недостаточность фазы секреции что это

Эхографические особенности лютеиновой фазы менструального цикла

УЗИ сканер RS80

Эталон новых стандартов! Беспрецедентная четкость, разрешение, сверхбыстрая обработка данных, а также исчерпывающий набор современных ультразвуковых технологий для решения самых сложных задач диагностики.

Введение

Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) менструального цикла является функциональной овариальной патологией, характеризующейся гипофункцией желтого тела, и встречается у 46,6 % женщин с бесплодием и регулярным менструальным циклом [1, 2]. Недостаточный синтез прогестерона ведет к неполноценной секреторной трансформации эндометрия, изменению функции маточных труб, нарушению имплантации оплодотворенной яйцеклетки, что клинически проявляется в виде бесплодия либо спонтанного выкидыша в I триместре беременности [3].

Традиционная диагностика НЛФ включает клинические данные, тесты функциональной диагностики, определение содержания гормонов крови, морфологическое исследование эндометрия [4]. Однако многие методы этой диагностики являются продолжительными, дорогостоящими и небезопасными для больного вследствие инвазивности. Некоторые исследования такие, как базальная термометрия, зависят от пунктуальности и ответственности пациенток, что делает их во многом субъективными 3.

Эхография является доступным, безвредным, информативным методом диагностики, который достоверно отражает морфологические изменения, происходящие в эндометрии и яичниках при НЛФ 8.

В доступной литературе мы не встретили данные, характеризующие количественные и качественные показатели эхографической структуры желтого тела, патогномоничные для НЛФ [9,10], что и послужило основанием для проведения нашего исследования.

Материалы и методы

Обследовано 80 пациенток с клиническим диагнозом НЛФ. Контрольную группу составили 80 здоровых фертильных женщин с регулярным менструальным циклом. Ультразвуковое исследование выполнялось с помощью трансабдоминального конвексного (3,5МГц) и трансвагинального конвексного (5МГц) датчиков.

В ходе ультразвукового обследования матки измерялась толщина эндометрия, оценивалась его структура. При исследовании яичников определялись объемы желтого тела и яичника, вычислялось отношение объема желтого тела к объему яичника, оценивалась структура и эхогенность желтого тела, а также толщина и эхогенность его стенки. Мы проследили за процессом формирования желтого тела с момента овуляции. Оценка количественных показателей проводилась в середину секреторной фазы на 20-24-йдень менструального цикла.

Источник

Недостаточность лютеиновой фазы

Как известно, менструальный цикл женщины состоит из двух фаз:

Лютеиновая фаза – норма

Таким образом, длительность овуляторного менструального цикла женщины определяется длительностью пролиферативной фазы, так как длительность лютеиновой фазы всегда постоянна. Здесь же необходимо отметить, что эти показатели применимы только к циклам, в которых происходит овуляция, то есть овуляторным. Полноценная лютеиновая фаза цикла является одним из ключевых моментов имплантации, так как известно, что наряду с полноценным эмбрионом, является необходимым компонентом наступления беременности. Необходимые для формирования полноценной лютеиновой фазы изменения эндометрия носят название секреторная трансформация. Этот процесс запускается под воздействием прогестерона, выделяемого желтым телом, функцию которого в свою очередь регулирует лютеинизирующий гормон (ЛГ). Для успешного формирования секреторных изменений в эндометрии, необходима подготовительная пролиферативная фаза, когда под воздействием эстрогенов и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) происходит увеличение толщины слизистой матки, стимулируется экспрессия рецепторов к стероидным гормонам (эстрогенам и прогестерону). Таким образом, при недостаточном влиянии эстрогенов в пролиферативную фазу лютеиновая фаза не может быть полноценной, так как только эстрогены стимулируют экспрессию рецепторов в эндометрии как к себе, так и к прогестерону. В литературе имеются указания на определенную роль эстрогенов и в лютеиновую фазу цикла. Суть секреторной трансформации эндометрия заключается в изменении железистого компонента эндометрия, набухания эпителия желез, накопления запаса питательных веществ для подготовки эндометрия к имплантации.

Окно имплантации

Существует множество предполагаемых маркеров готовности эндометрия к имплантации (пиноподии, интегрины αvβ3, Гликоделин, рецептор гиалуроновой кислоты CD44, Трофинин, Кадгерин, лейкемия-ингибирующий фактор (ЛИФ), гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста и многие другие).

Имплантация возможна только в период строго ограниченного во времени периода, так называемого окна имплантации, формирование которого индивидуально в каждом конкретном менструальном цикле и находится под влиянием гормональных факторов, молекул клеточной адгезии, факторов клеточной пролиферации и других. Рассинхронизация между стадией развития эмбриона, при которой возможна имплантация и готовностью имплантационного окна может приводить к невозможности наступления беременности в данном цикле. Имеются литературные данные о том, что при применении стимуляции суперовуляции в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) окно имплантации смещается в более ранние сроки.

Дефект лютеиновой фазы

Очень важным для понимания фактором является то, что ДЛФ – это патологический процесс в эндометрии, соответственно и поставить такой диагноз можно, только изучив эндометрий в лютеиновую фазу цикла. По большому счету, ДЛФ является исключительно гистологическим диагнозом и неправомерно ставить пациентке такой диагноз, ориентируясь, только на уровень прогестерона в сыворотке крови. Хотя безусловно, что при ановуляции или существенно низком прогестероне сыворотки ДЛФ в эндометрии необходимо подразумевать и соответствующим образом корректировать.

Диагностика недостаточности лютеиновой фазы

Коррекция выявленного дефекта лютеиновой фазы представляет собой одновременно и простую и сложную задачу. Для коррекции любого ДЛФ, как правило, достаточно использования любых препаратов прогестинового ряда в течение 5-10 дней, в постовуляторный период. С другой стороны, с позиций механизма формирования ДЛФ оправданным является применение эстрогенов в пролиферативную фазу цикла, для стимуляции экспрессии стероидных гормонов в эндометрии. В определенных ситуациях допустимо использование препаратов хорионического гонадотропина ХГЧ (как структурного аналога ЛГ) для регуляции функции желтого тела, оправдано также применение эстрогенов.

Источник

Неполноценная лютеиновая фаза в клинике невынашивания беременности

Однако, принимая во внимание механизм действия гормонов на ткани-мишени, не всегда можно связать неполноценную лютеиновую фазу с низким уровнем гормонов. Может быть нарушена экспрессия генов рецепторного аппарата эндометрия, а могут быть поражены рецепторы эндометрия. При этом, при нормальном уровне гормонов в крови по тестам функциональной диагностики будет определять НЛФ. Кроме того, серия исследований по определению уровня прогестерона в крови у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе показала – диагностика НЛФ по уровню прогестерона несостоятельна, т.к. продукция прогестерона имеет пульсовой характер и колебания его уровня за 24 часа составляют от 2,3 до 40 нг/мл (4).

Термин «недостаточность лютеиновой фазы» используют при морфологической оценке эндометрия в постовуляторный период, чаще всего – на 25-26 день цикла. Найденные данные о несоответствии морфологических изменений дню цикла, позволяют поставить морфологический диагноз. Однако биопсия эндометрия, «прочитанная» пятью разными цитологами, показывает пять разных интерпретаций изменений в эндометрии, что ведет к различному толкованию результатов клиницистом и назначению, в связи с этим, разной терапии. Повторная оценка «слепым методом тем же врачом своих предшествующих данных» дала только 25% тех же интерпретаций (8).

Полагают, что точно установить наличие НЛФ можно при исследовании эндометрия на 6-8-й день после овуляции – в так называемый период «окна имплантации». К этому времени в эндометрии происходят очень большие изменения по сравнению с другими днями цикла. Отсрочка появления «окна имплантации» может означать НЛФ.

По тестам функциональной диагностики у 85% женщин с привычной потерей беременности в анамнезе определяется НЛФ и у 70% из них верифицирован морфологическим исследованием хронический эндометрит. При этом в эндометрии определяется выраженный клеточный (достоверное увеличение моноцитов/макрофагов CD14+, больших гранулярных лимфоцитов CD56+, повышение общего числа Т-лимфоцитов) и медиаторный дисбаланс (повышение уровней провоспалительных цитокинов TNF, TGF_β, экспрессия маркеров пролиферации клеток Ki-67, усиление явлений апоптоза). При хроническом эндометрите значительно меняется экспрессия стероидных рецепторов. Соотношение стероидных рецепторов ЭР//ПР в эпителии эндометрия составляет 0,97 при 1,42 в контроле, в клетках стромы – 0,41 по сравнению с контролем – 0,58 (Шуршалина А.В., 2007). Эти данные свидетельствуют о дисфункциональных нарушениях рецепции тканей при хроническом эндометрите. При развитии хронического эндометрита нарушается архитектоника и ангиоархитектоника эндометрия, развитие инфильтративных и склеротических процессов.

Интересные данные были получены при исследовании толщины эндометрия и показателей кровотока в сосудах матки у женщин с привычным невынашиванием I триместра (1). Было выявлено, что у половины женщин с НЛФ толщина эндометрия в дни «окна имплантации» находится в пределах нормы, но значительно нарушен кровоток, наблюдаются гемодинамические нарушения в виде повышения индекса резистентности в сосудистом русле матки, в уменьшении числа функционирующих сосудов миометрия и дефицитом кровоснабжения в субэндометриальной зоне.

Нередко изменения гемодинамики сопровождаются снижением толщины эндометрия в период «окна имплантации» и несоответствием его эхо-структуры секреторной фазе менструального цикла. Гипоплазия эндометрия при нормальных показателях кровотока в сосудах матки встречается намного реже в клинике невынашивания беременности, и чаще всего – при гормональных нарушениях: гипоэстрогении на этапе выбора доминантного фолликула и неполноценного желтого тела, в том числе, если происходит овуляция.

Следует отметить, что в подготовке эндометрия к беременности огромную роль играет прогестерон. Под влиянием прогестерона иммунокомпетентные клетки (CD8+) продуцируют особый протеин – прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF), который ингибирует освобождение арахидоновой кислоты, тем самым снижая синтез простагландинов и возможный абортивный эффект (6), обеспечивая состояние покоя матки. PIBF значительно увеличивает продукцию регуляторных цитокинов посредством активации Th-2 и снижает уровень провоспалительных цитокинов. Прогестерон усиливает продукцию протеинов (TJ6), которые вызывают апоптоз естественных киллерных клеток.

При НЛФ нехватка прогестерона гормонального генеза за счет снижения рецептивности эндометрия ведет к увеличению агрессивного клона клеток, продуцирующих провоспалительные цитокины, которые оказывают прямое эмбриотоксическое действие, ограничивают инвазию трофобласта и активируют местно протромбиназу. В клинике эти процессы ведут к образованию ретрохориальных гематом, гипоплазии хориона и к потере беременности.

В настоящее время во многих исследованиях подчеркивается, что подход к терапии при НЛФ различного генеза эмпиричен. Принимая во внимание патогенез формирования НЛФ у женщин с привычной потерей беременности, наличие у большинства из них хронического эндометрита, особенностей гемодинамики, необходимо начинать подготовку к беременности с лечения хронического эндометрита, восстановления гемодинамики и рецептивности эндометрия.

На I этапе подготовки могут быть использованы: антибактериальная терапия, либо с учетом чувствительности микроорганизмов, либо – широкого спектра, противовирусная терапия и системная энзимотерапия, проводимые с 1-го дня цикла.

При хроническим эндометрите не всегда есть возможность определения этиологии. Поэтому необходимо использовать антибиотики широкого спектра, способные элиминировать большой спектр микроорганизмов, включая хламидии, гонококки, условно-патогенные, грамотрицательные и грамположительные, анаэробы, трихомонады, уреаплазму, стрептококки группы В и др. Основу базовой терапии могут составлять комбинации макролидов и нитроимидазолов, защищенные пенициллины с макролидами, цефалоспорины III поколения, комбинации фторхинолонов и нитроимидазолов.

При наличии герпесвирусной инфекции с частыми рецидивами проводится лечение Ацикловиром, Фамвиром или Валацикловиром в длительном режиме. Одновременно на основании данных иммунного и интерферонового статуса проводится иммуномодулирующая терапия индукторами интерферона. Наиболее часто используются Галавит и Имунофан.

Для восстановления гемодинамики необходимо использовать вазоактивные препараты. Наиболее часто мы используем Курантил по 25 мг 3 раза в день со дня окончания менструации до 25-26-го дня цикла, можно использовать Тромбоасс 100 мг с 5-го до 21-го дня цикла. На II этапе проводится комплексная терапия по восстановлению гемодинамики и рецептивности эндометрия. Наряду с комплексами метаболической терапии вазоактивными препаратами особое место на этом этапе уделяется гормональной терапии.

Одним из наиболее значимых гормональных препаратов для восстановления эндометрия является дидрогестерон (Дюфастон®). Именно с его применением в работах Szekeres-Barthoj (7) R. Raghupathy et al. (6) и M. El-Ziblen (4) была показана продукция прогестерон-индуцированного блокирующего фактора и стала понятна иммуномодулирующая роль прогестерона в поддержании беременности.

Дюфастон® получен из растительного сырья, как и натуральный прогестерон. Дополнительная обработка натурального прогестерона повысила биодоступность в 10 раз и доза прогестерона 100 мг эквивалентна дозе дидрогестерона 10 мг. Связывающая способность прогестерона к стероидным рецепторам составляет 50, а у Дюфастона она в 1,5 раза выше и составляет 75. Кроме того, прогестерон имеет высокую связывающую способность к рецепторам глюкокортикоидов (10) и минералокортикоидов (100). Дюфастон® не связывается с этими рецепторами. При изучении биологической активности прогестерона и дидрогестерона (Дюфастона) было показано, что биологическая активность этих препаратов схожа, но дидрогестерон не имеет глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности (9). Возможно, с этим связаны его большая биодоступность и более выраженный иммуномодулирующий эффект, который способствует более определенному ответу эндометрия у всех женщин с НЛФ. Кроме того, дидрогестерон хорошо всасывается, основной его метаболит – 20-дидроксидидрогестерон обладает только прогестагенной активностью.

Дюфастон® не обладает андрогенным и анаболическим эффектом, не оказывает отрицательного действия на углеводный обмен, не вызывает изменений в системе гемостаза, не блокирует овуляцию, не вызывает феминизации плода мужского пола. В связи с выраженным иммуномодулирующим действием, дидрогестерон является препаратом выбора у пациенток с привычным невынашиванием беременности.

При нормальной толщине эндометрия (10-14 мм) в период «окна имплантации» назначается метаболическая терапия: Актовегин 2 т. 3 раза в день с 7-8-го дня цикла на 2 недели, и с 16-го по 26-й день цикла – Дюфастон® по 10 мг 2 раза в день.

При тонком эндометрии (менее 9 мм) назначается циклическая гормональная терапия, могут быть использованы несколько вариантов: Фемостон 2/10 с 1-го дня цикла и с 16-го дня добавляется 1 таблетка (10 мг) Дюфастона. Можно использовать любой эстрадиол (Прогеново, Эстрофем, Дивигель) и во II фазу – Дюфастон®.

Циклическая гормональная терапия или только Дюфастон® во II фазу цикла проводится 2-3 цикла подряд. На последнем цикле оценивается состояние эндометрия (УЗИ и допплерометрия гемодинамики матки).

При нормализации этих параметров разрешается беременность.

Если состояние эндометрия не восстанавливается, то на III этапе проводится физиотерапия: электроимпульсная терапия, интерференцтерапия, магнитотерапия. На период последействия физиотерапии в течение 1-2 циклов повторно проводится циклическая гормональная терапия.

По данным допплерометрии физиотерапия способствует улучшению кровообращения за счет вазодилатации и дефиброзирующего эффекта физических факторов и создает условия для успешной рецепции гормональных средств (2).

При недостаточной эффективности этого этапа лечения целесообразно провести стимуляцию овуляции для более полноценного получения фолликулогенеза, а значит и желтого тела.

При наступлении беременности продолжается терапия Дюфастоном в дозе 20 или 30 мг до 16-20 недель беременности. Для повышения рецептивности возможно применение небольших доз ХГ (750-1000 ЕД 1-2 раза в неделю). Наряду с гормональной терапией проводится профилактика плацентарной недостаточности – наиболее частого осложнения течения беременности у пациенток с НЛФ.

Проведенная тактика обследования и лечения применена у 220 женщин с привычной потерей беременности и НЛФ на этапе подготовки к беременности. У 123 (56%) из них выявлены изменения гемодинамики матки при нормальной толщине эндометрия с явлениями хронического эндометрита и высоким уровнем в периферической крови клеток с маркерами CD56+16+. У половины из них были выявлены явления тромбофилии. Проведенное лечение хронического эндометрита, применение антиагрегантов и антикоагулянтов, применение Дюфастона в дозе 20 мг в сутки с 16-го по 25-й день цикла позволило подготовить эту группу к беременности. Беременность наступила у 90 женщин. Из них у 40 (44,4%) были явления угрозы прерывания в I триместре, с которыми удалось справиться и благополучно завершить беременность у 88 (97,7%) женщин.

У 26 (11,8%) пациенток на этапе подготовки к беременности выявлено истончение эндометрия (7-9 мм) и нормальные показатели кровотока в матке. В крови также были повышены активированные клетки с маркерами CD56+16+. После проведения лечения хронического эндометрита была назначена циклическая гормональная терапия: Фемостон 2/10 и с 16-го дня дополнительно – 10 мг Дюфастона в течение двух циклов. Нормализация состояния эндометрия наблюдалась у 23 пациенток, и у 20 из них наступила беременность, которая протекала с угрозой прерывания – им проводилась терапия Дюфастоном, Актовегином, комплексами метаболической те­рапии. Всем пациенткам назначался Витрум Пренатал форте, т. к. он потенцирует уровень прогестерона (3). Беременность была завершена благополучно у 18 (90%) женщин.

У 77 (35%) пациенток на этапе подготовки к беременности на фоне хронического эндометрита выявлены тонкий эндометрий и нарушения гемодинамики матки. Обращает внимание, что у половины женщин с тонким эндометрием выявлены антитела к прогестерону. В связи с этим в качестве гестационного препарата выбора является дидрогестерон, формула которого представлена ретропрогестероном, который не вступает в взаимодействие с антипрогестероновыми антителами. Этой группе женщин было проведено лечение хронического эндометрита с применением циклической гормональной терапии, как и в предыдущей группе, и применение вазоактивных препаратов для улучшения гемодинамики матки. Проведенное лечение было эффективным у 52 женщин, у 25 пациенток удалось восстановить гемодинамику матки после физиотерапии (низкочастотная магнитотерапия и импульсная электротерапия). У 45 женщин наступила беременность, которая протекала с угрозой прерывания. Всем беременным назначались Дюфастон® в дозе 20-30 мг в сутки, спазмолитики, Актовегин, вазоактивные препараты (Курантил, аспирин). Беременность удалось сохранить у 40 пациенток (88,8%). По-видимому, этот вариант НЛФ, сопровождающийся хроническим эндометритом с наличием тонкого эндометрия и с нарушением гемодинамики матки является неблагоприятным в плане сохранения беременности, чем два предыдущих варианта и требует гораздо более тщательной и длительной подготовки, контроля и интенсивной терапии при беременности.

Источник

Хронический панкреатит: внешнесекреторная недостаточность и ее коррекция

В статье изложены современные представления о методах диагностики и лечения хронического панкреатита (ХП). Рассмотрены принципы заместительной ферментной терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Даны клинические критерии диагностики и оце

The article represents modern views on methods of diagnostics and treatment of chronic pancreatitis (CP). Principles of replacement enzyme therapy of pancreas exocrine insufficiency were considered. Clinical criteria for diagnostics and evaluation of CP therapy were given. Taking into account pathophysiological aspects of disorders in secretion or activity of digestive enzymes, indications for choosing drug form and sufficient dosage of pancreatine-containing drugs were given.

Хронический панкреатит (ХП) является воспалительным расстройством, которое вызывает необратимые анатомические изменения и повреждения, включая инфильтрацию воспалительных клеток, фиброз и кальцинирование ткани поджелудочной железы (ПЖ) с разрушением железистой структуры, и тем самым влияет на нормальное пищеварение и поглощение питательных веществ в пищеварительном тракте.

По современным представлениям ХП является неинфекционным воспалительным заболеванием ПЖ, часто ассоциированным с болевым синдромом, характеризующимся развитием необратимых морфологических изменений в паренхиме и протоковой системе ПЖ с прогрессирующим замещением функционирующих структур органа соединительной тканью, приводящим к нарушению экзокринной и эндокринной функций [1].

Анатомия

На рис. 1 представлена анатомическая структура ПЖ.

ПЖ является удлиненным, коническим органом, расположенным в задней части брюшной полости, позади желудка.

ПЖ состоит из двух типов желез: экзокринной и эндокринной.

Экзокринная железа вырабатывает пищеварительные ферменты (трипсин, химотрипсин, липазу и альфа-амилазу). Эти ферменты через сеть протоков ПЖ поступают в 12-перстную кишку.

Эндокринная железа состоит из островков Лангерганса и выделяет полипептидные гормоны (глюкагон и инсулин) в кровоток.

Экзокринные ткани составляют около 99% ПЖ, а эндокринные — примерно 1%. Экзокринные ткани состоят из экзокринных клеток, которые вырабатывают пищеварительные ферменты. Эндокринная ткань ПЖ состоит из малых связок клеток, называемых островками Лангерганса. Существует два основных типа эндокринных клеток: альфа- и бета-клетки. Альфа-клетки производят гормон глюкагон, который повышает уровень глюкозы в крови. Бета-клетки производят гормон инсулин, который понижает уровень глюкозы в крови.

Эпидемиология

За последние 30 лет отмечена общемировая тенденция к увеличению заболеваемости острым и хроническим панкреатитом более чем в 2 раза. В развитых странах заболеваемость ХП колеблется в пределах 5–10 случаев на 100 тыс. населения; в мире в целом — 1,6–23 случая на 100 тыс. населения в год. Распространенность ХП в Европе составляет 25,0–26,4 случая на 100 тыс. населения, а в России — 27,4–50 случаев на 100 тыс. населения. В большинстве случаев ХП развивается в среднем в возрасте 35–50 лет [2].

Классификация

В настоящее время предложено много различных классификаций ХП, в основе которых лежат принципы структуризации вариантов этой нозологии по этиологии, клиническому течению, морфологическим характеристикам и наличию осложнений.

Среди новых современных классификаций, учитывающих наиболее полно причины панкреатитов, необходимо выделить этиологическую классификацию TIGAR-O (рис. 2): Toxic-metabolic (токсико-метаболический), Idiopathic (идиопатический), Genetic (наследственный), Autoimmune (аутоиммунный), Recurrent and severe acute pancreatitis (рецидивирующий и тяжелый острый панкреатит) или Obstructive (обструктивный) [3].

Классификация TIGAR-O ориентирована на понимание причин, вызывающих ХП, и на выбор соответствующей диагностической и лечебной тактики. В этом ее основное достоинство и удобство для практических врачей.

Клинические проявления

Клинические проявления ХП зависят от периода и тяжести заболевания. Их можно разделить на несколько синдромов (табл. 1).

Диагностика

Дифференциальную диагностику хронического панкреатита следует проводить с учетом причин возникновения острой или хронической боли в животе неизвестной этиологии. Повышение уровней сыворотки амилазы и липазы является неспецифическим и может происходить при верхней брыжеечной ишемии, заболеваниях желчевыводящей системы, осложненной язвенной болезни и почечной недостаточности. Основные заболевания, с которыми рекомендуется дифференцировать ХП, представлены в табл. 2 [5].

Не существует общепринятого золотого стандарта для постановки диагноза ХП. Ни один известный клинический, эндоскопический или радиологический метод не может окончательно диагностировать ХП. При этом существует множество диагностических методов, которые можно разделить на пять категорий.

1. Тесты функции поджелудочной железы

Функциональные панкреатические тесты делятся на прямые и косвенные.

Прямые тесты включают стимуляцию ПЖ с использованием секреторных средств (секретин или холецистокинин). Эти тесты являются инвазивными (требующими эндоскопических процедур), дорогостоящими и, как правило, не проводятся за пределами специализированных центров. Чувствительность прямых тестов при диагностике позднего хронического панкреатита высокая, а для диагностики раннего хронического панкреатита порядка 70–75%.

К прямым тестам относятся:

Косвенные тесты функции ПЖ включают фекальную эластазу, измерения фекального жира и трипсиногена сыворотки.

Косвенные методы:

Тест на сбор жировой ткани 3 г требует сбора стула в течение 72 ч после приема известного количества жира (100 г в день). Экскреция более 7 г жира в стуле в день свидетельствует о мальабсорбции жира, тогда как экскреция более 15 г в день считается тяжелой мальабсорбцией жира. Однако оценка содержания фекалий в течение 3 дней является громоздким испытанием как для пациентов, так и для персонала лаборатории, и в обычной практике это делается очень редко. В целом косвенные тесты умеренно чувствительны и специфичны для диагностики ХП.

За последнее десятилетие широкое распространение получил иммуноферментный метод определения ПЭ-1 в кале больных ХП. ПЭ-1 представляет собой специфический для человека фермент, который не деградирует во время кишечного транзита, обогащается в 5–6 раз в фекалиях и, следовательно, является маркером экзокринной функции ПЖ.

В табл. 3 представлены критерии оценки степени экзокринной недостаточности ПЖ.

Чувствительность эластазного теста у больных с экзокринной панкреатической недостаточностью тяжелой и средней степени приближается к таковым при секретин-панкреозиминовом тесте и, по данным большинства зарубежных исследователей, составляет 90–100% (при легкой степени — 63%), специфичность — 96%. Этот метод простой, быстрый и недорогой, не имеет ограничений в применении, позволяет на более ранних стадиях, чем прежде, определять состояние внешнесекреторной функции ПЖ [1]. Важным является и тот факт, что пациенты не должны употреблять специфический субстрат (жир) перед тестированием и не должны останавливать заместительную терапию ферментами ПЖ.

Химотрипсин сохраняет относительную стабильность при прохождении по желудочно-кишечному тракту. Его определение легко выполнимо и относительно недорогое, но для этого теста характерна низкая чувствительность при легкой и средней внешнесекреторной недостаточности ПЖ и низкая специфичность при определенной патологии желудочно-кишечного тракта, не связанной с ПЖ.

Дыхательные тесты заключаются в пероральном приеме различных субстратов, в первую очередь 13C-меченых триглицеридов, которые гидролизуются в просвете тонкой кишки в степени, пропорциональной активности панкреатической липазы. Выдыхаемый 13CO2 определяется путем масс-спектрометрии или методом инфракрасной спектроскопии, но, как и при других непрямых тестах, этот анализ имеет низкую чувствительность и специфичность.

2. Гистологические исследования

Гистологические особенности ХП включают паренхиматозный фиброз, атрофию ацинарной ткани, искажение протоков и кальцификацию ПЖ [6]. Гистологические методы являются наиболее специфическими для диагностики ХП, однако они редко доступны в клинической практике, и поэтому для постановки окончательного диагноза ХП требуются дополнительные исследования.

3. Радиологические исследования

Компьютерная томография

Компьютерная томография (КТ) является широко используемым методом визуализации и является объективным и надежным методом измерения морфологии ПЖ. «Классические» диагностические признаки ХП на КТ включают атрофию, расширенный проток ПЖ и ее кальцификацию [6].

Хотя диагностика раннего ХП с помощью КТ не всегда является достоверной, тем не менее КТ следует проводить у всех пациентов, чтобы исключить желудочно-кишечные злокачественные образования [6]. Кроме того, КТ может использоваться при оценке осложнений, связанных с ХП, таких как псевдокисты, псевдоаневризмы, дуоденальный стеноз и злокачественные образования. В целом КТ остается лучшим средством скрининга для выявления ХП и исключения другой внутрибрюшной патологии, которая только на основе клинических симптомов может быть неотличима от ХП.

Магнитно-резонансная томография, магнитно-резонансная холангиопанкреатография и магнитно-резонансная холангиопанкреатография со стимуляцией секреции

Магнитно-резонансная томография (МРТ) более чувствительна, чем КТ. Она используется для диагностики ХП в качестве исходного метода радиологической визуализации с однозначным КТ-сканированием [6]. МРХПГ позволяет оценить состояние главного протока ПЖ, при этом визуализация боковых ветвей ПЖ не является полной [6]. Стимуляция секреции ПЖ обеспечивает лучшую визуализацию аномалий главного протока ПЖ и его ветвей. Секретин стимулирует секрецию в протоки ПЖ и увеличивает тонус сфинктера Одди в течение первых 5 мин, препятствуя высвобождению жидкости через Фатеров сосочек [6]. При стимуляции увеличивается абсолютный объем секрета ПЖ, который заполняет все протоки и ветви ПЖ, тем самым позволяя обнаруживать умеренные протоковые изменения в начальной стадии болезни, которые не обнаруживаются с использованием обычной МРХПГ. С помощью МРХПГ проводят диагностику осложнений ХП, таких как билиарные.

Морфологические диагностические критерии ХП [7] представлены на рис. 3.

Отрицательные факторы, связанные с этими методами, включают ограничения по времени и лучевой нагрузке в сочетании с технической сложностью проведения теста [6].

4. Эндоскопические исследования

Эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУИ) обеспечивает визуализацию всей ПЖ и рядом находящихся внутренних органов [6]. Хотя ЭУИ является более инвазивным методом исследования, чем КТ и МРТ/МРХПГ, оно является наиболее чувствительным для обнаружения минимальных структурных изменений ПЖ, связанных с ХП, и поэтому наиболее информативным при минимальных изменениях в ПЖ.

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) считается чувствительным тестом для диагностики ХП. С помощью ЭРХПГ можно определять расширение или стриктуры главного протока ПЖ и его ветвей, а также выявлять ранние признаки ХП [6]. При проведении ЭРХПГ есть возможность проведения терапевтических манипуляций, таких как расширение главного протока, извлечение камня и стентирование канала.

Дополнительным преимуществом является возможность получения секрета ПЖ во время ЭРХПГ [6].

Эндосонографические критерии [7] представлены на рис. 4.

Эндоскопическая эластография (ЭЭ) ПЖ

Эластография ПЖ представляет собой новый и перспективный метод диагностики заболеваний ПЖ, основанный на определении жесткости и ригидности ее ткани. Описано пять вариантов эластографической картины — от нормальной ткани до фиброза/кальцификации ПЖ и аденокарциномы ПЖ. Результаты ЭЭ показываются на экране монитора в реальном времени в виде цветных изображений [6]. Таким образом, ЭЭ позволяет количественно оценить фиброз ПЖ при ХП. В одном из исследований [8] по эластографии при ХП обнаружено достоверное соответствие между критериями эндоскопического ультразвукового исследования для ХП и коэффициентом деформации ткани ПЖ при ЭЭ. Дальнейшее исследование [9] показало возможность ЭЭ предсказывать экзокринную недостаточность ПЖ при ХП. Сравнивая ЭЭ с испытанием на дыхание С-смешанным триглицеридом, коэффициент деформации ПЖ железы был выше у пациентов с экзокринной недостаточностью, чем у пациентов с нормальными показателями экзокринной недостаточности по дыхательному тесту. Вероятность подтверждения экзокринной недостаточности составляла 87% у пациентов с коэффициентом деформации ПЖ более 4,5. Поэтому результаты ЭЭ можно применять для назначения заместительной терапии ферментами ПЖ даже при отсутствии других тестов функции ПЖ [6].

6. Генетические исследования

Генетическое исследование, выявляющее мутации генов катионического трипсиногена PRSS1, панкреатического секреторного ингибитора трипсина SPINK-1 и мутации гена CFTR, позволяет диагностировать наследственный панкреатит. При этом часто высказывается ошибочное мнение о том, что отсутствие генетических изменений исключает наследственную этиологию заболевания.

Генетический скрининг не рекомендуется проводить для каждого пациента с ХП, поскольку злоупотребление алкоголем является основной причиной заболевания в 60% случаев у взрослых пациентов. У пациентов с ранним началом ХП генетический скрининг может быть предложен после информированного согласия. При этом необходимо обращать внимание на то, что результаты генетических испытаний не изменят предлагаемое лечение ХП и течение болезни. Однако это может позволить некоторым пациентам лучше понять их заболевание, а также повлиять на планирование семьи. Варианты SPINK1 и CTRC и, в меньшей степени, общие однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в локусах PRSS1 и CLDN2-MORC4 связаны с алкогольной причиной ХП [11].

Трудности, возникающие при постановке диагноза ХП

Нередкой ошибкой в клинической практике является недоучет того, что диагностика ХП должна базироваться на трех основных составляющих:

Несмотря на достижения инструментальной диагностики ХП, существуют определенные затруднения при определении золотого стандарта, в качестве которого по-прежнему рассматриваются данные биопсии и гистологического исследования ткани ПЖ. Это связано как с трудностями получения биопсийного материала, так и с интерпретацией обнаруживаемых морфологических изменений, а также при их сопоставлении с данными эндосонографии, МРТ и МРХПГ, особенно при диагностике ранних стадий ХП.

Несмотря на тщательное обследование, у 5–10% пациентов диагноз ХП точно поставить не представляется возможным из-за расхождения между данными визуализирующих, эндоскопических и функциональных методов исследования. К сожалению, корреляция между морфологическими и функциональными нарушениями в ПЖ зачастую очень низкая. Так, у пациентов с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью ПЖ при преимущественном поражении мелких протоков ПЖ возможна нормальная ее структура, при этом результаты современных визуализирующих методов исследования обычно нормальные. Поэтому диагностика ХП на ранних стадиях и при поражении мелких протоков представляет большую трудность. Наоборот, при поражении крупных протоков и на поздних стадиях ХП диагностика довольно проста при использовании таких методов визуализации, как УЗИ, КТ и МРТ/МРХПГ.

Хотя в настоящее время общепринятый консенсус по практическому ведению больных с ХП отсутствует, тем не менее имеются соответствующие клинические руководства радиологических и эндоскопических ассоциаций, которые можно применять при ведении больных с предполагаемым ХП. Обследования пациента с подозрением на ХП должны выполняться по восходящей — от неинвазивных или малоинвазивных до инвазивных методов диагностики [6]. Пациентов с сомнительными/пограничными результатами визуализирующих тестов или рефрактерными симптомами следует направлять в специализированные центры для проведения дополнительных исследований, таких как секретин-усиленная МРТ/МРХПГ, эндосонография, ЭРХПГ и панкреатические функциональные тесты [11].

Лечение хронического панкреатита

Остановимся более подробно на заместительной ферментной терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЭНПЖ). Заместительная терапия ПЖ показана для пациентов с ХП при ЭНПЖ в присутствии клинических симптомов или лабораторных признаков мальабсорбции. Для выявления признаков мальабсорбции рекомендуется провести соответствующую оценку питания.

ЭНПЖ при ХП постоянно ассоциируется с биохимическими признаками недоедания [11]. Показания к замене ферментов поджелудочной железы классически устанавливаются для стеатореи с экскрецией фекальных жиров > 15 г/сут. Поскольку количественное измерение фекальных жиров часто бывает затруднительным, то показанием для заместительной ферментной терапии являются отрицательные тесты на функцию поджелудочной железы в сочетании с клиническими признаками мальабсорбции или антропометрическими и/или биохимическими признаками недоедания [11]. Симптомы включают потерю веса, диарею, сильный метеоризм, а также боль в животе с диспепсией. Аномально низкие маркеры, связанные с ЭНПЖ и указывающие на проведение заместительной ферментной терапии, включают жирорастворимые витамины, преальбумин, ретинолсвязывающий белок и магний [11]. Если симптомы не специфичны для ЭНПЖ, то терапия пероральными ферментами ПЖ может быть полезной в течение 4–6 недель.

Ферментные препараты выбора

Мини-таблетки с энтеросолюбильным покрытием или мини-микросферы размером

Т. Е. Полунина, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Хронический панкреатит: внешнесекреторная недостаточность и ее коррекция Т. Е. Полунина
Для цитирования: Лечащий врач № 6/2018; Номера страниц в выпуске: 71-77
Теги: ферменты, заместительная терапия, желудочно-кишечный тракт, диагностика

Источник