левофлоксацин когда можно беременеть
Эффективность и безопасность левофлоксацина 750 в коррекции астенотерат озоо- и лейкоспермии при подготовке к ВРТ пар с сочетанным фактором бесплодия
И. В. Виноградов ¹, М. Н. Коршунов ¹, ², Ю. А. Штыря ², М. Ю. Габлия ¹, Л. Б. Киндарова ²
¹ Кафедра клинической андрологии ФПК ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (г. Москва) ² Российско-немецкий центр репродукции и клинической эмбриологии ЗАО «Поколение NEXT» (г. Москва)
Введение. Инфекционно-воспалительные заболевания половой системы являются одним из этиопатогенетических факторов мужского бесплодия. Инфекции генитального тракта приводят к нарушению экскреторной функции добавочных половых желез и снижению концентрации биохимических маркеров (альфагликозидазы, цинка, фруктозы, etc.), вызывают гиперпродукцию медиаторов воспаления. Одним из патогенетических звеньев в развитии патоспермии является активация свободнорадикальных процессов в семенной плазме, что нередко приводит к нарушению целостности структуры ДНК половой клетки. Подготовка эякулята к процедуре ЭКО/ИКСИ является важным моментом в лечении пар с бесплодием. Препаратами выбора в коррекции неспецифических воспалительных процессов репродуктивного тракта у мужчин являются антибактериальные лекарственные средства фторхинолонового ряда. В соответствии с рекомендациями EAU 2013 г. средняя продолжительность антибиотикотерапии при воспалительных заболеваниях полового тракта должна составлять 2–6 недель. Левофлоксацин 750 (Хайлефлокс ) обладает широким спектром антимикробной активности, имеет высокую биодоступность и биоэквивалентность. Фармакокинетические и фармакодинамические особенности препарата позволяют рассчитывать на необходимый терапевтический эффект.
Цель. Оценить безопасность и эффективность использования левофлоксацина 750 (Hileflox 750 «HiGlance») в коррекции астенотератозоои лейкоспермии при подготовке к ВРТ пар с сочетанным фактором бесплодия.
Материалы и методы. Пилотное исследование выполнено в период 2013–2014 гг., включено 34 пары с сочетанным фактором бесплодия. По данным спермиологического исследования (ВОЗ 2010) выявлены: астенотератозооспермия, лейкоспермия. Методом лечения бесплодного брака выбраны ВРТ в формате ЭКО/ИКСИ. Средний возраст мужчин составил 34,1 ± 5,3 года (от 26 до 46). Пациенты были обследования в соответствии с рекомендациями EAU 2013. По данным УЗИ патологических изменений со стороны мочеполовой системы выявлено не было. ИППП исключены методом ПЦР-real time. Двукратный посев спермы роста микрофлоры не выявил. Показатели MAR-теста не превышали нормативных значений. Динамику параметров эякулята и реакции оксидативного стресса (ROS — хемилюминесцентным методом) оценивали до и через 4 недели после окончания эмпирической терапии левофлоксацином 750 мг 1 раз в сутки перорально в течение 15 дней.
Результаты. После проведённого лечения средний объем эякулята увеличился с 2,1 ± 0,5 до 2,4 ± 1,2 мл. Концентрация сперматозоидов выросла с 35,6 ± 17,3 до 39,1 ± 17,1 × 106; средний процент подвижных сперматозоидов категории (а + b) с 14,1 ± 6,1 до 21,1 ± 6,3 (p
Антибиотики и беременность
Антибиотиками называются лекарства, уничтожающие бактерии в организме человека. Ими являются, например, пенициллин и тетрациклин. Анальгин, аспирин, арбидол, а также вещества, предназначенные для борьбы с микробами во внешней среде, до попадания внутрь (йод, зеленка, хлоргексидин), к антибиотикам не относятся.
Антибиотики действуют только на бактерии, против вирусов и грибков они бессильны, а при длительном приеме могут даже провоцировать грибковые болезни, такие как кандидоз. Часто бактерии оказываются устойчивыми к назначенному антибиотику, и тогда врачу приходится подбирать для лечения другой препарат.
Помимо полезного действия – уничтожения вредоносных микробов – антибиотики имеют много побочных эффектов. Часто это токсичные химические вещества, которые вредно влияют на печень. У многих антибиотиков, особенно из группы гентамицина, есть способность поражать клетки почек и внутреннего уха, а также других органов.
Кроме того, большинство антибиотиков действуют без разбора на вредные и полезные микроорганизмы, убивая и тех, и других. В результате организм лишается защиты со стороны полезных бактерий, живущих, например, на коже или в кишечнике – появляется сыпь, дисбактериоз, жидкий стул и прочие побочные эффекты. В то же время вредные микробы часто выживают, потому что за много лет применения антибиотика они выработали к нему устойчивость.
Еще хуже то, что иногда и безвредные бактерии под воздействием антибиотиков могут приобретать вредные свойства. Такие новые штаммы (сорта микробов) чаще всего живут внутри больниц, причем распространяются самими сотрудниками – живя у них на коже, в носу и т.п. местах. Самые опасные из них (например печально известный MRSA – метициллин-резистентный золотистый стафилококк) часто оказываются устойчивыми даже к новейшим и самым сильным антибиотикам.
Антибиотики и беременность
Во время беременности антибиотики применять можно, но только по строгим показаниям, когда на то есть очень веская причина. Это как раз тот случай, о котором написано в инструкции: «Если ожидаемая польза превышает риск для матери и плода». В любом случае делать это нужно только под строгим контролем врача и, как правило, в больнице (отделение патологии беременности в роддоме).
В первом триместе большинство лекарств могут навредить развивающемуся эмбриону, поэтому в этом периоде лучше избегать применения антибиотиков. Второй и третий триместры более безопасны, но для каждого лекарства есть свои сроки, когда его нельзя применять. Эти тонкости должны быть хорошо известны вашему врачу.
Поскольку многие бактерии оказываются устойчивыми к антибиотикам, перед началом лечения лучше всего провести тест на их чувствительность. В результатах теста будет видно, какая бактерия вызвала заболевание и какой антибиотик на нее действует лучше всего.
Если тест на чувствительность провести по каким-то причинам невозможно, врач назначает антибиотик широкого спектра действия, то есть такой, который убивает по возможности всех.
Когда не обойтись без антибиотиков
Самые частые причины, по которым приходится назначать антибиотики беременным:
пиелонефрит беременных;
воспаление легких, сильный бронхит, ангина;
тяжелые кишечные инфекции;
гнойные раны и обширные травмы, ожоги;
тяжелые инфекционные осложнения, такие как сепсис, заражение крови;
специфические болезни, вызванные редкими бактериями: клещевой борреллиоз, бруцеллез и др.
Во всех этих случаях применение антибиотиков оправданно и необходимо, во избежание еще больших осложнений. То есть польза для матери существенно выше, чем риск для плода.
Возможный риск
Основной риск антибиотики представляют не для матери, а для ее развивающегося малыша. Многие из них проникают через плаценту в кровоток плода и могут оказать вредное воздействие на тот орган, который в данный момент наиболее интенсивно растет.
Все антибиотики при беременности можно разделить на три группы:
1) Запрещены полностью, в связи с доказанным токсическим действием на плод;
2) Разрешены, доказано отсутствие вредного воздействия;
3) Действие на плод не изучено, поэтому применяться могут только в случае крайней необходимости.
Запрещены
Тетрациклин, доксициклин – проходят через плаценту, накапливаются в костях и зубных зачатках плода, нарушая их минерализацию. Ядовиты для печени.
Фторхинолоны (ципрофлоксацин, ципролет, нолицин, абактал, флоксал и др.) – запрещены, надежных исследований по безопасности у беременных не проведено. Повреждают суставы плода в исследованиях на животных.
Кларитромицин (клацид, фромилид, клабакс) – безопасность применения при беременности не известна. Есть данные о токсическом действии на плод у животных.
Мидекамицин, рокситромицин (макропен, рулид) – то же, что кларитромицин.
Аминогликозиды (канамицин, тобрамицин, стрептомицин) – проходят через плаценту, дают высокий риск осложнений на почки и внутреннее ухо плода, могут стать причиной глухоты у новорожденного. Гентамицин относится к той же группе, но его применение разрешено по жизненным показаниям в строго рассчитанных дозировках.
Фуразидин (фурамаг, фурагин), нифуроксазид (эрсефурил, энтерофурил) – запрещены в связи с потенциально вредным действием, данные о безопасности у беременных отсутствуют.
Хлорамфеникол (левомицетин, синтомицин, олазоль) – запрещен. Быстро проходит через плаценту в высоких концентрациях. Угнетает костный мозг плода и нарушает деление клеток крови, особенно на поздних сроках беременности.
Диоксидин – часто применяется в хирургической практике для обеззараживания ран. Запрещен во время беременности, так как было обнаружено токсическое и мутагенное действие на плод у животных.
Ко-тримоксазол (бисептол, бактрим, гросептол) – всем известный «бисептол». Состоит из двух веществ: сульфаметоксазол и триметоприм, который проходит через плаценту в высоких концентрациях. Триметоприм – активный антагонист фолиевой кислоты (антивитамин). Повышает риск врожденных уродств, пороков сердца, замедляет рост плода.
Допустимые в крайних случаях
Азитромицин (сумамед, зитролид, зи-фактор, хемомицин) – применяется только в случае крайней необходимости, например при хламидийной инфекции у беременных. Отрицательного влияния на плод не выявлено.
Нитрофурантоин (фурадонин) – возможно применение только во втором триместре, в первом и третьем запрещен.
Метронидазол (клион, трихопол, метрогил, флагил) – запрещен в первом триместре, может вызывать дефекты головного мозга, конечностей и гениталий у плода. Во втором и третьем триместре применение допустимо при отсутствии более безопасной альтернативы.
Гентамицин – применение разрешено только по жизненным показаниям (сепсис, заражение крови) в строго рассчитанных дозировках. При превышении дозы есть риск, что ребенок может родиться глухим.
Безопасные
Все нижеперечисленные препараты могут применяться при беременности. Однако надо помнить, что любой антибиотик – это сильнодействующее лекарство и его нельзя принимать без назначения врача. После прохождения назначенного курса необходимо прийти на повторный прием.
Пенициллин и его аналоги (амоксициллин, амоксиклав, ампициллин) – проходят через плаценту, однако вредное влияние на плод, как правило, отсутствует. При беременности выводятся почками в ускоренном темпе.
Цефалоспорины – цефазолин, цефалексин, цефтриаксон, цефуроксим, цефиксим (супракс), цефоперазон, цефотаксим, цефтазидим, цефепим – используются при беременности без ограничений. Проходят через плаценту в низких концентрациях. Отрицательного влияния на плод не выявлено.
Эритромицин, а также джозамицин (вильпрафен) и спирамицин (ровамицин) – допустимы для применения. Проходят через плаценту в низких концентрациях. Не вызывают нарушений развития плода и врожденных аномалий.
Антибиотики и зачатие
Нередко возникает возникает такая ситуация, когда женщина, не зная, что беременна, принимала антибиотики. Что делать в этом случае? Повредит ли это ребенку? Если антибиотик был из безопасной группы, то, скорее всего, что не повредит. Запрещенное при беременности лекарство может на ранних сроках привести к выкидышу или замершей беременности.
Сделать в этой ситуации можно лишь одно – отменить антибиотик сразу же, как только узнали о беременности. Дальше остается ждать. Если лекарство плохо подействовало на эмбрион, то может произойти выкидыш. Если не подействовало никак, и эмбрион выжил, то он скорее всего будет развиваться и дальше без каких-либо отклонений.
Для того, чтобы проверить, не остановилось ли развитие эмбриона, можно сделать анализ крови на ХГЧ, лучше два – три раза. Несколько одинаковых результатов или слишком низкий показатель будут свидетельствовать о замершей беременности. Другим критерием служит вагинальное УЗИ, но на сроках ранее 4 недель оно не информативно.
Прибегать к аборту только из-за страха того, что ребенок родится с отклонением в развитии, не стоит. При вредных воздействиях на ранних сроках эмбрион, скорее всего, погибнет, чем будет развиваться неправильно. Пороки развития возникают тогда, когда вредный фактор действует на более поздних стадиях во время роста органов.
Если беременность только планируется, и она долгожданная, то лучше вообще отказаться в этом периоде от использования не только антибиотиков, но и любых веществ, вредно действующих на плод.
Возможности клинического применения левофлоксацина
Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин
Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных возбудителей, умеренной активностью против атипичных возбудителей и малоактивны в отношении пневмококков и стрептококков, что значительно ограничивает их применение, особенно при респираторных инфекциях.
В последнее десятилетие в клиническую практику стали входить новые препараты из этой группы — т. наз. новые фторхинолоны, которые сохраняют высокую активность против грамотрицательных возбудителей, свойственную их предшественникам, и при этом значительно более активны против грамположительных и атипичных микроорганизмов. Одним из таких препаратов является левофлоксацин (таваник). По химической структуре он представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. Широкий спектр антибактериальной активности, высокая безопасность, удобные фармакокинетические свойства обусловливают возможность его широкого применения при различных инфекциях.
Механизм действия
Левофлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием, поскольку проникает внутрь микробной клетки и подавляет, так же как и фторхинолоны первого поколения, ДНК-гиразу (топоизомеразу II) бактерий, что нарушает процесс образования бактериальной ДНК. Ферменты клеток человека не чувствительны к фторхинолонам, и последние не оказывают токсического действия на клетки макроорганизма. В отличие от препаратов прежнего поколения новые фторхинолоны ингибируют не только ДНК-гиразу, но и второй фермент, ответственный за синтез ДНК, — топоизомеразу IV, выделенную у некоторых микроорганизмов, прежде всего грамположительных. Считается, что именно воздействием на этот фермент объясняется высокая антипневмококковая и антистафилококковая активность новых фторхинолонов.
Левофлоксацин обладает клинически значимым дозозависимым постантибиотическим эффектом, достоверно более длительным по сравнению с ципрофлоксацином, а также длительным (2-3 часа) субингибирующим действием.
Под действием левофлоксацина отмечено повышение функции полиморфноядерных лимфоцитов у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Показано его иммуномодулирующее воздействие на тонзиллярные лимфоциты у больных хроническим тонзиллитом. Полученные данные позволяют говорить не только об антибактериальной активности, но и о синергическом противовоспалительном и антиаллергическом действии левофлоксацина.
Спектр антимикробной активности
Левофлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе внутриклеточные возбудители (табл. 1).
При сравнении эффективности различных антибактериальных препаратов в отношении возбудителей респираторных инфекций было выявлено, что левофлоксацин в отношении противомикробной активности превосходит остальные препараты. К нему оказались чувствительны все штаммы пневмококка, в том числе пенициллинрезистентные, при сравнительно более низкой чувствительности пневмококков к препаратам сравнения: офлоксацин — 92%, ципрофлоксацин — 82%, кларитромицин — 96%, азитромицин — 94%, амоксициллин/клавуланат — 96%, цефуроксим — 80%. К левофлоксацину оказались также чувствительны все штаммы моракселлы катаралис, гемофильной палочки и метициллин чувствительного золотистого стафилококка, 95% штаммов клебсиеллы пневмонии.
Резистентность
Возможность широкого клинического использования левофлоксацина и других новых фторхинолонов заставляет задуматься об опасности развития резистентности к ним. Хромосомные мутации являются основным механизмом, обеспечивающим устойчивость микробов к фторхинолонам. При этом происходит постепенное накопление мутаций в одном или двух генах и ступенчатое снижение чувствительности. Развитие клинически значимой резистентности пневмококков к левофлоксацину наблюдается после трех мутаций, а следовательно, представляется маловероятным. Это подтверждается и экспериментальными данными: левофлоксацин вызывал спонтанные мутации в 100 раз реже, чем ципрофлоксацин, независимо от чувствительности тестируемых штаммов пневмококка к пенициллину и макролидам. Широкое использование препарата в последние годы в США и Японии не привело к росту резистентности к нему. По данным K. Yamaguchi et al., 1999, чувствительность бактерий к левофлоксацину за пять лет, т. е. с момента начала его широкого применения, не изменилась и превышает 90% как для грамотрицательных, так и для грамположительных возбудителей.
Больший риск развития антибиотикорезистентности связан не с пневмококками, а с грамотрицательными бактериями. В то же время, по некоторым данным, применение левофлоксацина в отделениях интенсивной терапии не сопровождается значимым ростом резистентности грамотрицательной кишечной флоры.
Фармакокинетика
Левофлоксацин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его биодоступность составляет 99% и более. Так как левофлоксацин почти не подвергается метаболизму в печени, это способствует быстрому достижению максимальной его концентрации в крови (значительно более высокой, чем у ципрофлоксацина). Так, при назначении добровольцам стандартной дозы фторхинолона значения его максимальной концентрации в крови при приеме левофлоксацина составляли 2,48 мкг/мл/70 кг, ципрофлоксацина — 1,2 мкг/мл/70 кг.
После приема разовой дозы левофлоксацина (500 мг) его максимальная концентрация в крови, равная 5,1 ± 0,8 мкг/мл, достигается через 1,3-1,6 часа, при этом бактерицидная активность крови против пневмококков сохраняется до 6,3 часа независимо от их чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам. Более длительное время, до 24 часов, сохраняется бактерицидное действие крови на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriacae.
Период полувыведения левофлоксацина составляет 6-7,3 часа. Около 87% принятой дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде в течение последующих 48 часов.
Левофлоксацин быстро проникает в ткани, при этом уровни тканевых концентраций препарата выше, чем в крови. Особенно высокие концентрации устанавливаются в тканях и жидкостях респираторного тракта: альвеолярных макрофагах, слизистой бронхов, бронхиальном секрете. Левофлоксацин также достигает высоких концентраций внутри клеток.
Длительный период полувыведения, достижение высоких тканевых и внутриклеточных концентраций, а также наличие постантибиотического действия — все это позволяет назначать левофлоксацин один раз в сутки.
Лекарственные взаимодействия
Биодоступность левофлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидами, сукральфатом, препаратами, содержащими соли железа. Интервал между приемом этих лекарственных средств и левофлоксацина должен составлять не менее 2 часов. Других клинически значимых взаимодействий левофлоксацина выявлено не было.
Клиническая эффективность
Существует много публикаций, посвященных результатам клинических исследований эффективности применения левофлоксацина. Ниже представлены наиболее значимых из них.
В многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 590 пациентов, сравнивалась эффективность и безопасность двух режимов лечения: левофлоксацина в/в и/или перорально в дозе 500 мг в сутки и цефтриаксона в/в 2,0 г в сутки; и/или цефуроксима перорально 500 мг два раза в сутки в комбинации с эритромицином или доксициклином у больных с внебольничной пневмонией. Длительность терапии 7–14 дней. Клиническая эффективность составила 96% в группе левофлоксацина и 90% в группе, получавшей цефалоспорины. Эрадикация возбудителей была достигнута соответственно у 98 и 85% больных. Частота нежелательных действий в группе левофлоксацина составляла 5,8%, а в группе сравнения 8,5%.
В другом большом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность лечения больных с тяжелой пневмонией левофлоксацином 1000 мг в сутки и цефтриаксоном — 4 г в сутки. Первые дни левофлоксацин назначили в/в, затем перорально. Результаты лечения в обеих группах оказались сопоставимы, но в группе цефтриаксона наблюдалась достоверно более частая смена антибиотика в первые дни лечения — из-за недостаточного клинического эффекта.
Сопоставимые результаты были получены и при сравнении групп пациентов, получавших лечение левофлоксацином и коамоксиклавом.
Эффективность монотерапии левофлоксацином изучалась у более чем 1000 пациентов с внебольничной пневмонией. Клиническая и бактериологическая эффективность составляли здесь 94 и 96% соответственно.
Фармакоэкономические исследования показали, что общие затраты на лечение пациентов левофлоксацином и комбинацией цефалоспорина и макролида сопоставимы или даже несколько ниже в группе левофлоксацина.
У пациентов с обострением хронического бронхита сравнивалась эффективность лечения левофлоксацином в дозе 500 мг в сутки перорально и цефуроксимом аксетила внутрь 500 мг два раза в сутки. При этом клиническая и бактериологическая эффективность не различалась в зависимости от групп и составляла 77–97%.
Таким образом, в настоящее время можно считать доказанной высокую эффективность левофлоксацина при респираторных инфекциях нижних дыхательных путей. Результаты проведенных исследований позволили включить левофлоксацин как препарат первого ряда или альтернативный в схему лечения пациентов с внебольничной пневмонией и обострениями хронического бронхита (табл. 2).
В последние годы левофлоксацин стал более широко использоваться и при других инфекционных заболеваниях. Так, появились сообщения, касающиеся его успешного применения у больных с острыми синуситами. Левофлоксацин в 100% случаев активен против наиболее часто встречающихся бактериальных возбудителей этого заболевания; по эффективности он сопоставим с амоксициллином/клавуланатом в больших дозах и значительно превосходит цефалоспорины, котримоксазол, макролиды и доксициклин.
Среди возбудителей урологических инфекций наблюдается рост резистентности к широко используемым антибактериальным препаратам. Так, за период с 1992 по 1996 год отмечено увеличение устойчивости E. Coli и S. saprophyticus к котримоксазолу — на 8–16% и к ампициллину — на 20%. Устойчивость к ципрофлоксацину, нитрофуранам и гентамицину возрасла за этот же период на 2%. Применение левофлоксацина у пациентов с осложненными мочевыми инфекциями в дозе 250 мг в сутки оказалось эффективным у 86,7% пациентов.
Выше приводились фармакокинетические показатели высокого содержания левофлоксацина в тканях. Это наряду с антимикробным спектром препарата послужило основанием для его использования с целью профилактики инфекционных осложнений при эндоскопических методах лечения и диагностики, например при ретроградной холангиопанкреатографии и для периоперационной профилактики в ортопедии.
Применение левофлоксацина в этих ситуациях представляется перспективным и требует дальнейшего изучения.
Безопасность
Левофлоксацин считается одним из самых безопасных антибактериальных препаратов. Однако при его назначении существует ряд ограничений.
У пациентов с нарушением функции печени корригировать дозу препарата не нужно, но нарушение функции почек при снижении клиренса креатинина (менее 50 мл/мин) требует уменьшения дозы препарата. Дополнительный прием левофлоксацина после проведения гемодиализа или амбулаторного перитониального диализа не требуется.
Левофлоксацин не применяется у беременных и кормящих женщин, у детей и подростков. Препарат противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеются нежелательные реакции на лечение фторхинолонами.
У больных пожилого и старческого возраста при приеме левофлоксацина не выявлено повышенного риска развития нежелательных побочных реакций и не требуется коррекции доз.
Контролируемые клинические исследования показали, что побочные реакции при применении левофлоксацина возникают редко и большей частью не являются серьезными. Существует зависимость между дозой препарата и частотой развития НД: при суточной дозе 250 мг их частота не превышает 4,0–4,3%, при дозе 500 мг/ сут. — 5,3–26,9%, при дозе 1000 мг/сут. — 22–28,8%. Наиболее часто наблюдались симптомы желудочно-кишечной диспепсии — тошнота и диарея (1,1–2,8%). При внутривенном введении возможно покраснение места инъекции, иногда наблюдается развитие флебитов (1%).
Дозирование
Левофлоксацин выпускается в двух формах: для внутривенного введения и приема внутрь. Применяется по 250-500 мг один раз в сутки, при тяжелых инфекциях возможно назначение по 500 мг два раза в сутки. При внебольничной пневмонии длительность лечения составляет 10-14 дней, при обострении хронического бронхита — 5-7 дней.