MTHFR A1298C.
Исследователи также отметили сильную связь между вариантами MTHFR и следующими исходами беременности:
· рождение детей с расщелиной губы или неба;
· рождение детей с сердечно-сосудистыми нарушениями;
· рождение детей с нарушениями мочевыделительной системы;
· преждевременный разрыв плодных оболочек ( ПРПО);
· преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.
Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям заявляет, что исследования показывают: женщины с двумя вариантами гена C677T могут иметь более высокий риск рождения ребенка с дефектом нервной трубки.
Дефекты нервной трубки относятся к нарушениям позвоночника, головного или спинного мозга, которые присутствуют при рождении. Они обычно развиваются в течение первого месяца беременности.
Люди наследуют одну копию гена MTHFR от каждого из своих родителей, что означает, что у каждого есть два гена MTHFR. Мутации могут происходить в одном или обоих генах.
Наличие родителя или близкого родственника с мутацией гена MTHFR может увеличить риск наследования этого варианта человеком.
Люди, чьи оба родителя являются носителями мутации, имеют повышенный риск гомозиготной мутации MTHFR.
Когда обратиться к врачу
Человек должен обратиться к врачу, если он испытывает симптомы дефицита фолата или витамина B-12, которые могут включать:
· потеря аппетита или непреднамеренная потеря веса;
· онемение, покалывание или боль в руках или ногах;
· головокружение или потеря равновесия;
Человек также должен обратиться к врачу, если у него есть симптомы анемии, которые могут включать:
Наличие мутации MTHFR по-разному влияет на разных людей. Люди с одним или несколькими вариантами MTHFR могут иметь более высокие, чем обычно, уровни гомоцистеина в крови или моче.
Хотя текущие исследования выявили связи между вариантами MTHFR и многочисленными заболеваниями, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить точное влияние этих генных мутаций на здоровье.
Люди могут поговорить со своим врачом о преимуществах и рисках генетического тестирования. Однако большинство организаций здравоохранения не рекомендуют генетическое тестирование, если человек не испытывает значительных проблем со здоровьем.
Что такое делеция, структурные хромосомные мутации?
Статья опубликована: 2018-12-25
Рейтинг: 5 из 5
Геном человека устроен таким образом, что для нормальной жизни у нас должно быть ровно 23 пары хромосом. Хромосомы существуют именно парно, потому что одна хромосома в паре приходит от мамы, а другая от папы. Нарушение в числе хромосом приводит к тяжелым заболеваниям, например, синдрому Дауна. Однако, количество хромосом может быть в норме, но все равно человек имеет аномалии в развитии, которые не совместимы с нормальной и долгой жизнью.
Дело в том, что могут быть отклонение в самой структуре хромосомы. Из хромосомы выпадают участки. Такое явление называется делецией. Делеция происходит от лат. deletio что значит уничтожение. Такая аномалия может возникать в результате неравного кроссинговера или при разрыве хромосомы.
Признаки делеционного синдрома
Делеции или микроделеции могут вообще внешне не проявляться. Человек может всю жизнь прожить с этим синдромом и не знать о его существовании. Заболевание может обнаружится, например, когда возникнет необходимость завести ребенка, но попытки будут безуспешными.
Существуют делеции с явно выраженными внешними признаками:
Причины появления делециий
Существует несколько причин, при которых возможно развитие делеционного синдрома:
Диагностика синдромов
Выявить наличие делеций возможно на ранних сроках беременности. Уже на 9-ой недели по венозной крови матери можно провести ДНК анализ и диагностировать заболевание. Такое генетическое исследование называется неинвазивный пренатальный ДНК тест. Тест проводится без направления врача, т. к. не имеет противопоказаний и побочных эффектов.
Генетический центр “ДТЛ” выполняет НИПТ тесты уже более 4 лет. В сотрудничестве с ведущими мировыми лабораториями в области пренатальной диагностики нами проведено уже болен 1000 подобных исследований.
Врожденная гиперплазия коры надпочечников
Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГН) – это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных дефектами генов, кодирующих ферменты стероидогенеза.
Активность ферментов может быть как незначительно снижена, так и полностью утрачена, что обуславливает наличие большого разнообразия клинических проявлений, на основании которых ВГН принято разделять на классическую (КФ) и неклассическую (НФ) формы. НФ ВГН считается одним из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных заболеваний, частота ее встречаемости среди европейцев составляет 1:1000.
Этиология
В соответствии с тем дефект гена какого фермента привел к развитию заболевания, выделяют несколько форм заболевания, из которых наиболее распространенной является недостаточность 21-гидроксилазы (95% случаев). Причиной ее являются мутации в гене CYP21A2, обусловленные чаще всего рекомбинацией между функционально активным геном CYP21A2 и псевдогеном CYP21A1P, расположенными близко друг к другу на коротком плече 6-й хромосомы. Псевдоген, несущий множественные мутации, является неактивным, то есть не кодирует белок.
Так, выделяют три группы мутаций, приводящих к развитию ВГН. Мутации первой группы связаны с конверсией генов, переносом гибельных мутаций псевдогена на активный ген, и встречаются в 70% случаев. Мутации второй группы, составляющие около 30%, связаны с образованием химерных генов из активного гена и псевдогена вследствие крупных делеций. Мутации третьей группы встречаются редко и связаны со спонтанными мутациями в активном гене.
При классической форме обе аллели гена CYP21A2 несут тяжелые мутации: крупные делеции, нонсенс-мутации или химерные гены. Чаще всего встречаются мутации In2G, Q318X, I172N и некоторые другие. Пациенты с НФ ВГН являются гетерозиготами или, чаще всего, компаунд-гетерозиготами, то есть имеют разные мутантные аллели. В 1/2 — 2/3 случаев наблюдается сочетание «тяжелой» мутации на одной аллели гена и точечной мутации на другой аллели, при этом клиническая картина определятся более «легкой» мутацией. Самыми распространенными мутациями, ассоциированными с развитием НФ ВГН, являются V281L, P30L, P453S.
Патогенез
При мутациях в гене CYP21A2 нарушаются катализируемые 21-гидроксилазой реакции превращения 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона в дезоксикортикостерон. В результате в крови накапливаются субстраты реакций, а также отмечается снижение содержания кортизола и альдостерона. При классической форме заболевания при снижении уровня кортизола по механизму отрицательной обратной связи увеличивается выброс адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к гиперстимуляции надпочечников и повышенному синтезу андрогенов, поскольку пути образования минералкортикоидов и глюкокортикоидов заблокированы. При неклассической форме механизм развития заболевания несколько сложнее. Лишь у небольшого числа пациентов уровень АКТГ повышен, тогда как у большинства больных он находится в пределах нормы. Однако, несмотря на отсутствие гиперстимулирующего влияния АКТГ, отмечается повышенная секреция андрогенов. Причиной этого может являться превращение избыточно накапливаемого вследствие сниженной активности фермента 17-гидроксипрогестерона в андростендион (предшественник андрогенов) под влиянием 17,20 – лиазы. Кроме того, существует «обходной» путь синтеза андрогенов, в ходе которого 17-гидроксипрогестерон превращается непосредственно в дегидротестостерон.
Клиническая картина
В результате гиперандрогенемии возникает избыточная стимуляция гормонами клеток организма, что приводит к развитию определенных симптомов.
Так, неклассическая форма заболевания может проявляться впервые в пубертатном возрасте. В младенчестве у девочек, в отличие от классической формы заболевания, отмечается нормальное развитие гениталий. Первым симптомом чаще всего является преждевременное пубархе, что наблюдается у 5-20% больных НФ ВГН. Также у детей может отмечаться ускоренный или замедленный рост. Некоторые исследования говорят о том, что низкорослость наблюдается в основном при назначении терапии глюкокортикостероидами до достижения больным пубертатного возраста.
В подростковом возрасте у девочек проявляются симптомы андрогенизации: тяжелая форма угревой сыпи, повышенное оволосенение, алопеция. У 56% пациентов отмечаются нарушения менструального цикла, в том числе у 9% — аменорея. У 11% наблюдается клиторомегалия. У подростков мужского пола может наблюдаться гинекомастия.
У взрослых женщин, как и у подростков, основными симптомами являются гирсутизм (у 60-80% пациентов), акне (у 30%) и алопеция (у 2-8%), в 6-20% случаев наблюдается клиторомегалия. У более чем 30-50% больных отмечается расстройство менструального цикла и яичниковая дисфункция. Основной проблемой женщин с НФ ВГН является бесплодие и спонтанные аборты. Так, около 10-30% женщин репродуктивного возраста, больных НФ ВГН, испытывают проблемы с зачатием ребенка, что связано чаще всего с ановуляцией (бесплодие). У беременных с НФ ВГН риск выкидыша составляет 25%, если лечение не было начато до зачатия.
Нужно отметить, что очень часто НФ ВГН у женщин протекает с очень неспецифической симптоматикой и в легкой форме, что может значительно затруднять постановку диагноза.
У взрослых мужчин клинические проявления НФ ВГН встречаются крайне редко и мало описаны в литературе.
Классическая форма проявляется тяжелым состоянием у новорожденных, связанных со стремительной потерей натрия и воды (сольтеряющая КФ), а также вирилизацией наружных половых органов у девочек (при сольтеряющей и простой вирильной КФ). Для неклассической формы характерны гирсутизм, тяжелое акне, алопеция, аменорея и нарушения менструального цикла.
Влияние гетерозиготных мутаций в гене CYP21A2 на развитие ВГН
Важной проблемой в исследовании ВГН является вопрос о том, какое влияние на пациентов оказывает носительство мутаций в гене CYP21A2, поскольку частота встречаемости гетерозигот составляет от 1:60 до 1:10 среди различных этнических групп, среди евреев Ашкенази достигает 1:3.
Часть исследователей сообщают о том, что пациенты-гетерозиготы по мутациям в гене CYP21A2 имеют повышенный риск развития гирсутизма, преждевременного пубархе, тяжелого акне.
По данным Vassos Neocleous et al., у женщин-носителей мутаций в гене CYP21A2 наблюдаются клинические признаки гиперандрогенемии, лабораторно отмечается повышенный уровень 17-гидрокиспрогестерона и пониженная концентрация 11-дезоксикортикостерона и альдостерона в крови по сравнению с нормой. По результатам других исследований, у девушек с преждевременным пубархе часто наблюдаются одиночные мутации в гене CYP21A2.
В исследовании Admoni et al. все носители были разделены на 2 группы: гетерозиготные члены семьи больных классической формой и симптоматические носители, у которых отмечались клинические проявления избытка андрогенов, а также была обнаружена мутация в одной из аллелей. Уровень 17-гидроксипрогестерона у всех гетерозигот был выше, чем у людей с нормальным генотипом. Отмечалось, что чаще всего у гетерозигот встречается мутация V281L. У носителей данной мутации уровень 17-гидроксипрогестерона оказался выше, чем у носителей других единичных мутаций. Кроме того, среди симптоматических гетерозигот данная мутация встречалась гораздо чаще (58%), чем среди членов семьи (22%). Механизм формирования гиперандрогенемии, связанной с мутацией V281L, при наличии одной нормальной аллели до конца не исследован, однако Admoni et al. выдвинули гипотезу о том, что в данном случае причиной является доминант-негативный эффект, в результате которого мутантный фермент конкурирует с нормальным, резко снижая его активность. Другие исследования подтверждают эту гипотезу. Так, отмечалось, что у пациентов с V281L имеется повышенный риск развития гирсутизма, тогда как среди гетерозигот с другими мутациями он был равен популяционному. Следовательно, можно заключить, что в клинике особое внимание следует уделить носителям V281L, поскольку риск развития осложнений гиперандрогенемии у этих пациентов выше, чем у гетерозигот с более тяжелыми мутациями. Это, вероятно, связано с тем, что при поражении одной аллели гена тяжелой мутацией синтезируемый с нее фермент полностью лишен активности, что делает доминант-негативный эффект невозможным. Для своевременного назначения терапии важно наблюдать симптоматических гетерозиготных пациентов до и после пубертата, поскольку существует риск развития дополнительных клинических проявлений.
Диагностика
В настоящее время основным лабораторным маркером недостаточности 21-гидроксилазы является уровень 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови. При классической форме отмечается значительный рост этого показателя, что наряду с характерной клинической картиной позволяет точно поставить диагноз. В то же время, при неклассической форме уровень 17-гидроксипрогестерона может находиться на границе нормы или незначительно превышать ее, что затрудняет трактовку результатов анализа. В таких случаях применяют пробу с синтетическим аналогом АКТГ – синактеном, однако в России данный препарат не зарегистрирован. Следовательно, возникает необходимость в методе, позволяющем достоверно подтвердить или опровергнуть наличие заболевания. Так как врожденная гиперплазия коры надпочечников обусловлена дефектами генов, наиболее точным методом является исследование мутаций в гене CYP21A2.
