нарушение 17 хромосомы что это
Нарушение хромосомное
Общие сведения
Большая часть сведений о хромосомных перестройках, вызывающих фенотипические или телесные изменения и аномалии, была получена в результате исследований генотипа (расположения генов в хромосомах слюнных желез) обыкновенной плодовой мушки. Несмотря на то, что многие болезни человека имеют наследственную природу, лишь в отношении их небольшой части достоверно известно, что они вызваны хромосомными аномалиями. Только из наблюдений за фенотипическими проявлениями мы можем заключить, что произошли те или иные изменения генов и хромосом.
Хромосомы это организованные в виде двойной спирали молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), образующей химическую основу наследственности. Специалисты считают, что хромосомные нарушения возникают в результате перестройки порядка расположения или числа генов в хромосомах. Гены представляют собой группы атомов, входящих в состав молекул ДНК. Как известно, молекулы ДНК определяют характер молекул рибонуклеиновой кислоты (РНК), которые выполняют функцию «доставщиков» генетической информации, определяющей структуру и функцию органических тканей.
Первичная генетическая субстанция, ДНК, действует через посредство цитоплазмы, выполняющей функцию катализатора в изменении свойств клеток, формируя кожу и мышцы, нервы и кровеносные сосуды, кости и соединительную ткань, а также другие специализированные клетки, но не допуская изменений самих генов в ходе этого процесса. Почти на всех этапах строительства организма занято множество генов, и потому совсем не обязательно, чтобы каждый физический признак являлся результатом действия одного гена.
Хромосомное нарушение
Разнообразные хромосомные нарушения могут быть результатом следующих структурных и количественных нарушений:
Разрыв хромосом. Хромосомные перестройки могут вызываться под воздействием рентгеновских лучей, ионизирующей радиации, возможно, космических лучей, а также многих других, пока неизвестных нам, биохимических или средовых факторов.
Рентгеновские лучи. Могут вызвать разрыв хромосомы; в процессе перестройки сегмент или сегменты, оторвавшиеся от одной хромосомы, могут быть утеряны, в результате чего возникает мутация или фенотипическое изменение. Становится возможной экспрессия рецессивного гена, обусловливающего определенный дефект или аномалию, поскольку нормальный аллель (парный ген в гомологичной хромосоме) утерян и вследствие этого не может нейтрализовать воздействие дефектного гена.
Кроссовер. Пары гомологичных хромосом закручены в спираль подобно дождевым червям во время спаривания и могут разрываться в любых гомологичных точках (т. е. на одном уровне образующих пару хромосом). В процессе мейоза происходит разделение каждой пары хромосом таким образом, что только одна хромосома из каждой пары входит в образовавшуюся яйцеклетку или спермий. Когда происходит разрыв, конец одной хромосомы может соединяется с оторвавшимся концом другой хромосомы, а два оставшихся куска хромосом связываются вместе. В результате образуются две совершенно новые и разные хромосомы. Этот процесс называют кроссинговером.
Дупликация/нехватка генов. При дупликации участок одной хромосомы отрывается и прикрепляется к гомологичной хромосоме, удваивая уже существующую в ней группу генов. Приобретение хромосомой дополнительной группы генов обычно наносит меньший вред, чем утрата генов др. хромосомой. К тому же при благоприятном исходе дупликации ведут к образованию новой наследственной комбинации. Хромосомы с потерянным терминальным участком (и нехваткой локализованных в нем генов) могут приводить к мутациям или фенотипическим изменениям.
Транслокация. Сегменты одной хромосомы переносятся на другую, негомологичную ей хромосому, вызывая стерильность особи. В этом случае любое негативное фенотипическое проявление не может быть передано последующим поколениям.
Инверсия. Хромосома разрывается в двух и более местах, и ее сегменты инвертируются (поворачиваются на 180°) перед тем, как соединиться в том же порядке в целую реконструированную хромосому. Это самый распространенный и самый важный способ перегруппировки генов в эволюции видов. Однако новый гибрид может стать изолянтом, поскольку обнаруживает стерильность при скрещивании с первоначальной формой.
Эффект положения. В случаях изменения положения гена в той же хромосоме у организмов могут обнаруживаться фенотипические изменения.
Полиплоидия. Сбои в процессе мейоза (хромосомного редукционного деления в ходе подготовки к репродукции), которые затем обнаружатся в зародышевой клетке, могут удваивать нормальное число хромосом в гаметах (сперматозоидах или яйцеклетках).
Полиплоидные клетки присутствуют в нашей печени и некоторых других органах, обычно не нанося сколько-нибудь заметного вреда. Когда же полиплоидия проявляется в наличии одной-единственной «лишней» хромосомы, то появление последней в генотипе может привести к серьезным фенотипическим изменениям. К их числу относится синдром Дауна, при котором в каждой клетке содержится дополнительная 21-я хромосома.
Среди больных с сахарным диабетом встречается незначительный процент рождений с осложнениями, при которых эта дополнительная аутосома (неполовая хромосома) становится причиной недостаточного веса и роста новорожденного и задержки последующего физического и умственного развития. Люди страдающие синдромом Дауна имеют 47 хромосом. Причем дополнительная 47-я хромосома обусловливает у них избыточный синтез фермента, разрушающего незаменимую аминокислоту триптофан, которая встречается в молоке и необходима для нормального функционирования клеток мозга и регуляции сна. Лишь у незначительного процента родившихся с синдромом эта болезнь определенно носит наследственный характер.
Диагностика хромосомных нарушений
Врожденные пороки развития представляют стойкие структурные или морфологические дефекты органа или его части, возникающие внутриутробно и нарушающие функции пораженного органа. Могут возникнуть крупные пороки, которые приводят к значительным медицинским, социальным или косметическим проблемам (спинно-мозговые грыжи, расщелины губы и нёба) и малые, которые представляют собой небольшие отклонения в строении органа, не сопровождающиеся нарушением его функции (эпикант, короткая уздечка языка, деформация ушной раковины, добавочная доля непарной вены).
Хромосомные нарушения имеют деление на:
тяжелые (требуют срочного медицинского вмешательства);
умеренно тяжелые (требуют лечения, но не угрожают жизни пациента).
Врожденные пороки развития представляют собой многочисленную и очень разнообразную группу состояний, наиболее распространенные и представляющие большее значение из них, это:
анэнцефалия (отсутствие большого мозга, частичное или полное отсутствие костей свода черепа);
черепно-мозговая грыжа (выпячивание головного мозга через дефект костей черепа);
спинно-мозговая грыжа (выпячивание спинного мозга через дефект позвоночника);
врожденная гидроцефалия (избыточное накопление жидкости внутри желудочковой системы мозга);
расщелины губы с расщелиной (или без неё) нёба;
анофтальмия/микрофтальмия (отсутствие или недоразвитие глаза);
транспозиция магистральных сосудов;
пороки развития сердца;
атрезия/стеноз пищевода (отсутствие непрерывности или сужение пищевода);
атрезия ануса (отсутствие непрерывности аноректального канала);
экстрофия мочевого пузыря;
диафрагмальные грыжи (выпячивание органов брюшной полости в грудную через дефект в диафрагме);
редукционные пороки конечностей (тотальное или частичное конечностей).
Характерными признаками врожденных аномалий являются:
Врожденный характер (симптомы и признаки, которые были с рождения);
однотипность клинических проявлений у нескольких членов семьи;
длительное сохранение симптомов;
наличие необычных симптомов (множественные переломы, подвывих хрусталика и другие);
множественность поражений органов и систем организма;
невосприимчивость к лечению.
Для диагностики врожденных пороков развития используются различные методы. Распознавание внешних пороков развития (расщелины губы, нёба) основывается на клиническом осмотре больного, который здесь является основным, и, обычно, не вызывает затруднения.
Пороки развития внутренних органов (сердца, легких, почек и других) требуют дополнительные методы исследования, так как специфических симптомов для них нет, жалобы могут быть точно такими же, как и при обычных заболеваниях этих систем и органов.
К этим методам относятся все обычные методы, которые используются и для диагностики неврожденной патологии:
лучевые методы (рентгенография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, магнитно-резонансная томография, ультразвуковая диагностика);
эндоскопические (бронхоскопия, фиброгастродуоденоскопия, колоноскопия).
Для диагностики пороков используют генетические методы исследования: цитогенетические, молекулярно-генетические, биохимические.
В настоящее время врожденные пороки можно выявлять не только после рождения, но и во время беременности. Главным является ультразвуковое исследование плода, с помощью которого диагностируются как внешние пороки, так и пороки внутренних органов. Из других методов диагностики пороков во время беременности применяют биопсию ворсин хориона, амниоцентез, кордоцентез, полученный материал подвергают цитогенетическому и биохимическому исследованию.
Хромосомные нарушения классифицируются по принципы линейной последовательности расположения генов и бывают в виде делеции (нехватка), дупликации (удвоение), инверсии (перевертывание), инсерции (вставка) и транслокации (перемещение) хромосом. В настоящее время известно, что практически все хромосомные нарушения сопровождаются задержкой развития (психомоторного, умственного, физического), кроме того они могут сопровождаться наличием врожденных пороков развития.
Эти изменения характерны для аномалий аутосом (1 – 22 пары хромосом), реже для гоносом (половых хромосом, 23 пара). На первом году жизни ребенка можно диагностировать многие из них. Основные их них это, синдром кошачьего крика, синдром Вольфа-Хиршхорна, синдром Патау, синдром Эдвардса, синдром Дауна, синдром кошачьего глаза, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфелтера.
Раньше диагностика хромосомных болезней основывалась на использовании традиционных методов цитогенетического анализа, этот тип диагностики позволял судить о кариотипе – числе и структуре хромосом человека. При этом исследовании оставались нераспознанными некоторые хромосомные нарушения. В настоящее время разработаны принципиально новые методы диагностики хромосомных нарушений. К ним относятся: хромосомоспецифичные пробы ДНК, модифицированный метод гибридизации.
Профилактика хромосомных нарушений
В настоящее время профилактика этих заболеваний представляет собой систему мероприятий разного уровня, которые направлены на снижение частоты рождения детей с данной патологией.
Имеется три профилактических уровня, а именно:
Первичный уровень: проводятся до зачатия ребенка и направлены на устранение причин, которые могут вызвать врожденные пороки или хромосомные нарушения, или факторов риска. К мероприятиям этого уровня относится комплекс мер, направленных на защиту человека от действия вредных факторов, улучшение состояния окружающей среды, проверка на мутагенность и тератогенность продуктов питания, пищевых добавок, лекарственных препаратов, охрана труда женщин на вредных производствах и тому подобное. После того, как была выявлена связь развития некоторых пороков с дефицитом фолиевой кислоты в организме женщины, было предложено употреблять её в качестве профилактического средства всеми женщинами репродуктивного возраста за 2 месяца до зачатия и в течение 2 – 3 месяцев после зачатия. Также к профилактическим мероприятиям относится вакцинация женщин против краснухи.
Вторичная профилактика: направлена на выявление пораженного плода с последующим прерыванием беременности или при возможности проведением лечения плода. Вторичная профилактика может носить массовый характер (ультразвуковое обследование беременных) и индивидуальный (медико-генетическое консультирование семей с риском рождения больного ребенка, на котором устанавливают точный диагноз наследственного заболевания, определяют тип наследования заболевания в семье, расчет риска повторения болезни в семье, определение наиболее эффективного способа семейной профилактики).
Третичный уровень профилактики: подразумевает проведение лечебных мероприятий, направленных на устранение последствий порока развития и его осложнений. Пациенты с серьезными врожденными аномалиями вынуждены наблюдаться у врача всю жизнь.
Хромосомные нарушения
Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы
Данная брошюра содержит информацию о том, что такое хромосомные нарушения, как они могут наследоваться, и какие проблемы могут быть с ними связаны. Данная брошюра не может заменить Ваше общение с врачом, однако она может помочь Вам при обсуждении интересующих Вас вопросов.
Для того, чтобы лучше понять, что представляют собой хромосомные нарушения, вначале будет полезно узнать, что такое гены и хромосомы.
Что такое гены и хромосомы?
Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.
Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. В норме в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей – 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы часто похожи на своих родителей. Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей. Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.
Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК
Рисунок 2: 23 пары хромосом, распределенные по размеру; хромосома под номером 1 – самая большая. Две последние хромосомы – половые.
Хромосомные изменения
Правильный хромосомный набор является очень важным для нормального развития человека. Это связано с тем, что гены, которые дают «инструкции к действиям» клеткам нашего организма, находятся на хромосомах. Любое изменение количества, размера или структуры наших хромосом может означать изменение количества или последовательности генетической информации. Такие изменения могут привести к трудностям в обучении, задержке развития и другим проблемам здоровья ребенка.
Хромосомные изменения могут быть унаследованы от родителей. Чаще всего хромосомные изменения возникают на этапе формирования яйцеклетки или сперматозоида, или при оплодотворении (вновь возникшие мутации, или мутации de novo). Эти изменения невозможно контролировать.
Существует два основных типа хромосомных изменений. Изменение числа хромосом. При таком изменении существует увеличение или уменьшение числа копий какой-либо хромосомы. Изменение структуры хромосом. При таком изменении материал какой-либо хромосомы поврежден, или изменена последовательность генов. Возможно появление дополнительного или утрата части исходного хромосомного материала.
В данной брошюре мы рассмотрим хромосомные делеции, дупликации, инсерции, инверсии и кольцевые хромосомы. Если Вас интересует информация о хромосомных транслокациях, пожалуйста, обратитесь к брошюре «Хромосомные транслокации».
Изменение числа хромосом.
В норме в каждой клетке человека содержится 46 хромосом. Однако, иногда ребенок рождается либо с большим, либо с меньшим числом хромосом. В таком случае возникает, соответственно, либо избыточное, либо недостаточное число генов, необходимых для регуляции роста и развития организма.
Один из наиболее распространенных примеров генетического заболевания, вызванного избыточным числом хромосом, является синдром Дауна. В клетках людей с этим заболеванием находится 47 хромосом вместо обычных 46-ти, так как присутствует три копии 21-ой хромосомы вместо двух. Другими примерами заболеваний, вызванных избыточным числом хромосом являются синдромы Эдвардса и Патау.
Рисунок 3: Хромосомы девочки (последняя пара хромосом ХХ) с синдромом Дауна. Видны три копии 21-ой хромосомы вместо двух.
Изменение структуры хромосом.
Изменения в структуре хромосом происходят, когда материал определенной хромосомы поврежден, или изменена последовательность генов. К структурным изменениям также относятся избыток или утрата части хромосомного материала. Это может происходить несколькими путями, описанными ниже.
Изменения структуры хромосом могут быть очень небольшими, и специалистам в лабораториях бывает сложно их выявить. Однако даже если структурное изменение найдено, часто бывает сложно предсказать влияние этого изменения на здоровье конкретного ребенка. Это может разочаровать родителей, которые хотят получить исчерпывающую информацию о будущем своего ребенка.
Транслокации
Если Вы хотите больше узнать о транслокациях, пожалуйста, обратитесь к брошюре «Хромосомные транслокации».
Делеции
Термин «хромосомная делеция» означает, что часть хромосомы утрачена или укорочена. Делеция может случиться в любой хромосоме и на протяжении любой части хромосомы. Делеция может быть любого размера. Если утраченный при делеции материал (гены) содержал важную информацию для организма, то у ребенка могут возникать трудности в обучении, задержка развития и другие проблемы со здоровьем. Тяжесть этих проявлений зависит от размеров утраченной части и локализации внутри хромосомы. Примером такого заболевания является синдром Жубер.
Дупликации
Термин «хромосомная дупликация» означает, что часть хромосомы удвоена, и из-за этого возникает избыток генетической информации. Этот избыточный материал хромосомы означает, что организм получает слишком большое число «инструкций», и это может привести к трудностям в обучении, задержке развития и другим проблемам здоровья ребенка. Примером заболевания, вызванного дупликацией части хромосомного материала является моторно-сенсорная нейропатия типа IA.
Инсерции
Хромосомная инсерция (вставка) означает, что часть материала хромосомы оказалась «не на своем месте» на этой же или на другой хромосоме. Если общее количество хромосомного материала не изменилось, то такой человек, как правило, здоров. Однако если такое перемещение приводит к изменению количества хромосомного материала, то у человека могут возникать трудности в обучении, задержка развития и другие проблемы здоровья ребенка.
Кольцевые хромосомы
Термин «кольцевая хромосома» означает, что концы хромосомы соединились, и хромосома приобрела форму кольца ( внорме хромосомы человека имеют линейную структуру). Обычно это происходит, когда оба конца одной и той же хромосомы укорочены. Оставшиеся концы хромосомы становятся «липкими» и соединяются, формируя «кольцо». Последствия формирования кольцевых хромосом для организма зависят от размера делеций на концах хромосомы.
Инверсии
Хромосомная инверсия означает такое изменение хромосомы, при котором часть хромосомы развернута, и гены в этом участке расположены в обратном порядке. В большинстве случаев носитель инверсии здоров.
Если у родителя обнаружена необычная хромосомная перестройка, как это может отразиться на ребенке?
Возможны несколько исходов каждой беременности:
Таким образом, у носителя хромосомной перестройки могут рождаться здоровые дети, и во многих случаях происходит именно так. Так как каждая перестройка уникальна, Вашу конкретную ситуацию следует обсудить с врачом–генетиком. Часто бывает, что ребенок рождается с хромосомной перестройкой, несмотря на то, что хромосомный набор родителей нормальный. Такие перестройки называют вновь возникшими, или возникшими “de novo” (от латинского слова). В этих случаях риск повторного рождения ребенка с хромосомной перестройкой у этих же родителей очень мал.
Диагностика хромосомных перестроек
Возможно проведение генетического анализа для выявления носительства хромосомной перестройки. Для анлиза берется образец крови, и клетки крови исследуют в специализированной лаборатории для выявления хромосомных перестроек. Такой анализ называется кариотипированием. Также возможно проведение теста во время беременности для оценки хромосом плода. Такой анализ называется пренатальной диагностикой, и этот вопрос следует обсудить с врачом-генетиком. Более подробная информация на эту тему представлена в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Амниоцентез».
Как это касается других членов семьи
Если у одного из членов семьи обнаружена хромосомная перестройка, возможно, Вы захотите обсудить этот вопрос с другими членами семьи. Это даст возможность другим родственникам, при желании, пройти обследование (анализ хромосом в клетках крови) для определения носительства хромосомной перестройки. Это может быть особенно важно для родственников, уже имеющих детей или планирующих беременность. Если они не являются носителями хромосомной перестройки, они не могут передать ее своим детям. Если же они являются носителями, то им может быть предложено пройти обследование во время беременности для анализа хромосом плода.
Некоторым людям сложно обсуждать проблемы, связанные с хромосомной перестройкой, с членами семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи. В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками. Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.
Нарушение 17 хромосомы что это
Хромосомные заболевания — это клинические состояния, обусловленные нарушением числа или структуры хромосом.
Если первоначально хромосомная этиология была установлена для ряда довольно распространенных клинически очерченных синдромов (синдром Дауна, Клайнфельтера, Шерешевского — Тернера), то в настоящее время разработка клинических вариантов хромосомных аномалий идет не от клинической картины к этиологии, а от этиологии к клинической картине. Развитие цитогенетики позволяет дифференцировать все большее и большее число хромосомных нарушений, а клиницисты имеют возможность тщательно изучать клинические проявления, сопутствующие этим перестройкам, и выделять комплексы аномалий, более или менее характерные для различных хромосомных нарушений.
К настоящему времени описано уже несколько десятков клинически различающихся хромосомных синдромов, и процесс этот продолжается [Бочков Н. П., 1978].
Наиболее характерными клиническими проявлениями аутосомных аномалий являются признаки психического и физического недоразвития, дисплазии и более грубые врожденные аномалии развития (пороки). При заболеваниях, обусловленных нарушениями в системе половых хромосом, слабоумие не является обязательным признаком. Для этих нарушений, как правило, более характерны недоразвитие половых желез и аномалии развития вторичных половых признаков.
Различные хромосомные аберрации встречаются с разной частотой. По сводным данным многих исследований, распространенность наиболее частых хромосомных аберраций среди новорожденных следующая: 21-трисомия (синдром Дауна) — 1:700; XXX (трисомия Х) — 1:1000 (девочки); XYY (синдром дубль- Y) — 1:1000 (мальчики); XXY (синдром Клайнфельтера) — 1:1400 (мальчики); ХО (синдром Шерешевского — Тернера) — 1:3300 (девочки); 46.5р (синдром «кошачьего крика») — 1:4000; 18-трисомия (синдром Эдвардса) — 1:6800; 13-трисомия (синдром Патау) — 1:7600.
Наиболее часто встречаются изменения модального числа хромосом. Это отсутствие в хромосомном наборе какой-либо хромосомы (моносомия) или появление добавочной хромосомы (трисомия, тетрасомия и т. д.). Примером таких аномалий являются хорошо известные клиницистам четко очерченные клинические синдромы — синдром Дауна (21-трисомия), синдром Эдвардса (18-трисомия), синдром Патау (13-трисомия), синдром Клайнфелтера (XXY), синдром Шерешевского — Тернера (ХО). К другим хромосомным аберрациям относятся такие нарушения, при которых общее число хромосом может оставаться нормальным, а изменяется структура самой хромосомы: транслокации (обмен сегментами между хромосомами), делеции (отсутствие части хромосомы), кольцевые хромосомы и т. д. Число возможных перестроек практически неисчислимо. К 1977 г. в специальном международном банке, куда стекаются данные о выявленных вариантах хромосомных аберраций, насчитывалось 161 836 вариантов аномалий [ Borgaunkar С., 1978].
Причины возникновения хромосомных аберраций пока еще недостаточно изучены. К факторам, способствующим возникновению хромосомных аберраций, относят ионизирующую радиацию, тяжелые инфекции и интоксикации, эндокринные нарушения, психические травмы, воздействие ряда химиопрепаратов и некоторых физиотерапевтических методов лечения. Наиболее точно установленным является возраст родителей, особенно матерей. Важную роль в возникновении хромосомных синдромов играет факт скрытого носительства хромосомных нарушений у родителей (сбалансированные транслокации, мозаицизм).
Перспективным методом профилактики хромосомной патологии является антенатальная диагностика, т. е. исследование клеток амниотической жидкости на 16—18-й неделе беременности или клеток хориона в более ранние сроки. Внедрение антенатальной диагностики в широкую практику с охватом контингентов повышенного риска позволит значительно сократить частоту рождения детей с хромосомными заболеваниями, в первую очередь с болезнью Дауна.
Синдром Дауна. Заболевание впервые описано L. Down в 1866 г. Частота болезни Дауна среди новорожденных составляет в среднем 1:700.
Клинические проявления характеризуются выраженной умственной отсталостью, сочетающейся с типичными аномалиями строения, которые делают больных поразительно похожими друг на друга. Заболевание распознается уже при рождении. Дети рождаются с низкой массой тела, слабо кричат, плохо сосут. Рост ниже нормы, отмечаются непропорциональность коротких конечностей и относительно длинного туловища, своеобразное строение черепа и лица. Череп микробрахицефальной конфигурации со скошенным затылком. Ушные раковины обычно небольших размеров, деформированные, низко расположенные. Характерны косой разрез глаз с кожной складкой во внутреннем углу (эпикант), наличие участков депигментации на периферии радужки. Нос короткий с широкой уплощенной переносицей. Часто отмечаются недоразвитие верхней челюсти, прогнатизм, неправильный рост зубов, высокое «готическое» небо. Язык вследствие гипертрофии сосочков увеличен, имеет складчатую поверхность. К типичным признакам относятся также аномалии строения конечностей: кисть плоская, пальцы широкие, короткие, укороченный искривленный кнутри мизинец. Часто бывает выражена поперечная ладонная борозда. На стопах увеличен промежуток между I и II пальцами, иногда наблюдается синдактилия. В более старшем возрасте к характерным внешним проявлениям заболевания относятся своеобразная осанка, опущенные плечи, неуклюжая походка, неловкие движения.
Почти у 50 % больных обнаруживаются пороки сердечно-сосудистой системы и других внутренних органов. Во всех случаях отмечаются нарушения эндокринной системы: недоразвитие половых желез и вторичных половых признаков, снижение основного обмена, ожирение. Следствием этого часто являются сухость и шелушение кожи, ломкость ногтей, волос, участки облысения. У пациентов с синдромом Дауна обнаружена также повышенная частота лейкозов.
При дерматоглифике в большинстве случаев отмечаются характерные изменения рисунка кожного рельефа: непрерывная кожная поперечная складка ладони, наличие одной сгибательной складки на мизинце вместо двух, увеличение числа ульнарных петель, увеличение угла atd (превышающего 57°).
Неврологически при болезни Дауна обычно выявляются мышечная гипотония, слабость конвергенции, косоглазие, нарушения вестибулярного аппарата, признаки вегетативной недостаточности. У 9—10 % больных наблюдается судорожный синдром.
Умственная отсталость является постоянным признаком: в 75 % случаев она достигает степени имбецильности, в 20 % — идиотии и только в 5 % — дебильности [Сухарева Г. Е., 1965]. Резко страдают активное внимание, смысловая память.
Большинство детей с болезнью Дауна не способны к обучению даже по программе вспомогательной школы. В структуре психического недоразвития имеется определенное своеобразие. У большинства больных отмечаются позднее появление и резкое недоразвитие речи: недостаточное понимание, бедный запас слов, дефект звукопроизношения в виде своеобразной дизартрии. Особенностью психического дефекта является относительная живость и сохранность эмоциональной сферы по сравнению с тяжестью интеллектуального недоразвития. Больные большей частью ласковы, добродушны, послушны. Им не чужды чувства симпатии, смущения, стыда, обиды, хотя иногда они бывают раздражительными, упрямыми. Большинство из них любопытны и обладают хорошей подражательной способностью, что служит привитию навыков самообслуживания и несложных трудовых процессов. Однако, как правило, дети с болезнью Дауна не достигают удовлетворительного уровня социальной адаптации и нуждаются в постоянной опеке. Им может быть оформлена инвалидность детства с момента точной диагностики заболевания.
Особенностью возрастной динамики болезни Дауна является позднее половое созревание и раннее появление признаков инволюции (в 30—40 лет). При инволю ции больные утрачивают приобретенные навыки, у них нарастают бездеятельность, безразличие [Русских В. В., 1963; Benda С., 1960]. Исследования последних лет показали большую частоту раннего развития при синдроме Дауна болезни Альцгеймера. Иногда случаи быстро развивающейся тяжелой деменции наблюдаются и в пубертатном возрасте.
Патогенез. Заболевание обусловлено наличием лишней 21-й хромосомы. При цитогенетическом исследовании выявляются три варианта аномалий кариотипа: регулярная трисомия, мозаицизм и несбалансированная транслокация.
При регулярной трисомии, составляющей около 95 % всех случаев болезни Дауна, в кариотипе имеется 47 хромосом. Риск повторного рождения ребенка с болезнью Дауна при трисомии очень ненамного превышает популяционный риск и увеличивается с возрастом родителей. A. Stivenson, B. Davison (1972) приводят следующие данные о величине риска при разном возрасте матерей: если у женщин до 30 лет частота рождения ребенка с болезнью Дауна составляет 1 на 500, то в возрасте 44 года и выше эта частота равна 1 на 25.
Работами последних лет показано также, что играет роль не только возраст матери, но и возраст отца: частота нерасхождения 21-й хромосомы в сперматогенезе повышается с возрастом, как и в овогенезе [Stene J., 1976].
Транслокационные формы болезни Дауна отмечаются в 3,4 % случаев. При этом варианте заболевания общее число хромосом в кариотипе 46, так как дополнительная 21-я хромосома транслоцирована на другую аутосому. При транслокационном варианте синдрома Дауна один из фенотипически здоровых родителей может быть носителем сбалансированной транслокации при нормальном фенотипе. Именно за счет этих форм повышается риск повторного рождения ребенка с болезнью Дауна у молодых матерей. Еще 3—4 % случаев болезни Дауна составляют мозаичные варианты, при которых в организме одновременно обнаруживаются и трисомные, и нормальные клетки.
При морфологических исследованиях обнаруживаются некоторое уменьшение размера и массы мозга, недостаточная дифференциация борозд и извилин, иногда недоразвитие лобных долей, мозжечка и диэнцефальных отделов мозга, малое количество и неправильное расположение ганглиозных клеток коры, нарушение миелинизации. С различным постоянством выявляются изменения в железах внутренней секреции: гипофизе, щитовидной железе, половых железах и в надпочечниках.
Механизмы развития умственной отсталости при синдроме Дауна остаются неясными. Есть работы, свидетельствующие об отрицательной возрастной динамике показателей интеллектуального развития. Так, по данным H. Chen, P. Wooley (1978), обследовавших 96 детей с синдромом Дауна, воспитывающихся дома, до 1 года коэффициент развития составлял в среднем 61 ед., а после 3 лет — 43 ед. Сходные данные приводятся в работе M. Ramsay, M. Piper (1980). Это свидетельствует о влиянии на мозг нарушенного клеточного биохимизма не только в пре-, но и постнатальном периоде. Чрезвычайный интерес в этой связи представляют данные об уменьшении аномального клона клеток у детей с мозаичным вариантом болезни Дауна и параллельном повышении уровня интеллекта [Wilson M. et ah, 1980].
Лечение. Специфических методов лечения болезни Дауна нет. Показано применение общеукрепляющей и стимулирующей терапии (препараты кальция, железа, алоэ, апилак, поливитамины и др.). Из препаратов стимулирующего действия рекомендуется курсовое лечение большими дозами витаминов, глутаминовой кислотой, липоцеребрином, церебролизином, аминалоном, ноотропами в дозах, соответствующих возрасту. При гормональной недостаточности необходимо длительное лечение малыми дозами тиреоидных гормонов. Показано назначение префизона. Очень важна правильная организация педагогического процесса с раннего возраста.
Синдром Шерешевского — Тернера. Синдром описан Н. А. Шерешевским в 1925 г. и H. Turn er в 1938 г. Распространенность его составляет 0,3 на 1000 новорожденных девочек и резко возрастает среди низкорослых женщин с недоразвитием вторичных половых признаков и первичной аменореей.
Клинические проявления синдрома Шерешевского — Тернера могут быть выявлены уже с рождения. Отмечаются малая масса и длина тела, лимфатический отек на кистях и стопах вследствие аномалий развития лимфатических сосудов. На коже нередко имеются витилиго, пигментные пятна, гемангиомы. Шея короткая с избыточной кожей на заднебоковой поверхности, которая примерно у половины больных выступает в виде шейной складки. Нередко обнаруживаются аномалии развития внутренних органов: пороки сердца (коарктация аорты, стеноз легочной артерии), аномалии почек и др.
Врожденные аномалии строения придают больным своеобразный вид — так называемое лицо сфинкса (антимонголоидный разрез глаз, эпикант, низкое расположение ушей, короткая и широкая шея с низким уровнем роста волос). Отмечаются также нарушения строения скелета: деформация грудной клетки, широкая ладонь, клинодактилия мизинцев, укорочение пальцев с поперечной исчерченностью ногтей, валыусное положение коленных суставов, деформация стоп, реже синдактилия и полидактилия. Нередко обнаруживаются сращение и укорочение позвонков и spina bifi da.
С возрастом появляется значительное отставание в росте, который у взрослых больных, как правило, не превышает 150 см. Нарастают диспропорции телосложения: преобладание верхней части туловища, широкие плечи, узкий таз, укорочение нижних конечностей. Строение тела девочек приближается к мужскому.
В препубертатном и пубертатном возрасте выявляются признаки полового инфантилизма. Наружные половые органы недоразвиты, иногда отмечается гипертрофия клитора. Молочные железы не развиты. Оволосение лобка и подмышечных впадин отсутствует или скудное. Патогномоничным признаком являются аномалии строения внутренних половых органов и гонадальный дисгенез. Один из важных признаков заболевания — первичная аменорея. Однако у некоторых больных могут отмечаться редкие и скудные менструации. В пубертатном периоде обнаруживаются повышенное содержание гонадотропинов и снижение уровня эстрогенов.
Неврологически при синдроме Шерешевского — Тернера патологических симптомов обычно не выявляется. При рентгенологическом исследовании отмечаются задержка окостенения, нарушение слияния эпифизов с метафазами, остеопороз трубчатых костей. На электроэнцефалограмме нередко наблюдаются признаки задержки коркового электрогенеза, дизритмия.
Умственное недоразвитие выявляется у незначительной части больных: чаще оно выражено нерезко, но изредка достигает степени имбецильности. Обычно больные трудолюбивы и благодушны. Описан своеобразный инфантилизм со склонностью к домовитости, стремлением опекать и поучать младших. У многих больных с возрастом появляются критика к своему состоянию и переживание дефекта: они становятся более замкнутыми, раздражительными, склонны к невротическим реакциям [Райская М. М., 1968; Давиденкова Е. Ф., 1973, и др.].
Диагноз может быть заподозрен клинически и окончательно ставится при цитогенетическом исследовании. В типичных случаях в хромосомном наборе больных выявляется 45 хромосом (45/ХО) — 22 пары аутосом и только одна Х-хромосома. Но могут выявляться мозаичные варианты, в том числе и сложные формы мозаицизма (45, ХО/46, XY; 45, ХО/47, XYY). Экспресс-диагностика показывает отсутствие или очень низкий процент полового хроматина (телец Барра) в клетках слизистой оболочки щеки. Существует так называемый хроматинположительный тернеровский фенотип, а также «синдром Тернера у лиц мужского пола». В этих случаях речь идет о другом синдроме со сходным фенотипом — синдроме Ульриха—Нунан, который имеет аутосомно-доминантный тип наследования.
Лечение при синдроме Шерешевского — Тернера состоит в применении гормональных препаратов (эстрогенов) в пубертатном возрасте.
Синдром Клайнфелтера. Этот синдром (47, XXY) впервые описан H. Klinefelter, E. Reifenstein, F. Abbright в 1942 г. Его частота в мужской популяции составляет в среднем 0,2 %, среди умственно отсталых — 1—2 %, а среди мертворожденных — 3,4 % [Бочков Н. П., 1966; Бадалян Л. О. и др., 1971; Марничева Г. С., 1971; Давиденкова Е. Ф., Либерман И. С., 1975].
Клинические проявления синдрома Клайнфелтера очень варьируют от внешне нормального физического и интеллектуального развития до выраженного евнухоидизма и глубокой дебильности. В ряде случаев уже в раннем возрасте отмечаются отдельные симптомы своеобразия физического развития: узкий и низкий лоб, густые и жесткие волосы, узкая плоская грудная клетка, высокое стояние таза, недоразвитие половых органов, евнухоидные пропорции. Однако, как правило, типичные симптомы заболевания отчетливо начинают обнаруживаться в пубертатном возрасте. Для фенотипа больных характерны высокий рост, астеническое сложение, узкие плечи, удлиненные конечности, слаборазвитая мускулатура. Примерно у 50 % больных отмечаются гинекомастия и евнухоидные признаки, скудная растительность на лице и в подмышечных впадинах, широкий таз, ожирение и оволосение на лобке по женскому типу. Выделяются два типа телосложения: для одних больных характерен высокий рост и астенические черты телосложения, для других — евнухоидные пропорции и гинекомастия, которая может быть одно- или двусторонней. Постоянные признаки синдрома Клайнфелтера — недоразвитие половых органов и бесплодие. В неврологическом статусе иногда имеются мышечная гипотония и диэнцефально-вегетативные расстройства, в том числе приступообразные. У многих больных наблюдается моторная недостаточность.
Умственное недоразвитие встречается примерно у 25 % больных, чаще оно выражено нерезко, но в отдельных случаях достигает степени значительной дебильности и выявляется уже в раннем детском возрасте. В качестве особенностей структуры интеллектуального дефекта в детском возрасте у большинства больных можно отметить сочетание интеллектуальной недостаточности с глубокой незрелостью эмоционально-волевой сферы, которая приближается к психическому инфантилизму. У этих больных наряду с недостаточностью внимания, восприятия, памяти и абстрактного мышления более резко и рельефно обнаруживаются чрезмерная внушаемость, подражательность, подчиняемость, несамостоятельность, чрезмерная привязанность к близким, нередко с элементом назойливости. Настроение обычно повышенное, с эйфорическим оттенком, имеет тенденцию к беспричинным колебаниям, иногда отмечается склонность к эксплозивным аффективным вспышкам. У этих больных выявляются недостаточное чувство долга, ответственности, активности, а также неспособность к длительному волевому усилию и напряженной деятельности. Эти особенности эмоционально-волевой сферы как бы выступают на первый план в структуре дефекта и утяжеляют общую клиническую картину психического недоразвития.
При легкой форме психического недоразвития с началом обучения в школе и особенно в пубертатном и постпубертатном возрасте у больных часто появляется сознание своей неполноценности, которое становится источником внутреннего конфликта. Начинает преобладать гипотимный фон настроения, нередко с раздражительностью, легко возникают невротические и патохарактерологические реакции. В литературе также описываются случаи синдрома Клайнфелтера с депрессивными, ипохондрическими, навязчивыми, нарколептическими и шизофреноподобными расстройствами [Райская М. М., 1972; Forssman H., Hambert G., 1963].
При электроэнцефалографическом исследовании у больных выявляются задержки формирования основных корковых ритмов, преобладание медленных высокоамплитудных колебаний в передних отделах коры.
Лечение. Специфического лечения не существует. В качестве симптоматической терапии применяют гормональные препараты (прогестерон, эстрадиола пропионат, тестостерона пропионат и др.), которые влияют на усиление проявлений вторичных половых признаков. В комплекс лечебных мероприятий входит медикаментозная терапия психических нарушений, а также рациональная психотерапия для устранения вторичных невротических и патохарактерологических реакций.
Трисомия-Х. Трисомия-Х впервые описана P. Jacobs и соавт. в 1959 г. Частота трисомии-Х составляет среди новорожденных девочек и женщин 1:1000 (0,1 %), а среди умственно отсталых — 0,59 % [Давиденкова Е. Ф., Либерман И. С., 1975]. Большинство девочек и женщин с трисомией-Х выявлены среди больных психиатрических больниц.
Трисомию-Х иногда называют синдромом трипло-Х, однако это не является обоснованным: трисомия-Х не обусловливает четкого постоянного симптомокомплекса.
Клинические проявления весьма полиморфны, а у части пациентов с трисомией-Х вообще не обнаруживается каких-либо отклонений в физическом и психическом развитии. Вместе с тем одним из частых проявлений трисомии-Х является неглубокая умственная отсталость, которая отмечается у 75 % больных [Давиденкова Е. Ф., Либерман И. С., 1975]. Особое внимание привлекает частота заболевания шизофренией [Филиппов Ю. И., 1971; Raphael Т., Sha w M., 1963].
У многих больных с трисомией-Х наблюдаются задержка физического развития, негрубые диспластические признаки: эпикант, высокое твердое небо, клинодактилия мизинцев. Реже встречаются больные высокого роста. У некоторых пациентов отмечается бесплодие, обусловленное недоразвитием фолликулов.
Диагноз ставят только при цитогенетическом исследовании: выявляют 47 хромосом (47, XXX) и двойной половой хроматин. Описано также много случаев так называемой полисомии-Х: тетрасомия (ХХХХ) и пентасомия (ХХХХХ) с соответствующим увеличением количества телец полового хроматина. В этих случаях степень психического недоразвития выражена грубее и коррелирует с количеством дополнительных Х-хромосом.
Синдром XYY характеризуется кариотипом 47, XYY. Он впервые описан в 1960 г. Частота синдрома по среднестатистическим данным составляет среди новорожденных около 1:1000. Иногда приводятся значительно более высокие данные— 1:250 [Segrovich F. et al., 1969].
Лечение. Специфического лечения не существует. Проводят симптоматическую, в частности седативную, терапию. Основное же значение имеет коррекционно-воспитательная работа, а в более старшем возрасте — рациональная психотерапия.
Синдром «лицо эльфа» (идиопатическая инфантильная гиперкальциемия, синдром Вильямса, синдром Вильямса — Бойрена). Впервые синдром был описан G. Fanconi и соавт. в 1952 г. у 2 детей раннего возраста из неродственных семей. У больных отмечались высокий уровень кальция в сыворотке крови (16—18 ммоль/л), специфическое лицо, порок сердца и умственная отсталость. Частота заболевания 1 на 20 тыс. рождений. Поражаются оба пола.
Клиническая картина характеризуется выраженным своеобразием. Прежде всего обращает на себя внимание специфическое лицо: полные отвислые щеки, плоское переносье с однотипной для всех больных закругленной формой носа, большой рот с полными губами, особенно нижней, сходящееся косоглазие, эпикант, низко посаженные уши, выступающий затылок. Очень характерна отечность верхних и нижних век. Глаза, как правило, голубые с характерной искрящейся «звездчатой» радужкой, склеры синеватого цвета. Имеется стойкое содружественное косоглазие. Отмечается также мышечная гипотония и связанные с ней изменения скелета; опущенные плечи, впалая грудь, круглая спина, Х-образные ноги, плоскостопие. Часто встречаются паховая и пупочная грыжи, иногда врожденный вывих бедра. Для старших детей характерны длинные, редкие зубы. В большинстве случаев при выслушивании сердца определяется грубый систолический шум. Диагностируются врожденные пороки сердца, наиболее часто надклапанный стеноз аорты, стеноз легочной артерии, иногда оба порока одновременно. Описаны и другие пороки. Голос у больных низкий и хрипловатый.
Длина и масса тела детей отстают во все возрастные периоды; рождаются они также со сниженной массой тела.
С возрастом лицо больных несколько меняется: появляется массивность надбровных дуг, меньше выражена пастозность лица, нет плоского переносья и эпиканта. Обращает на себя внимание увеличенное расстояние от основания носа до верхней губы.
Рентгенография во многих случаях дает возможность выявить костные изменения: более плотные стенки орбит, зоны уплотнения в метафизах трубчатых костей. Иногда можно отметить уменьшение тени аорты, гипертрофию левого желудочка. Неврологически постоянно отмечаются мышечная гипотония, особенно выраженная в раннем возрасте, и гиперрефлексия с расширенной рефлексогенной зоной. Изменения на ЭЭГ неспецифичны. Степень интеллектуального дефекта обычно довольно значительна, однако бывают случаи более легкой интеллектуальной недостаточности, средние IQ=56 с колебаниями от 40 до 80 [Jo nes К., 1998].
Можно отметить большое сходство психопатологической картины дефекта у всех больных при значительном снижении интеллекта речь у детей довольно хорошая, больные имеют относительно большой словарный запас, очень словоохотливы, склонны к подражанию Вместе с тем всегда страдают пространственные представления, организация и планирование деятельности. Очень характерны и постоянны особенности личности этих детей: добродушие, приветливость, послушание. Практически всегда имеется хороший музыкальный слух даже при выраженном интеллектуальном дефекте. Судорожный синдром практически не встречается. Нередко выявляются неврозоподобные нарушения — энурез, страхи, навязчивые действия. Характерно, что практически не наблюдается такая форма неврозоподобных расстройств, как заикание, что коррелирует с хорошим развитием речи, большим словарным запасом, легким усвоением речевых штампов, большой словоохотливостью. При данном поражении отсутствует также психопатоподобный синдром, хотя в пубертатном возрасте иногда отмечаются аффективные реакции дисфорического характера.
Некоторые больные могут учиться во вспомогательной школе, они овладевают чтением и письмом, но им недоступны действия, связанные с организацией даже простейших трудовых операций.
Диагноз в большинстве случаев сложностей не представляет: он основан на большой специфичности клинической картины.
Патологоанатомические данные свидетельствуют о диффузном поражении сосудов: отмечается кальцификация крупных артериальных стволов, почечных клубочков, общей капиллярной сети. В ткани мозга находят локальные изменения цитоархитектоники коры, которые коррелируют с особенностями интеллектуального дефекта [Galaburda A. et al., 1994].
Этиология и патогенез. Этиология синдрома долго оставалась неясной: большинство случаев были спорадическими, хотя описывались и единичные семьи с передачей заболевания от родителей к ребенку. В последние годы новые методики молекулярно-генетических исследований позволили выявить при этом синдроме микроделецию в длинном плече хромосомы 7 (7ql l.23). Один из вовлеченных в данную патологию генных локусов вызывает нарушение продукции эластина—важного вещества соединительной ткани [Ewart A. R. et al., 1993].
Лечение. Специфической терапии не существует. Поэтому основное место занимают симптоматическое лечение и коррекционно-воспитательная работа.