Что такое ревматоидный артрит? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Семизаровой И. В., ревматолога со стажем в 33 года.
Определение болезни. Причины заболевания
Ревматоидный артрит — это хроническое воспалительное заболевание соединительной ткани, которое характеризуется повреждением суставов и системным поражением внутренних органов.
Краткое содержание статьи — в видео:
Чаще всего заболевание поражает именно суставы, но может также затрагивать другие системы (лёгкие, сердце и нервную систему). Повреждение суставов происходит вследствие хронического воспаления синовиальной оболочки — внутреннего слоя, выстилающего суставную сумку.
По мере прогрессирования болезни происходит эрозия кости и деформация суставов. Заболевание имеет аутоиммунный характер, это означает, что в организме образуются антитела против собственных тканей. В результате длительного воздействия этих антител происходит разрушение и воспаление тканей.
Причины развития ревматоидного артрита неизвестны.
Предрасполагающие факторы:
Симптомы ревматоидного артрита
Дебют ревматоидного артрита может клинически проявляться различными вариантами:
Для ранней стадии РА характерно поражение второго и третьего проксимальных межфаланговых и пястно-фаланговых суставов, а также положительный симптом сжатия кисти или стопы (при сжатии кисти или стопы возникает резкая боль) на уровне пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставов. Типичным симптомом РА является веретенообразная дефигурация (изменение формы сустава, например в виде лебединой шеи или пуговичной петли) проксимальных межфланговых суставов кистей.
Одним из наиболее ранних и характерных симптомов является утренняя скованность (пациент не может согнуть и разогнуть суставы, как будто руки в тугих перчатках). Выраженность скованности чётко взаимосвязана с воспалительной активностью. При высокой активности воспалительного процесса она длится на протяжении многих часов, однако по утрам особенно выражена и всегда снижается после двигательной активности.
В развёрнутой и финальной стадиях заболевания появляются типичные для РА деструкции, деформации и анкилозы (заращение сустава, отсутствие движений в нём).
Коленные суставы: сгибательная и вальгусная (колени сводятся внутрь) деформация, киста Бейкера (подколенная или коленная киста).
Стопы: подвывихи головок плюснефаланговых суставов, латеральная девиация (отклонение большого пальца к другим пальцам стопы), деформация большого пальца.
Шейный отдел позвоночника: подвывихи в области атлантоаксиального сустава, иногда осложняющиеся сдавлением спинного мозга или позвоночной артерии.
Перстневидно-черпаловидный сустав: огрубение голоса, одышка, дисфагия (пациент не может глотать), рецидивирующий бронхит.
Связочный аппарат и синовиальные сумки: теносиновит (воспаление оболочек сухожилия) в области кисти и лучезапястного сустава; бурсит (воспаление в синовиальной сумке), чаще в области локтевого сустава; синовиальная киста на задней стороне коленного сустава (киста Бейкера).
Для РА характерны разнообразные внесуставные и системные проявления.
Конституциональные симптомы: генерализованная слабость, недомогание, похудение вплоть до истощения (вес меньше 40 кг), субфебрильная лихорадка.
При РА нередко встречается поражение лёгких. Оно проявляется:
Кожный синдром имеет множество проявлений. Типичным внесуставным признаком являются ревматоидные узелки (костные образования на суставах размером с горошину или грецкий орех), которые располагаются под кожей чаще всего на разгибательной поверхности локтевых суставов, при атипичном расположении могут появляться на ахилловом сухожилии, роговице, в сухожилиях.
Кожными проявлениями ревматоидного артрита считают и развитие различных патологий:
Поражения периферической нервной системы объясняются сдавлением нервных стволов или их сосудистым поражением. Для ревматоидного артрита характерны компрессионные нейропатии: синдром запястного канала (длительная боль, онемение пальцев кисти), тарзального канала (боль в области голеностопного сустава, чувство ползания мурашек по руке) и т. д. Компрессия нервных стволов проявляется болями, чувством ползания мурашек, онемением, регионарной атрофией мышц. Возможно и поражение периферических нервов, которое проявляется чувствительными или чувствительно-двигательными нарушениями.
Патология глаз является одним из характерных проявлений ревматоидного артрита. Часто возникает эписклерит (воспаление тканей глаза), который очень редко сопровождается тяжёлым течением или исходом в перфорирующую склеромаляцию (размягчение ткани) с образованием отверстий в роговице и энуклеацией (удалением ядра).
При склерите (воспалении склеры глаза) и склерокератите (воспалении склеры и роговицы глаза) появляется выраженная боль и покраснение склеры. Характерен для этого заболевания и синдром сухого глаза, который является следствием скопления лимфоцитов в слёзных железах и обычно рассматривается в рамках синдрома Шегрена.
Патология почек проявляется диффузным гломерулонефритом (поражением клубочкового аппарата почек), распространённым амилоидозом (скоплением белка амилоида) с преимущественным поражением почек или лекарственной нефропатией (повреждением ткани и клубочкового аппарата почек). Последняя обусловлена приёмом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), например диклофенака, или комбинированных анальгетиков с фенацетином, что приводит к развитию интерстициального нефрита (воспаления в межуточной ткани почек).
Система крови реагирует на аутоиммунный воспалительный процесс развитием анемии, тромбоцитоза (увеличения содержания в крови тромбоцитов), нейтропении (снижения количества нейтрофилов). Возможны также вторичные, лекарственно обусловленные осложнения:
Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) может быть представлено вторичным амилоидозом, аутоиммунным гепатитом, но наиболее часто выявляется эрозивное поражение вследствие приёма НПВС или глюкокортикостероидов.
У пациентов с высокой активностью ревматоидного артрита может развиваться васкулит:
Эндокринные проявления — в связи с аутоиммунным характером заболевания одновременно могут развиваться аутоиммунный тиреоидит (хроническое заболевание щитовидной железы, при котором происходит постепенное разрушение клеток), синдром Шегрена.
Выделяют также редкие особые клинические формы течения ревматоидного артрита:
Синдром Фелти характеризуется таким симптомокомплексом: нейтропения, спленомегалия, гепатомегалия, тяжёлое поражение суставов, внесуставные проявления (васкулит, нейропатия, лёгочный фиброз, синдром Шегрена), гиперпигментация кожи нижних конечностей, высокий риск инфекционных осложнений. Этот синдром развивается у больных с длительным течением РА.
Патогенез ревматоидного артрита
В норме синовиальная оболочка имеет толщину всего несколько клеток, она вырабатывает синовиальную жидкость, которая смазывает и питает сустав. Механизм развития ревматоидного артрита можно представить следующим образом.
Классификация и стадии развития ревматоидного артрита
Классификация МКБ-Х
Рабочая классификация ревматоидного артрита (проект 2002)
Серопозитивный ревматоидный артрит (М 05).
Серонегативный ревматоидный артрит (М 06.0).
В течение длительного времени для установления достоверного диагноза РА использовались критерии 1987 года.
Пересмотренные диагностические критерии РА (ARA 1987):
Достоверный диагноз РА устанавливают при наличии четырёх из семи вышеперечисленных критериев, причём первые четыре должны существовать не менее шести недель.
Наличие 6 из 10 баллов указывает на определённый РА.
В 2007 году Ассоциации ревматологов России приняла новую классификацию РА, включающую несколько разделов.
Основной диагноз:
Клиническая стадия:
Активность болезни:
Внесуставные (системные) проявления:
Инструментальная характеристика:
Дополнительная иммунологическая характеристика — антитела к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП). Цитруллинированный пептид — это белок, который вырабатывается в результате обменных процессов в организме. В норме цитруллин полностью выводится из организма. При развитии РА концентрация ЦЦП повышается, иммунная система воспринимает его как чужеродный и начинает вырабатывать к нему антитела.
Функциональный класс:
Осложнения ревматоидного артрита
Диагностика ревматоидного артрита
Лабораторные исследования, рекомендуемые для обследования пациентов с подозрением на ревматоидный артрит [2] :
Ранняя диагностика подразумевает исследование уровня АЦЦП:
Инструментальные методы диагностики, рекомендуемые для обследования пациентов с подозрением на ревматоидный артрит:
Дифференциальный диагноз следует проводить со следующими заболеваниями: остеоартроз, системная красная волчанка, подагра, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, бактериальный эндокардит, септический артрит, вирусные артриты, системная склеродермия, идиопатические воспалительные миопатии, смешанное заболевание соединительной ткани, болезнь Лайма, амилоидоз, саркоидоз, рецидивирующий полихондрит, фибромиалгия.
Лечение ревматоидного артрита
Treat to Target (T2T) — лечение до достижения цели (рекомендации EULAR)
Общие рекомендации:
Медикаментозное лечение
Базисная терапия ревматоидного артрита
Метотрексат — один из основных препаратов терапии РА. Цитотоксический препарат из группы антиметаболитов. По структуре аналог фолиевой кислоты. Каждому пациенту с РА при отсутствии явных противопоказаний должна быть назначена терапия метотрексатом.
Метотрексат является препаратом выбора при активном ревматоидном артрите, как на ранней, так и в развёрнутой и поздней стадиях. Этот препарат обладает значительной терапевтической широтой и возможностью индивидуального подбора дозировок, эффективные дозы находятся в диапазоне 15-30 мг/нед, в среднем — 20 мг/нед.
Основные нежелательные явления: М-эрозивный стоматит, эрозивный гастрит, диспепсия, геморрагический энтероколит, гепатоцеллюлярный синдром, нефротоксичность, обструктивная мочекислая нефропатия.
Лефлуномид («Арава») — антивоспалительное, иммуномодулирующее, антипролиферативное действие. Специально был разработан для лечения РА.
Биологическая терапия РА
Введение ГИБП (генно-инженерных биологических препаратов) стало главным прорывом в лечении ревматических заболеваний. ГИПБ представляют собой искусственные антитела (белки из группы иммуноглобулинов). С появлением биологических препаратов появилась возможность достичь длительной и стойкой ремиссии у больных с ревматоидным артритом. В настоящее время ГИБП разделены на группы по их механизму действия:
Побочные эффекты. Биологические препараты помимо положительных свойств обладают и отрицательными:
Класс малых молекул
Симптоматическая терапия
НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты. Их особенность — быстрое наступление терапевтического эффекта, активное подавление боли и воспаления (диклофенак, «Нимесил», «Найз», «Аркоксия» и др.)
ГКС — глюкокортикостероиды. Применяются в следующих случаях:
Локальная терапия ГКС — внутрисуставно и периартикулярно: бетаметазона дипропионат-дипроспан; триамцинолона ацетонид («Кеналог»); гидрокортизон ацетат.
Немедикаментозное лечение
Лечебная физкультура и трудотерапия (специальные упражнения, имитирующие движения в процессе самообслуживания, направленные на восстановление моторики) полезны больным РА.
Прогноз. Профилактика
Прогноз
Показатели смертности у больных РА увеличиваются: средняя продолжительность жизни снижается на 8-15 лет. Около 40 % пациентов в течение трёх лет становятся нетрудоспособными. Примерно у 80 % в течение 20 лет развивается нетрудоспособность средней и тяжёлой степени и в 25 % случаев требуется обширное протезирование суставов.
Факторы неблагоприятного прогноза: женский пол, положительный РФ, поражение плюснефаланговых суставов в начале заболевания.
Профилактика
Современная медикаментозная терапия ревматоидного артрита
Ревматоидный артрит — это заболевание, находящееся в фокусе внимания ревматологов всего мира в течение десятилетий. Это связано с большим медицинским и социальным значением этой болезни. Ее распространенность достигает
Ревматоидный артрит — это заболевание, находящееся в фокусе внимания ревматологов всего мира в течение десятилетий. Это связано с большим медицинским и социальным значением этой болезни. Ее распространенность достигает 0,5–2% от общей численности населения в промышленно развитых странах [1, 2]. У больных ревматоидным артритом наблюдается уменьшение продолжительности жизни по сравнению с общей популяцией на 3–7 лет [3]. Трудно переоценить колоссальный ущерб, наносимый этим заболеванием обществу за счет ранней инвалидизации пациентов, которая при отсутствии своевременно начатой активной терапии может наступать в первые 5 лет от дебюта болезни.
Ревматоидный артрит — хроническое воспалительное заболевание неясной этиологии, для которого характерно поражение периферических синовиальных суставов и периартикулярных тканей, сопровождающееся аутоиммунными нарушениями и способное приводить к деструкции суставного хряща и кости, а также к системным воспалительным изменениям.
Патогенез заболевания весьма сложен и во многом недостаточно изучен. Несмотря на это, к настоящему времени хорошо известны некоторые ключевые моменты в развитии ревматоидного воспаления, которые определяют основные методы лечебного воздействия на него (рис. 1). Развитие хронического воспаления в данном случае связано с активацией и пролиферацией иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов), что сопровождается выделением клеточных медиаторов — цитокинов, факторов роста, молекул адгезии, а также синтезом аутоантител (например, антицитруллиновых антител) и формированием иммунных комплексов (ревматоидные факторы). Эти процессы ведут к формированию новых капиллярных сосудов (ангиогенез) и разрастанию соединительной ткани в синовиальной оболочке, к активации циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) с повышением синтеза простагландинов и развитием воспалительной реакции, к выделению протеолитических ферментов, активации остеокластов, а в результате — к деструкции нормальных тканей суставов и возникновению деформаций.
Лечение ревматоидного артрита
Исходя из патогенеза заболевания, становится очевидным, что эффективно воздействовать на развитие заболевания можно на двух уровнях:
Поскольку, помимо собственно воспаления, активация иммунной системы сопровождается многими другими патологическими процессами, воздействие на первом уровне является существенно более глубоким и эффективным, нежели на втором. Медикаментозная иммуносупрессия представляет собой основу лечения ревматоидного артрита. К иммуносупрессорам, применяющимся для лечения данного заболевания, относятся базисные противовоспалительные препараты (БПВП), биологические препараты и глюкокортикостероиды. На втором уровне действуют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды.
В целом иммуносупрессивная терапия сопровождается более медленным развитием клинического эффекта (в широких рамках — от нескольких дней в случае биологической терапии до нескольких месяцев в случае применения некоторых БПВП), который в то же время бывает очень выраженным (вплоть до развития клинической ремиссии) и стойким, а также характеризуется торможением деструкции суставов.
Собственно противовоспалительная терапия (НПВП) может давать клинический эффект (обезболивание, уменьшение скованности) очень быстро — в течение 1–2 ч, однако при помощи такого лечения практически невозможно полностью купировать симптоматику при активном ревматоидном артрите и, по-видимому, оно совсем не влияет на развитие деструктивных процессов в тканях.
Глюкокортикостероиды обладают как иммуносупрессивным, так и непосредственным противовоспалительным эффектом, поэтому клиническое улучшение может развиваться быстро (в течение нескольких часов при внутривенном или внутрисуставном введении). Имеются данные о подавлении прогрессирования эрозивного процесса в суставах при длительной терапии низкими дозами глюкокортикостероидов и о положительном их влиянии на функциональный статус больного. В то же время из практики хорошо известно, что назначение только глюкокортикостероидов, без других иммуносупрессивных средств (БПВП), редко дает возможность достаточно эффективно контролировать течение болезни.
Немедикаментозные способы терапии ревматоидного артрита (физиотерапия, бальнеотерапия, диетотерапия, акупунктура и др.) представляют собой дополнительные методики, с помощью которых можно несколько улучшить самочувствие и функциональный статус пациента, но не купировать симптоматику и достоверно повлиять на деструкцию суставов.
Ортопедическое лечение, включающее ортезирование и хирургическую коррекцию деформаций суставов, а также реабилитационные мероприятия (лечебная физкультура и др.) имеют особое значение преимущественно на поздних стадиях заболевания для поддержания функциональной способности и улучшения качества жизни больного.
Основными целями лечения при РА являются [2, 6]:
Надо иметь в виду, что цели лечения могут существенно изменяться в зависимости от длительности болезни. На ранней стадии болезни, т. е. при длительности болезни 6–12 мес, достижение клинической ремиссии — вполне реальная задача, так же как и торможение развития эрозий в суставах. С помощью современных методов активной медикаментозной терапии удается добиться ремиссии у 40–50% пациентов [4, 5], показано также отсутствие появления новых эрозий по данным рентгенографии [7] и магнитно-резонансной томографии [8] у значительного количества больных при длительности наблюдения 1–2 года.
При длительно текущем ревматоидном артрите, особенно при недостаточно активной терапии в первые годы заболевания, достижение полной ремиссии теоретически тоже возможно, однако вероятность этого значительно ниже. То же самое можно сказать и о возможности остановить прогрессирование деструкции в суставах, уже существенно разрушенных за несколько лет болезни. Поэтому при далеко зашедшем ревматоидном артрите возрастает роль реабилитационных мероприятий, ортопедической хирургии. Кроме того, на поздних стадиях заболевания длительная поддерживающая базисная терапия может использоваться для вторичной профилактики осложнений болезни, таких как системные проявления (васкулит и др.), вторичный амилоидоз.
Базисная терапия ревматоидного артрита. БПВП (синонимы: базисные препараты, болезнь-модифицирующие антиревматические препараты, медленно действующие препараты) являются главным компонентом лечения ревматоидного артрита и при отсутствии противопоказаний должны быть назначены каждому пациенту с этим диагнозом [9]. Особенно важно максимально быстрое назначение БПВП (сразу после установления диагноза) на ранней стадии, когда имеется ограниченный период времени (несколько месяцев от появления симптоматики) для достижения наилучших отдаленных результатов — так называемое «терапевтическое окно» [10].
Классические БПВП обладают следующими свойствами.
БПВП существенно различаются между собой по механизму действия и особенностям применения. Основные параметры, характеризующие БПВП, представлены в таблице 1.
БПВП условно могут быть подразделены на препараты первого и второго ряда. Препараты первого ряда обладают наилучшим соотношением эффективности (достоверно подавляют как клиническую симптоматику, так и прогрессирование эрозивного процесса в суставах) и переносимости, в связи с чем назначаются большинству пациентов.
К БПВП первого ряда относятся следующие.
БПВП второго ряда применяются значительно реже в связи с меньшей клинической эффективностью и/или большей токсичностью. Они назначаются, как правило, при неэффективности или непереносимости БПВП первого ряда.
БПВП способны вызвать значительное улучшение (хороший клинический ответ) приблизительно у 60% пациентов. В связи с медленным развитием клинического эффекта назначение БПВП на сроки менее 6 мес не рекомендуется. Длительность лечения определяется индивидуально, типичная продолжительность «курса» лечения одним препаратом (в случае удовлетворительного ответа на терапию) составляет 2–3 года и более. Большинство клинических рекомендаций подразумевают неопределенно долгое применение поддерживающих дозировок БПВП для сохранения достигнутого улучшения.
При недостаточной эффективности монотерапии каким-либо базисным препаратом может быть избрана схема комбинированной базисной терапии, т. е. сочетания двух-трех БПВП. Наиболее хорошо зарекомендовали себя следующие сочетания:
В комбинированных схемах препараты обычно применяются в средних дозировках. В ряде клинических исследований было продемонстрировано превосходство комбинированной базисной терапии над монотерапией, однако более высокая эффективность комбинированных схем не считается строго доказанной. Комбинация БПВП ассоциирована с умеренным повышением частоты побочных эффектов.
Биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Термин биологические препараты (от англ. biologics) применяется по отношению к лекарственным средствам, производимым с использованием биотехнологий и осуществляющим целенаправленное («точечное») блокирование ключевых моментов воспаления с помощью антител или растворимых рецепторов к цитокинам, а также другим биологически активным молекулам. Таким образом, биологические препараты не имеют никакого отношения к «биологически активным пищевым добавкам». В связи с большим количеством «молекул-мишеней», воздействие на которые потенциально может подавлять иммунное воспаление, разработан целый ряд лекарственных средств из этой группы и еще несколько препаратов проходят клинические испытания.
К основным зарегистрированным в мире для лечения ревматоидного артрита биологическим препаратам относятся:
Для биологических препаратов характерны выраженный клинический эффект и достоверно доказанное торможение деструкции суставов. Эти признаки позволяют относить биологические препараты к группе БПВП. В то же время особенностью группы является быстрое (нередко в течение нескольких дней) развитие яркого улучшения, что объединяет биологическую терапию с методами интенсивной терапии. Характерная черта биологических средств — потенцирование эффекта в сочетании с БПВП, в первую очередь с метотрексатом. В связи с высокой эффективностью при ревматоидном артрите, в том числе у резистентных к обычной терапии пациентов, в настоящее время биологическая терапия выдвинулась на второе по значимости место (после БПВП) в лечении этого заболевания.
К отрицательным сторонам биологической терапии относятся:
Биологические методы терапии показаны, если лечение препаратами из группы БПВП (такими, как метотрексат) не является адекватным вследствие недостаточной эффективности или неудовлетворительной переносимости.
Одной из наиболее важных молекул-мишеней служит ФНО-a, который имеет множество провоспалительных биологических эффектов и способствуют персистенции воспалительного процесса в синовиальной оболочке, деструкции хряща и костной ткани за счет прямого действия на синовиальные фибробласты, хондроциты и остеокласты. Блокаторы ФНО-α являются наиболее широко применяемыми биологическими средствами в мире.
В России зарегистрирован препарат из этой группы инфликсимаб (ремикейд), представляющий собой химерное моноклональное антитело к ФНО-α. Препарат, как правило, назначается в сочетании с метотрексатом. У пациентов с недостаточной эффективностью терапии средними и высокими дозами метотрексата инфликсимаб существенно улучшает ответ на лечение и функциональные показатели, а также приводит к выраженному торможению прогрессирования сужения суставной щели и развития эрозивного процесса.
Показанием к назначению инфликсимаба в комбинации с метотрексатом является неэффективность одного или более БПВП, применявшихся в полной дозе (в первую очередь метотрексата), с сохранением высокой воспалительной активности (пять и более припухших суставов, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) более 30 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) более 20 мг/л). При раннем ревматоидном артрите с высокой воспалительной активностью и быстрым нарастанием структурных нарушений в суставах комбинированная терапия метотрексатом и инфликсимабом может быть назначена сразу.
До назначения инфликсимаба требуется провести скрининговое обследование на туберкулез (рентгенография грудной клетки, туберкулиновая проба). Рекомендуемая схема применения: начальная доза 3 мг/кг массы тела больного в/в капельно, затем по 3 мг/кг массы тела через 2, 6 и 8 нед, далее по 3 мг/кг массы тела каждые 8 нед, при недостаточной эффективности доза может повышаться вплоть до 10 мг/кг массы тела. Длительность лечения определяется индивидуально, обычно не менее 1 года. После отмены инфликсимаба поддерживающая терапия метотрексатом продолжается. Следует иметь в виду, что повторное назначение инфликсимаба после окончания курса лечения этим препаратом ассоциировано с повышенной вероятностью реакций гиперчувствительности замедленного типа.
Вторым зарегистрированным в нашей стране препаратом для проведения биологической терапии является ритуксимаб (мабтера). Действие ритуксимаба направлено на подавление В-лимфоцитов, которые не только являются ключевыми клетками, отвечающими за синтез аутоантител, но и выполняют важные регуляторные функции на ранних стадиях иммунных реакций. Препарат обладает выраженной клинической эффективностью, в том числе у больных, недостаточно отвечающих на терапию инфликсимабом.
Для лечения ревматоидного артрита препарат применяется в дозе 2000 мг на курс (две инфузии по 1000 мг, каждая с промежутком в 2 нед). Ритуксимаб вводится внутривенно медленно, рекомендуется проведение инфузии в условиях стационара с возможностью точного контроля за скоростью введения. Для профилактики инфузионных реакций целесообразно предварительное введение метилпреднизолона 100 мг. При необходимости возможно проведение повторного курса инфузий ритуксимаба через 6–12 мес.
Согласно европейским клиническим рекомендациям, ритуксимаб целесообразно назначать в случаях неэффективности или невозможности проведения терапии инфликсимабом. Возможность применения ритуксимаба в качестве первого биологического препарата служит в настоящее время предметом исследований.
Глюкокортикостероиды. Глюкокортикостероиды обладают многогранным противовоспалительным действием, обусловленным блокадой синтеза провоспалительных цитокинов и простагландинов, а также торможением пролиферации за счет воздействия на генетический аппарат клеток. Глюкокортикостероиды оказывают быстрый и ярко выраженный дозозависимый эффект в отношении клинических и лабораторных проявлений воспаления. Применение глюкокортикостероидов чревато развитием нежелательных реакций, частота которых также повышается с увеличением дозы препарата (стероидный остеопороз, медикаментозный синдром Иценко–Кушинга, поражение слизистой ЖКТ). Эти препараты сами по себе в большинстве случаев не могут обеспечить полноценного контроля над течением ревматоидного артрита и должны назначаться вместе с БПВП.
Глюкокортикостероиды при данном заболевании применяются системно и локально. Для системного применения показан основной метод лечения — назначение низких доз внутрь (преднизолон — до 10 мг/сут, метилпреднизолон — до 8 мг/сут) на длительный период при высокой воспалительной активности, полиартикулярном поражении, недостаточной эффективности БПВП.
Средние и высокие дозы глюкокортикостероидов внутрь (15 мг/сут и более, обычно 30–40 мг/сут в пересчете на преднизолон), а также пульс-терапия глюкокортикостероидами — внутривенное введение высоких доз метилпреднизолона (250–1000 мг) или дексаметазона (40–120 мг) могут применяться для лечения тяжелых системных проявлений ревматоидного артрита (выпотной серозит, гемолитическая анемия, кожный васкулит, лихорадка и др.), а также некоторых особых форм болезни. Продолжительность лечения определяется временем, необходимым для купирования симптоматики, и составляет обычно 4–6 нед, после чего осуществляется постепенное ступенчатое снижение дозы с переходом на лечение низкими дозами глюкокортикостероидов.
Глюкокортикостероиды в средних и высоких дозах, пульс-терапия, по-видимому, не обладают самостоятельным влиянием на течение ревматоидного артрита и развитие эрозивного процесса в суставах.
Для локальной терапии применяются препараты в микрокристаллической форме, назначающиеся в виде внутрисуставных и периартикулярных инъекций: бетаметазон, триамсинолон, метилпреднизолон, гидрокортизон.
Глюкокортикостероиды для локального применения обладают ярко выраженным противовоспалительным действием, преимущественно в месте введения, а в ряде случаев — и системным действием. Рекомендуемые суточные дозы составляют: 7 мг — для бетаметазона, 40 мг — для триамсинолона и метилпреднизолона, 125 мг — для гидрокортизона. Эта доза (суммарно) может использоваться для внутрисуставного введения в один крупный (коленный) сустав, два сустава среднего размера (локтевые, голеностопные и др.), 4–5 мелких суставов (пястно-фаланговые и др.), либо для периартикулярного введения препарата в 3–4 точки.
Эффект после однократного введения обычно наступает на протяжении 1–3 дней и сохраняется в течение 2–4 нед при хорошей переносимости.
В связи с этим повторные инъекции глюкокортикостероидов в один сустав нецелесообразно назначать ранее чем через 3–4 недели. Проведение курса из нескольких внутрисуставных инъекций в один и тот же сустав не имеет терапевтического смысла и чревато осложнениями (локальный остеопороз, усиление деструкции хряща, остеонекроз, нагноение). В связи с повышенным риском развития остеонекроза внутрисуставное введение глюкокортикостероидов в тазобедренный сустав в целом не рекомендуется.
Глюкокортикостероиды для локального применения назначаются в качестве дополнительного метода купирования обострений ревматоидного артрита и не могут служить заменой системной терапии.
НПВП. Значение НПВП в лечении ревматоидного артрита за последние годы существенно снизилось в связи с появлением новых эффективных схем патогенетической терапии. Противовоспалительное действие НПВП достигается с помощью подавления активности ЦОГ, или избирательно ЦОГ-2, и тем самым снижается синтез простагландинов. Таким образом НПВП действуют на конечное звено ревматоидного воспаления.
Действие НПВП при ревматоидном артрите — уменьшение выраженности симптомов болезни (боль, скованность, припухлость суставов). НПВП обладают обезболивающим, противовоспалительным, жаропонижающим эффектом, но мало влияют на лабораторные показатели воспаления. В подавляющем большинстве случаев НПВП не способны как-либо заметно изменить течение заболевания. Их назначение в качестве единственного противоревматического средства при достоверном диагнозе ревматоидный артрит в настоящее время считается ошибкой. Тем не менее НПВП являются основным средством симптоматической терапии при данном заболевании и в большинстве случаев назначаются в сочетании с БПВП.
Наряду с лечебным эффектом, все НПВП, включая селективные (ингибиторы ЦОГ-2), способны вызывать эрозивно-язвенное поражение ЖКТ (в первую очередь верхних его отделов — «НПВП-гастропатия») с возможными осложнениями (кровотечения, перфорации и пр.), а также нефротоксические и другие нежелательные реакции.
Основные характерные черты, которые необходимо учитывать при назначении НПВП, следующие.
Существует индивидуальная чувствительность к различным НПВП как в отношении эффективности, так и переносимости лечения. Дозы НПВП при ревматоидном артрите соответствуют стандартным. Продолжительность лечения НПВП определяется индивидуально и зависит от потребности больного в симптоматической терапии. При хорошем ответе на терапию БПВП препарат из группы НПВП может быть отменен.
К наиболее часто применяющимся при ревматоидном артрите НПВП относятся:
Селективные НПВП, по эффективности достоверно не отличаясь от неселективных, реже вызывают НПВП-гастропатии и серьезные нежелательные реакции со стороны ЖКТ, хотя и не исключают развитие этих осложнений. Ряд клинических исследований продемонстрировал повышенную вероятность развития тяжелой сосудистой патологии (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов, получавших препараты из группы коксибов, в связи с чем возможность лечения целекоксибом должна обсуждаться с особой осторожностью у больных с ИБС и другими серьезными кардиоваскулярными патологиями.
Дополнительные медикаментозные методы лечения. В качестве симптоматического анальгетика (или дополнительного анальгетика при недостаточной эффективности НПВП) может использоваться парацетамол (ацетаминофен) в дозе 500–1500 мг/сут, который обладает относительно невысокой токсичностью. Для локальной симптоматической терапии используются НПВП в виде гелей и мазей, а также диметилсульфоксид в виде 30–50% водного раствора в форме аппликаций. При наличии остеопороза показано соответствующее лечение препаратами кальция, витамина Д3, бифосфонатами, кальцитонином.
Общие принципы ведения больных РА
Больному с установленным диагнозом ревматоидный артрит должен быть назначен препарат из группы БПВП, который при хорошем клиническом эффекте может применяться как единственный метод терапии [9]. Другие лечебные средства используются по мере необходимости.
Больной должен быть информирован о характере своего заболевания, течении, прогнозе, необходимости длительного сложного лечения, а также о возможных нежелательных реакциях и схеме контроля за лечением, неблагоприятных сочетаниях с другими препаратами (в частности, алкоголем), возможной активации очагов хронической инфекции на фоне лечения, целесообразности временной отмены иммуносупрессивных препаратов при возникновении острых инфекционных заболеваний, о необходимости контрацепции на фоне лечения.
Терапия ревматоидного артрита должна назначаться врачом-ревматологом и проводиться под его наблюдением. Лечение биологическими препаратами может проводиться только под контролем ревматолога, имеющего достаточные знания и опыт для его проведения. Терапия является длительной и подразумевает периодический контроль активности болезни и оценку ответа на терапию. Упрощенный алгоритм представлен на рисунке 2.
Мониторинг активности болезни и ответа на терапию включает оценку показателей суставного статуса (число болезненных и припухших суставов и др.), острофазовых показателей крови (СОЭ, СРБ), оценку боли и активности болезни по визуальной аналоговой шкале, оценку функциональной активности больного в повседневной деятельности с помощью русского варианта опросника состояния здоровья (HAQ). Существуют признанные международным сообществом ревматологов методики количественной оценки ответа на лечение с помощью рекомендованного Европейской лигой по борьбе с ревматизмом (EULAR) индекса DAS (Disease Activity Score) и критериев Американской коллегии ревматологов (ACR) [1]. Кроме того, должен осуществляться мониторинг безопасности проводимой пациенту терапии (в соответствии и формуляром и существующими клиническими рекомендациями). В связи с тем, что эрозивный процесс может развиваться даже при низкой воспалительной активности, помимо оценки активности болезни и ответа на терапию обязательно применяется рентгенография суставов. Прогрессирование деструктивных изменений в суставах оценивают путем стандартной рентгенографии кистей и стоп с использованием рентгенологической классификации стадий ревматоидного артрита, количественных методик по индексам Sharp и Larsen. С целью мониторинга состояния больного обследование рекомендуется проводить с определенной периодичностью (табл. 2).
Лечение резистентного к терапии РА
Резистентным к лечению целесообразно считать пациента с неэффективностью (отсутствием 20% улучшения по основным показателям) как минимум двух стандартных БПВП в достаточно высоких дозах (метотрексат — 15–20 мг/нед, сульфасалазин — 2000 мг/сут, лефлуномид — 20 мг/сут). Неэффективность может быть первичной и вторичной (возникающей после периода удовлетворительного ответа на терапию либо при повторном назначении препарата). Существуют следующие пути преодоления резистентности к терапии:
С точки зрения отдаленных результатов в отношении функциональных нарушений, качества жизни и ее продолжительности оптимальной стратегией терапии ревматоидного артрита является многолетнее лечение БПВП с планомерной сменой схемы их применения по мере необходимости [11].
Литература
Д. Е. Каратеев, доктор медицинских наук
Институт ревматологии РАМН, Москва
