можно ли цефтриаксоном лечить вирусную пневмонию
Можно ли цефтриаксоном лечить вирусную пневмонию
Пневмонии относятся к наиболее распространенным инфекциям. Внебольничная пневмония ежегодно поражает каждого шестого из 1000 жителей планеты [1]. Нозокомиальные (внутрибольничные) пневмонии развиваются у 0,5–1,5 % госпитализированных больных и у 10–30 % пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких [2]. В США ежегодно регистрируется 300 тыс. случаев нозокомиальной пневмонии [3], в Великобритании – 50 тыс. [4]. В России заболеваемость пневмониями составляет 396,7 на 100 тыс. населения [5]; у определенных категорий больных она значительно превышает средний показатель. Например, среди лиц пожилого возраста заболеваемость внебольничной пневмонией достигает 44/1000, а среди проживающих в организованных коллективах – 68–114/1000 [6]. Высокая частота внебольничной пневмонии также наблюдается в группах населения, страдающих хроническими заболеваниями, особенно сердечно-сосудистыми, хронической обструктивной болезнью легких, алкоголизмом, ВИЧ-инфекцией и другими иммунодефицитными состояниями, злокачественными новообразованиями.
В 1999 г. в России официально зарегистрировано 747 390 случаев пневмонии, из них у взрослых – 486 785, у подростков 15–17 лет – 30 422 и у детей до 15 лет – 230 183 [5]. Однако, по мнению экспертов, принимая во внимание большое число неучтенных случаев и ошибок диагностики, реальное число эпизодов заболевания составило у взрослых – 1 882 409, а у населения в целом – 2 533 971 [5].
Пневмонии занимают одно из первых мест и в структуре смертности. В экономически развитых странах они находятся на 4–5 местах среди всех причин смерти после сердечно-сосудистых, онкологических, цереброваскулярных заболеваний, а также хронической обструктивной болезни легких, а среди причин смерти от инфекционных болезней – на 1 месте [7, 8]. Смертность у больных с нетяжелой внебольничной пневмонией обычно не превышает 5 %, однако при тяжелом течении заболевания она может достигать 25–50 % [9, 10]. Особенно высокий уровень летальности отмечается у пациентов старше 60 лет и детей младшего возраста, причем, по данным ВОЗ, в России уровень смертности детей до 1 года (25,1 на 1000 населения) в 2–4 раза превышает таковой в других экономически развитых странах [11]. Несмотря на успехи химиотерапии, смертность при внебольничной пневмонии растет. За последние 30 лет она увеличилась с 1 до 9 %. Смертность при нозокомиальных пневмониях колеблется в пределах от 16 до 80 % [10, 12–14].
Пневмонии приводят к значительным прямым и непрямым медицинским затратам. Они вызывают временную нетрудоспособность продолжительностью в среднем 25,6 дней (12,8–45) [15]. Расходы, связанные с внебольничной пневмонией, достигают в США 24 млрд долл. в год [16]. Только ежегодные затраты на антимикробные средства для амбулаторных больных с внебольничной пневмонией составляют в стране примерно 100 млн долл. [17]. Инфекции дыхательных путей, прежде всего пневмонии, обусловливают около половины затрат на антибиотики и в отделениях интенсивной терапии стационаров [18]. При этом расходы на антибактериальные препараты составляют лишь незначительную часть от стоимости лечения в целом. Например, в США 92 % всех расходов при внебольничных пневмониях приходятся на стоимость госпитализации [19]. При нозокомиальных пневмониях основная часть финансовых затрат обусловлена увеличением сроков пребывания пациента в стационаре, в целом, и в отделении интенсивной терапии, в частности. Например, в исследовании, проведенном в Китае, расходы на лечение одного пациента с нозокомиальной инфекцией примерно на 90 % превышали таковые у контрольного пациента [20]. Дополнительные затраты в случае развития нозокомиальной инфекции в значительной степени зависели от ее локализации и были максимальными при пневмонии. Стоимость лечения нозокомиальных пневмоний более чем в 4 раза превышала стоимость лечения нозокомиальных инфекций мочевыводящих путей (31 940 против 17 349 юаней). Развитие нозокомиальной инфекции было сопряжено с удлинением госпитализации в среднем на 25,53 дней.
Аналогичные данные были получены и в исследованиях, проведенных в других странах. В США среднее удлинение сроков госпитализации в связи с нозокомиальной пневмонией составляло 7–30 суток [21], в Германии – 24,17 [22]. Причем в последнем случае 14,03 дня приходилось на пребывание в отделении интенсивной терапии, где стоимость лечения значительно выше, чем в отделениях терапевтического профиля.
Таким образом, адекватная начальная терапия инфекций дыхательных путей может предупредить развитие состояний, требующих госпитализации, и осложнений заболевания, приводя к сокращению дней нетрудоспособности и инвалидизации, а также к значительному снижению прямых и непрямых экономических затрат.
Большинству больных с пневмониями показана монотерапия. Показания для назначения комбинированной антибактериальной терапии включают [23]:
При выборе конкретного препарата необходимо учитывать следующие факторы [23]:
К сожалению, многие антибактериальные средства, широко применяемые для лечения пневмонии, не отвечают этим требованиям [23]. Так, природные пенициллины не активны в отношении ряда потенциальных возбудителей пневмоний (стафилококки, грамотрицательные бактерии), а в последние годы значительно возрос уровень резистентности к ним пневмококков. Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) разрушаются под действием бета-лактамаз. Цефалоспорины I поколения (цефалотин, цефазолин, цефалексин) не активны в отношении большинства грамотрицательных возбудителей пневмоний и разрушаются бета-лактамазами грамотрицательных бактерий. Аминогликозиды плохо проникают в легочную ткань и характеризуются высокой токсичностью. Их активность снижается при гнойных процессах. Тетрациклины оказывают бактериостатическое действие, потенциально токсичны и плохо переносятся больными. Сульфаниламиды также оказывают бактериостатическое действие и имеют неблагоприятный профиль побочных эффектов. Кроме того, в настоящее время повсеместно наблюдается высокий уровень резистентности патогенов к сульфаниламидам, включая ко-тримоксазол.
К числу антибиотиков, максимально отвечающих вышеизложенным требованиям, относятся цефалоспорины III поколения, прежде всего цефтриаксон. Особое внимание цефалоспорины III поколения стали привлекать в эпоху распространения в мире “эпидемии” антибиотикорезистентности одного из главных возбудителей респираторных инфекций – Streptococcus pneumoniae, который вызывает 15–35 % внебольничных пневмоний и 10–20 % нозокомиальных пневмоний [24]. Пенициллиноустойчивые штаммы S. pneumoniae, распространенность которых в некоторых регионах достигла 80 % и более [25], в большинстве случаев сохраняют чувствительность к цефотаксиму и цефтриаксону [26, 27]. Кроме того, эти препараты активны в отношении других распространенных возбудителей инфекций нижних дыхательных путей – Haemophilus influenzae, Moraxella catarralis и метициллиночувствительных стафилококков.
Одним из препаратов цефтриаксона, представленных на отечественном фармрынке, является Новосеф (Эджзаджибаши фармасьютикл, Турция), который выпускается во флаконах по 0,5 и 1 г для внутримышечного и внутривенного введения каждой дозировки.
Цефтриаксон отличается от цефотаксима – другого цефалоспорина III поколения – более выгодными фармакокинетическими свойствами:
Цефтриаксон широко распределяется по организму, достигая высоких концентраций в органах и тканях. В течение более суток после введения его концентрации намного превышают минимальные подавляющие (МПК) для большинства чувствительных микроорганизмов более чем в 60 тканях и жидкостях, включая легкие и плевральную жидкость [30].
Широкий спектр антибактериальной активности, благоприятные фармакокинетические свойства, хорошая переносимость и удобство применения цефтриаксона сделали его, несмотря на парентеральный путь введения, одним из наиболее широко используемых для лечения инфекций дыхательных путей антибиотиков не только у госпитализированных, но и амбулаторных больных. В некоторых странах, например в Италии, цефтриаксон относится к числу самых широко применяемых антибиотиков [31].
Цефтриаксон высокоэффективен при внебольничных пневмониях. В рекомендациях Всероссийского общества пульмонологов по лечению внебольничной пневмонии его рассматривают в качестве препарата выбора у госпитализированных больных как с нетяжелым, так и с тяжелым течением этого заболевания [32]. В последнем случае цефтриаксон рекомендуют комбинировать с макролидами. Место, которое отводится цефтриаксону в лечении внебольничных пневмоний в России, представлено в таблицах 1–3.
Значительное место отводится цефалоспоринам III поколения, в частности цефтриаксону, в обновленной версии рекомендаций по менеджменту внебольничных пневмоний Американского общества инфекционных болезней (IDSA), опубликованной в 2003 г. [34]. В комбинации с современными макролидами он рекомендуется пациентам, госпитализированным в общую палату, а также больным, госпитализированным в отделение интенсивной терапии, в случае отсутствия у них факторов риска инфицирования P. aeruginosa.
При установленной этиологии заболевания цефтриаксон относится к препаратам выбора при инфекции, вызванной Escherichia coli, Haemophilus influenzae, пенициллинорезистентным S. pneumoniae и штаммами Klebsiella pneumoniae, не продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра действия [23].
В ряде стран (США, Канада, Италия и др.) цефтриаксон находит достаточно широкое применение в домашних условиях в терапии пациентов с тяжелой пневмоний [35, 36]. Это позволяет достичь отличных клинических результатов и высокой степени удовлетворенности пациента и врача [35]. Кроме того, в связи с удобством применения цефтриаксон является препаратом выбора для лечения пневмоний у амбулаторных больных, которые по какой-либо причине не могут принимать антибиотики внутрь [32].
Эффективность цефтриаксона (в виде монотерапии или комбинации с другими антибиотиками) при внебольничных пневмониях разной степени тяжести у взрослых пациентов и детей была показана в зарубежных и отечественных клинических исследованиях [35–42]. По результатам анализа литературных данных о применении цефтриаксона при инфекциях нижних дыхательных путей (515 пациентов с пневмонией и 312 – с другими инфекциями), опубликованного в 1987 г., клиническая эффективность препарата составила 96 %, бактериологическая – 88 % [43]. Побочные эффекты наблюдались у 4,6 % больных.
В другом ретроспективном исследовании, включавшем 1032 пациента в возрасте 16–100 лет (средний возраст – 71,9 года) с инфекциями нижних дыхательных путей, цефтриаксон оказался самым эффективным (85,4 %) среди всех применявшихся антибиотиков [44]. Высокая эффективность цефтриаксона при серьезных, трудно поддающихся лечению внебольничных инфекциях, включая пневмонию, менингит и острый средний отит (в т. ч. вызванных штаммами со сниженной чувствительностью к бета-лактамным антибиотикам), и его хорошая переносимость были подтверждены результатами проведенного недавно анализа рандомизированных клинических исследований [45].
Цефтриаксон находит широкое применение и для лечения нозокомиальных пневмоний. Эксперты Комиссии по антибиотической политике при Минздраве России и РАМН рекомендуют его эмпирическое назначение при пневмонии, развившейся в отделениях общего профиля у больных без факторов риска (т. е. без предшествующей антибактериальной терапии или профилактики), и при “ранней” вентилятороассоциированной пневмонии, возникшей у больных в отделениях интенсивной терапии [46].
Применение цефтриаксона могут ограничивать два фактора: его достаточно высокая цена и риск возникновения и распространения антибиотико-устойчивых микроорганизмов. Что касается цены, то, во-первых, как уже указывалось выше, затраты на антибиотик при многих инфекциях дыхательных путей составляют лишь незначительную часть в общей стоимости лечения. Во-вторых, стоимость парентеральной лекарственной терапии складывается из стоимости курсовой дозы антибиотика и так называемых “скрытых” затрат, связанных с его приготовлением и введением (растворители, шприцы, иглы, инфузионное системы, расходные материалы и т. д.), а также стоимости рабочего времени медицинского персонала.
В ряде зарубежных фармакоэкономических исследований показано, что затраты, связанные с приготовлением и введением препарата, могут быть равны стоимости самого лекарственного средства или даже превышать ее [47]. Доля “скрытых” затрат в общей стоимости лечения снижается при уменьшении кратности введения препарата и минимальна при одной инъекции в сутки [47]. В сравнительных фармакоэкономических исследованиях “скрытые” затраты при однократном введении цефтриаксона были на 17–52 % ниже, чем при использовании антибиотиков короткого действия, предназначенных для 3–6-кратного введения [48]. В результате стоимость курса лечения цефтриаксоном может оказаться ниже, чем стоимость курса лечения более дешевыми антибиотиками – цефазолином, цефуроксимом и цефотаксимом [48, 49].
Более высокая клиническая и/или затратная эффективность цефтриаксона у больных с инфекциями нижних дыхательных путей по сравнению с цефалоспоринами II поколения и цефотаксимом показана в ряде зарубежных исследований [50–53]. Исследование, проведенное в 9 терапевтических отделениях Северной и Центральной Италии, продемонстрировало, что применение цефтриаксона у больных с пневмонией и бронхопневмонией позволяет сэкономить больнице 15,18 % финансовых ресурсов по сравнению с применением других цефалоспоринов III поколения и 14,76 % – по сравнению с использованием пенициллинов широкого спектра действия [53].
В российском фармакоэкономическом исследовании у больных пожилого и старческого возраста c внебольничной пневмонией было выявлено преимущество схемы цефтриаксон–амоксициллин/клавуланат перед рядом других антибиотиков [42]. При среднетяжелом течении заболевания эта схема превосходила по затратной эффективности (коэффициент эффективности затрат 42,3) ампициллин (63,9, р
Рациональная антибактериальная терапия пневмоний
Как быстро следует начинать проведение антибактериальной терапии при пневмонии? Какова продолжительность антибактериальной терапии и от чего она зависит? Есть ли смысл применять сочетание двух антибиотиков и при каких обстоятельствах используется подобна
Как быстро следует начинать проведение антибактериальной терапии при пневмонии? Какова продолжительность антибактериальной терапии и от чего она зависит? Есть ли смысл применять сочетание двух антибиотиков и при каких обстоятельствах используется подобная терапия?
Проблема антибактериальной терапии (АТ) пневмоний по-прежнему актуальна, так как частые стратегические и тактические ошибки при лечении этого заболевания оказывают существенное влияние на его исход. Наличие большого арсенала антибактериальных препаратов (АП), с одной стороны, расширяет возможности АТ различных инфекций, а с другой — требует от врача не только осведомленности о многочисленных АП (спектр действия, фармакокинетика, побочные эффекты и т. д.), но и умения ориентироваться в вопросах микробиологии, клинической фармакологии и других смежных дисциплин.
Назначение и проведение АТ при пневмонии требует от врача принятия целого комплекса мер, причем каждое из его решений определяет эффективность назначенного лечения. При назначении АТ врач должен руководствоваться следующими ключевыми параметрами:
Выбор первоначального АП
АТ должна начинаться как можно раньше, с момента диагностирования пневмонии. По некоторым данным, при задержке введения первой дозы АП более чем на 8 часов с момента госпитализации достоверно увеличение летальности среди больных пожилого и старческого возраста. Необходимость как можно более раннего назначения антибиотиков (до получения результатов микробиологического исследования) обусловлена:
Основными ориентирами при выборе первоначального АП для лечения пневмонии являются:
«Ситуационный подход» при выборе первоначального антибиотика для лечения пневмонии оправдан «привязанностью» некоторых возбудителей пневмонии к определенным клинико-эпидемиологическим ситуациям. Кроме того, назначение АТ осуществляется сразу после постановки диагноза при отсутствии данных микробиологического исследования мокроты, а нередко и без перспектив этиологической верификации этиологического варианта пневмонии.
Пожалуй, наибольшее число ошибок возникает в самом начале АТ, на этапе эмпирической терапии, при выборе АП. Чаще всего ошибки оказываются связаны с недооценкой или неправильной оценкой клинической и эпидемиологической ситуаций, данных рентгенологического и лабораторного исследования, позволяющих предположить ориентировочный этиологический вариант пневмонии. Необходимо помнить о различной этиологии пневмонии у молодых и пожилых людей, у ранее здоровых пациентов и больных с различной фоновой патологией, у заболевших пневмонией дома или в стационаре, у пациентов, находящихся в хирургическом или реанимационном отделении и т. д. Отсутствие четких критериев выбора первоначального АП приводит к тому, что врач руководствуется совершенно другими субъективными критериями, например отдает предпочтение наиболее знакомому, хорошо известному и часто назначаемому АП, или, наоборот, назначает новый, более эффективный, по его мнению, АП, или останавливает свой выбор на более дешевом и доступном АП и т. д. Так, например, ошибочно назначаются цефалоспорины, обладающие антисинегнойной активностью (цефтазидим, цефпиром), или антисинегнойные пенициллины (мезлоциллин, карбенициллин) при внебольничной пневмонии нетяжелого течения у молодых пациентов, не отягощенных никакой сопутствующей патологией. В этом случае наиболее вероятными этиологическими агентами наряду с пневмококком могут быть так называемые атипичные возбудители (легионелла, микоплазма, хламидия). Неоправданно назначение больному с нетяжелой внебольничной пневмонией таких антибиотиков, как, например, ванкомицин или меропенем, считающихся «резервными». Такой подход не только противоречит принципам выбора первоначального АП, но и экономически нерационален. К тому же врачебная ошибка в этом случае чревата формированием микробной резистентности к указанным АП. Более оправданно в вышеприведенной ситуации внебольничной пневмонии у молодого, не отягощенного сопутствующей патологией больного назначение аминопенициллинов (амоксициллин, ампициллин) или макролидов (эритромицин, азитромицин, кларитромицин, спирамицин), активных также и против вероятных атипичных возбудителей (Legionella, Chlamydia, Mycoplasma). Это позволяет максимально полно охватить всех этиологически значимых возбудителей (цефалоспорины третьего поколения, ванкомицин и меропенем не активны против атипичных возбудителей). В табл. 2 приводятся возможные причины неэффективности АТ и способы их коррекции.
Среди фторхинолоновых АП при внебольничной пневмонии оправданно назначение новых фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин), обладающих высокой активностью по отношению к S. pneumoniae, H. influenzae и атипичным возбудителям. В то же время назначение грамотрицательных фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин) нерационально, поскольку эти АП обладают невысокой антипневмококковой активностью.
С другой стороны, при выборе АП для лечения госпитальных пневмоний следует ориентироваться на высокую вероятность этиологической роли грамнегативных микроорганизмов, и в том числе P. aeruginosa (поздние пневмонии в отделениях интенсивной терапии, длительное лечение глюкокортикоидами и др.). В таких ситуациях более оправданно назначение цефалоспоринов третьего поколения с антисинегнойной активностью (цефтазидим), либо антисинегнойных пенициллинов (пиперациллин), либо фторхинолонов (ципрофлоксацин)
Фармакокинетические свойства препаратов могут служить еще одним ориентиром при выборе первоначального АП. Основные фармакокинетические свойства, которые необходимо учитывать при выборе АГ:
Хорошо проникают в ткани макролиды, тетрациклины и фторхинолоны. При проникновении внутрь клетки препарат не должен вызывать повреждений, что в наибольшей степени свойственно тетрациклинам. Проникновение макролидов внутрь клетки настолько выражено, что их внеклеточные концентрации могут оказываться недостаточными для подавления пневмококков при пневмококковой бактериемии. С учетом этого при тяжелых пневмониях с высокой вероятностью бактериемии монотерапия макролидами неоправданна.
Фармакокинетические свойства некоторых АП (ципрофлоксацин, цефалоспорины третьего и четвертого поколения и др.) позволяют применять их не более 2 раз в сутки. Оптимальные фармакокинетические параметры новых (респираторных) фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин), их высокая, практически полная биодоступность при приеме внутрь дают возможность назначать их однократно в сутки как парентерально, так и перорально.
Антибиотикорезистентность. При выборе АП для эмпирической АТ пневмоний следует учитывать тенденцию ряда микроорганизмов к антибиотикорезистентности (АР) и региональную «микробную экологическую ситуацию», то есть преобладающий спектр микроорганизмов и их чувствительность к антибиотикам в различных регионах, стационарах, отделениях и т. д.
Одной из основных проблем, имеющих важное клинические значение, является резистентность S. pneumoniae к пенициллину. Риск пенициллинорезистентности S. pneumoniae возрастает при наличии следующих факторов: возраст больных менее 7 лет и старше 60 лет, наличие тяжелых соматических заболеваний, частое и длительное лечение антибиотиками, проживание в домах престарелых. Возможна перекрестная резистентность к макролидам. В то же время резистентность S. pneumoniae к пенициллину и макролидам не коррелирует с резистентностью к респираторным фторхинолонам, что делает рациональным и обоснованным выбор в подобных ситуациях респираторных фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин). Резистентность S. pneumoniae к левофлоксацину по-прежнему остается низкой и не превышает 0,8%. Согласно рекомендации Американского торакального общества, именно левофлоксацин и моксифлоксацин разрешены к применению при внебольничной пневмонии, вызванной резистентным S. pneumoniae.
Другой проблемой, которая встает в связи с антибиотикорезистентностью, является продукция H. influenzae b-лактамазы, что обычно наблюдается у больных ХОБЛ, часто получающих АП в связи с обострениями заболевания. С учетом этого фактора при развитии пневмонии на фоне ХОБЛ оправданно назначение защищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам). Поскольку механизмы резистентности к пенициллину у S. pneumoniae и H. influenzae различны (изменения мембраны и выработка b-лактамазы соответственно), то защищенные пенициллины активны против H. influenzae, продуцирующей b-лактамазу, и неэффективны в отношении пенициллинорезистентного S. pneumoniae. В то же время «защищенные» пенициллины могут сохранять активность по отношению к пенициллинорезистентным стафилококкам (стафилококки вырабатывают b-лактамазу). Поэтому в ситуациях, когда высока вероятность стафилококковой внебольничной пневмонии (после перенесенного гриппа, хроническая алкогольная интоксикация), обоснованно назначение ингибитор-защищенных пенициллинов.
Важное клиническое значение имеет выявление резистентности у больных внутрибольничной пневмонией (метициллинорезистентный S. aureus), что определяет тактику АТ и служит обоснованием для назначения ванкомицина. В то же время выбор последнего в качестве эмпирической АТ при пневмониях даже тяжелого течения, как упоминалось выше, следует считать ошибочным, и его назначение должно быть обосновано выделением резистентного S. aureus.
Нерационально назначение в качестве первоначального АП при внебольничной пневмонии ко-тримоксазола или тетрациклина в связи с высоким уровнем резистентности к этим АП основных возбудителей пневмонии.
Окраска мокроты по Граму является важным ориентиром для выбора первоначального антибиотика с учетом грампринадлежности микроорганизмов. Целесообразно проведение бактериоскопии и посева мокроты, содержащей достаточное количество нейтрофилов. Отрицательный результат при окраске мокроты по Граму не всегда свидетельствует об отсутствии микроорганизмов в мокроте, а может быть обусловлен недостаточным их количеством (менее 104). Если в одном поле зрения обнаруживается около 10 микроорганизмов, это означает, что их количество составляет не менее 105 и приближается к диагностическому титру.
Стоимость АП. При первоначальном выборе антибиотика его стоимость должна рассматриваться с учетом адекватности АП в данной ситуации, а также дополнительных затрат на лечение в случае неэффективности, развития осложнений, нежелательных эффектов и т. д. Следует иметь в виду, что важна не только стоимость самого АП, но и общие затраты на лечение, которые в случае назначения более дешевого, но неэффективного в данной ситуации АП могут оказаться выше.
Увеличение затрат на лечение обычно связано с неправильным первоначальным выбором АП, комбинированной АТ без должных показаний, неадекватной длительностью АТ, недоучетом риска возникновения нежелательных токсических эффектов АП.
Доза АП и пути введения
Нередко для лечения пневмонии используются неадекватные дозы АП, причем могут назначаться как недостаточные, так и избыточные дозы препарата. Если доза АП недостаточна и в крови не создается концентрации препарата, необходимой для эрадикации соответствующего возбудителя, то это не только является одной из причин неэффективности АП, но и создает реальные предпосылки для формирования резистентности микроорганизма. Ошибки в выборе оптимальной дозы могут быть связаны как с назначением недостаточной разовой дозы, так и с неправильным режимом дозирования (недостаточная кратность введения).
Неправильный выбор интервалов между введениями АП обычно обусловлен не столько сложностями парентерального введения препаратов в амбулаторных условиях или негативным настроем больных, сколько неосведомленностью врачей о фармакодинамических и фармакокинетических особенностях АП, которые должны определять режим их дозирования. Так, ряд АП обладает так называемым постантибиотическим эффектом, то есть способностью подавлять рост микроорганизмов даже при снижении уровня АП в крови ниже МПК. Таким постантибиотическим эффектом в отношении грамотрицательных микроорганизмов обладают аминогликозиды, фторхинолоны, тетрациклины. Выраженность бактерицидного эффекта указанных групп АП зависит главным образом от пиковой концентрации в крови, в связи с чем при назначении данных препаратов важно, чтобы больной получил достаточную разовую дозу, а интервалы между введениями могут быть более длительными. С другой стороны, b-лактамные АП, за исключением карбапенемов, практически лишены постантибиотического эффекта. Их бактерицидный эффект не усиливается при повышении уровня препаратов в крови. Поэтому при выборе b-лактамных АП (пенициллины, цефалоспорины) для их оптимального действия гораздо важнее длительное поддержание в крови МПК, то есть более частые (без пропусков) введения препарата. С учетом вышесказанного дву- или трехкратное введение пенициллинов или цефалоспоринов первого и второго поколения даже в адекватной разовой дозе следует считать ошибочным. С другой стороны, при назначении аминогликозидов необходима достаточная разовая доза, которая может вводиться даже однократно. Назначение АП в дозах, превышающих оптимальные, может вызывать развитие суперинфекции в связи с активизацией собственной микрофлоры больного. Суперинфекция возникает обычно при назначении АП, снижающих уровень бесспоровой анаэробной флоры в кишечнике (пенициллины, линкомицин, тетрациклины). При этом обычно после кратковременного эффекта на фоне АТ отмечается повышение температуры, ухудшение состояния больного, что ошибочно трактуется как неэффективность АТ и влечет за собой неоправданную замену АП, который в свою очередь также не оказывает ожидаемого эффекта.
Следует помнить, что применение больших доз АП повышает риск возникновения токсических эффектов. Это относится прежде всего к таким потенциально токсичным препаратам, как аминогликозиды, для которых установлены строгие суточные дозы. Превышение таких «пороговых» доз недопустимо, особенно у больных с высоким фактором риска осложнений (пожилой и старческий возраст, нарушения функции почек, прием других потенциально нефротоксичных препаратов и др.)
Назначение больших доз АП может, однако, быть оправданным при высоком риске резистентных штаммов или при выделении возбудителя с умеренной резистентностью к соответствующим АП. Так, возможно назначение больших доз амоксициллина (до 3 г/сутки) при пневмониях, вызванных пенициллинорезистентным пневмококком, поскольку пеницилллины и цефалоспорины могут сохранять при этом свою эффективность.
Путь введения АП определяется многими факторами, в том числе тяжестью пневмонии, состоянием больного, фармакокинетической характеристикой АП и др. Если в целом ряде ситуаций при инфекциях нижних дыхательных путей парентеральный путь введения не имеет альтернативы (нарушение сознания, стволовые расстройства с нарушением глотания, патология кишечника и др.), то в остальных случаях парентеральная АТ требует определенных показаний и должна быть обоснованной, а не произвольной. Стремление врача «облегчить и упростить» лечение (как для больного, так и для среднего медперсонала), назначая АП внутрь без учета конкретной клинической ситуации и фармакокинетики АП, может стать одной из причин недостаточного эффекта или вообще неэффективности лечения пневмонии. Не следует назначать АП внутрь при тяжелых пневмониях, особенно это касается препаратов с низкой биодоступностью (ампициллин, цефуроксим аксетил), не позволяющих достигать оптимальной концентрации АП в крови. В то же время у пациентов с внебольничной пневмонией легкого течения при отсутствии осложнений и тяжелой фоновой патологии допустима оральная АТ. В подобных ситуациях парентеральный путь введения АП оказывается не только необоснованным, но и более дорогостоящим. Между тем оральные формы некоторых АП в лечении внебольничных пневмоний используются недостаточно широко. Так, например, частота парентерального и перорального применения цефалоспориновых антибиотиков в России составляет 94,2 и 5,8% соответственно.
Оценка эффективности первоначального АП
Критическим сроком оценки эффективности АП считается 48—72 ч с момента его назначения. Обычно критерием эффективности АП является снижение или нормализация температуры тела больного, уменьшение признаков интоксикации. В тех случаях, когда лихорадка с самого начала заболевания не выражена или вообще отсутствует, приходится ориентироваться на другие признаки интоксикации (головная боль, анорексия, общемозговая симптоматика и т. д.), а также на отсутствие прогрессирования заболевания за период проводимого лечения.
К сожалению, нередко приходится сталкиваться с тем, что больной продолжает получать назначенный АП в течение недели и более, несмотря на отсутствие очевидного клинического эффекта. Продолжение АТ, несмотря на ее неэффективность, чревато множеством негативных последствий. При этом затягивается назначение другого, более адекватного АП, что способствует прогрессированию легочного воспаления (что особенно актуально при тяжелых пневмониях и у больных с сопутствующей патологией), развитию осложнений, удлинению сроков лечения. Кроме того, повышается риск возникновения побочных (токсических) эффектов АТ, развития антибиотикорезистентности. Не следует игнорировать и тот факт, что неэффективность, проводимой терапии влечет за собой утрату доверия к врачу больного, а также его родственников. Нельзя также сбрасывать со счетов и экономические затраты, связанные с неадекватным назначением АП (напрасный расход неэффективного АП, чересчур длительное пребывание больного в стационаре, дополнительные затраты на лечение токсических эффектов АП и др.).
Встречаются также ошибки, связанные не только с оценкой эффективности АТ, но и с заменой неэффективного АП на другой, то есть со сменой АП. При отсутствии данных микробиологического исследования принцип выбора АП остается прежним, то есть ориентироваться приходится на клиническую ситуацию с учетом неэффективности первоначального АП и других дополнительных признаков. Отсутствие эффекта от первоначального АП в известной степени должно служить дополнительным ориентиром для выбора второго АП. Так, например, отсутствие эффекта от b-лактамных АП (пенициллины, цефалоспорины) у пациента с внебольничной пневмонией позволяет предполагать наличие у него легионеллезной или микоплазменной пневмонии (с учетом, разумеется, других признаков). В свою очередь, это может рассматриваться как обоснование для назначения АП из группы макролидов (эритромицин, азитромицин, спирамицин, кларитромицин и др.) или фторхинолонов нового поколения (левофлоксацин, моксифлоксацин).
Комбинированная АТ
Сегодня, когда в распоряжении врачей имеется широкий арсенал АП, показания к комбинированной АТ значительно сужены и приоритет в АТ пневмоний остается за монотерапией. Основными показаниями к назначению комбинированной АТ являются тяжелое течение пневмонии, высокая вероятность смешанной флоры, наличие пневмонии на фоне выраженного иммунодефицита (злокачественные опухоли, лечение цитостатиками и иммунодепрессантами и др.). К сожалению, приходится сталкиваться с ситуациями, при которых больным с нетяжелым течением пневмонии, при отсутствии осложнений, тяжелой фоновой патологии назначается два АП. Назначение двух АП обычно аргументируется доводами, что каждый из АП имеет различных спектр действия и при этом имеется больше шансов быстрого достижения терапевтического эффекта в условиях эмпирической АТ.
Целесообразность комбинации макролидов с цефалоспоринами при лечении тяжелой пневмонии обусловлена вероятностью легионеллезной пневмонии и трудностями ее этиологической верификации. Показано, что летальность при внебольничных пневмониях, особенно среди больных пожилого возраста, ниже при назначении комбинированной терапии цефалоспоринами второго–третьего поколения в сочетании с макролидами по сравнению с монотерапией цефалоспоринами третьего поколения. Однако летальность при монотерапии современными респираторными фторхинолонами (левофлоксацин) оказывается также более низкой, чем при монотерапии цефалоспоринами третьего поколения.
Негативные стороны необоснованной комбинированной АТ заключаются в селекции множественных устойчивых штаммов микроорганизмов и возникновении суперинфекции, увеличении риска развития токсических эффектов вследствие того, что неблагоприятные воздействия препаратов суммируются, а также в повышении стоимости лечения. Особенно нежелательно комбинированное назначение АП, которые выводятся почечным путем, так как подобная терапия создает реальный риск нефротоксических эффектов. Более того, при нерациональных комбинациях возможно снижение эффективности терапии вследствие антагонизма АП. Примером нерациональных комбинаций могут служить такие фиксированные сочетания АП, как олететрин и тетраолеан (препараты в настоящее время практически не применяются), в которых макролид олеандомицин содержится в недостаточной дозе, а тетрациклин не может быть использован в большинстве случаев в качестве первоначального АП для лечения пневмоний. Недостаточная доза оксациллина и ампициллина, содержащаяся в комбинированном препарате ампиокс, не позволяет рекомендовать данный препарат при внебольничной пневмонии, в том числе и при подозрении на стафилококковую этиологию пневмонии.
Продолжительность АТ пневмонии
Основная цель АТ сводится прежде всего к эрадикации возбудителя или угнетению его дальнейшего роста, то есть к подавлению микробной агрессии. Длительность АТ может определяться многими факторами, в том числе этиологическим вариантом пневмонии, наличием осложнений и т. д.
В случаях неосложненного течения внебольничной пневмококковой пневмонии длительность АТ составляет 7—10 дней. Легионеллезная и микоплазменная пневмония требуют длительной АТ — до 3 недель, поскольку указанные этиологические агенты имеют внутриклеточную локализацию. При осложненных пневмониях, часто вызываемых стафилококком (легочная деструкция, эмпиема, абсцессы) длительность АТ также не должна составлять менее 3 недель.
Собственно воспалительная реакция легочной ткани, которая проявляется различными клинико-рентгенологическими признаками (аускультативная картина, сохраняющаяся рентгенологическая инфильтрация, ускорение величины СОЭ), регрессирует медленнее и не требует продолжения АТ. В связи с этим следует считать ошибочной тактику, в соответствии с которой больному с сохраняющимися рентгенологическими признаками легочной инфильтрации, крепитирующими хрипами (crepitacio redux), увеличением СОЭ при нормализации температуры тела и исчезновении (или уменьшении) признаков интоксикации продолжают проводить АТ. Еще более грубая ошибка — замена одного АП на другой в подобных ситуациях, которые врач квалифицирует как неэффективность первоначально назначенной АТ. У некоторых больных после исчезновения признаков интоксикации и даже регрессии воспалительных изменений в легких в течение длительного времени может сохраняться слабость, потливость, субфебрильная температура. Последняя нередко ошибочно расценивается врачом как проявление не полностью купированной бронхолегочной инфекции, что к тому же «подтверждается» рентгенологическими данными в виде изменения легочного рисунка или «остаточными явлениями пневмонии» и обычно влечет за собой продолжение АТ или дополнительное назначение АП, несмотря на отсутствие изменений со стороны крови. Между тем подобная клиническая ситуация часто обусловлена вегетативной дисфункцией после легочной инфекции (постинфекционная астения) и не требует АТ, хотя, разумеется, в каждом конкретном случае необходимы тщательное обследование больного и расшифровка всей имеющейся симптоматики. Необоснованно длительная АТ пневмоний повышает риск развития суперинфекции, микробной резистентности, побочных и токсических эффектов АП, а также увеличивает затраты на лечение. Ситуации с замедленным рентгенологическим разрешением пневмонии требуют особого рассмотрения.
Ступенчатая терапия
Неоправданно редко используется так называемая ступенчатая терапия, предусматривающая в качестве первого этапа парентеральное назначение АП, а в дальнейшем, после достижения клинического эффекта, переход на оральный путь введения того же АП. Такая возможность имеется при выборе АП, имеющих как парентеральную, так и оральную лекарственную форму. Исследования показали, что ступенчатая терапия не ухудшает результаты лечения пневмонии и прогноз заболевания. Очевидными преимуществами ступенчатой АТ являются обеспечение большей комфортности лечения, сокращение сроков госпитализации и возможность продолжения лечения в амбулаторных условиях, а также снижение затрат на лечение
Среди факторов, влияющих на эффективность ступенчатой АТ, можно назвать низкую биодоступность препарата, нарушение кишечного всасывания, риск невыполнения больным режима дозирования. Однако указанных недостатков в большинстве случаев можно избежать.
Основными требованиями к переходу с парентерального на оральный путь введения АП являются следующие:
Этим требованиям соответствуют многие имеющиеся в арсенале врача современные АП, в том числе макролиды (эритромицин, азитромицин), респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин), что наряду с другими свойствами (спектр антимикробной активности, фармакокинетика, безопасность) позволяет считать рациональным их назначение при внебольничной пневмонии.
Предупреждение и контроль побочных и токсических эффектов
При назначении и проведении АТ пневмоний повышенное внимание следует уделять безопасности АП, в связи с чем следует учитывать многочисленные факторы (возраст, сопутствующая патология, прием других медикаментов и т. д.), определяющие тактику АТ. Неадекватная оценка особенностей данного больного влечет за собой развитие побочных токсических эффектов. Чаще всего ошибки могут встречаться в следующих ситуациях:
Беременным женщинам не следует назначать фторхинолоны, клиндамицин, метронидазол. Кроме того, с осторожностью должны применяться аминогликозиды, ванкомицин, имипенем.
Наличие сопутствующей патологии в ряде случаев создает сложности в проведении АТ, что может приводить и к ошибкам в выборе АП, его дозировки, путей введения, длительности АТ и т. д. В основе ошибок могут лежать либо невыявление сопутствующей патологии, либо ее недооценка в отношении токсического влияния АП, либо, наконец, недостаточное знание фармакокинетических особенностей выбранного АП. При наличии у больного почечной недостаточности следует отдавать предпочтение выбору АП с преимущественно внепочечным выведением (цефоперазон) или с двойным путем элиминации (ципрофлоксацин). Ошибочно назначение потенциально нефротоксичных АП (аминогликозиды, карбапенемы) без корректировки дозы у больных с сопутствующей почечной недостаточностью. Опасно также в подобных ситуациях применять сочетание АП, обладающих нефротоксическими свойствами (аминогликозиды и цефалоспорины, за исключением цефоперазона).
Особенно следует учитывать наличие сопутствующей, нередко множественной патологии с функциональными нарушениями органов и систем у больных пожилого и старческого возраста. Возрастное снижение показателей клубочковой фильтрации наряду с высокой частотой нефроангиосклероза у пожилых должно рассматриваться в качестве одного из факторов, влияющих на выбор АП, что, к сожалению, не всегда учитывается в клинической практике.
При наличии достоверно установленной гиперчувствительности к пенициллину ошибкой следует считать назначение других b-лактамных АП (цефалоспорины, карбапенемы). В качестве альтернативы АП могут назначаться фторхинолоны, макролиды. Однако следует иметь в виду, что нередко за аллергию на антибиотики принимают реакции другого происхождения (сосудистые, вегетативные и др.), в связи с чем следует критически оценивать указания больных на такую «непереносимость» и более тщательно анализировать имеющуюся ситуацию. Вместе с тем внутрикожные пробы на АП опасны, поскольку при этом существует такой же риск тяжелых анафилактических реакций.
Таким образом, ведение больного пневмонией требует от врача принятия ключевых решений с учетом имеющихся на сегодняшний день стандартов лечения и соответствующей коррекции назначенной АТ, в зависимости от клинической ситуации. Алгоритм ведения пациента с внебольничной пневмонией представлен на рисунке.