нимесан или нимесил что лучше
Сравнительная оценка влияния нимесулида на верхние отделы желудочно-кишечного тракта
Показано, что нимесулид оказывает значительно меньшее негативное влияние на верхние отделы желудочно-кишечного тракта, чем другие неселективные нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, кетопрофен и индометацин).
Nimesulide has significantly less negative impact on the upper gastrointestinal tract than other non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (diclofenac, ketoprofen and indomethacin).
Нимесулид — один из наиболее популярных в России представителей группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Это лекарство имеет в нашей стране репутацию эффективного и достаточно безопасного анальгетика и широко используется в различных отраслях медицины (прежде всего, в ревматологии, неврологии и травматологии), в которых имеется необходимость борьбы с острой или хронической болью [1–3].
Одной из главных особенностей российского опыта применения нимесулида является нередкое использование его продолжительными курсами. В большинстве стран мира нимесулид рассматривается прежде всего как ургентное обезболивающее средство; учитывая ограничения контролирующих органов, он назначается лишь на короткое время, обычно менее двух недель [4]. В нашей стране, напротив, нимесулид часто рекомендуют больным с хроническими заболеваниями, такими как остеоартроз (ОА), ревматоидный артрит (РА) и анкилозирующий спондилоартрит (АС). При этой патологии суммарный срок приема нимесулида у российских пациентов может достигать многих месяцев и даже лет.
Такая практика дает большой материал для оценки достоинств и недостатков лекарства, прежде всего, его безопасности.
Как известно, главной проблемой НПВП является риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы [5, 6]. При этом основным достоинством нимесулида считается хорошая гастроинтестинальная переносимость, что, собственно, определяет основное преимущество этого препарата в сравнении со многими другими НПВП [1–4, 7].
Однако четких доказательств, подтверждающих низкий риск серьезных ЖКТ-осложнений (таких как кровотечения и клинически выраженные язвы) при использовании нимесулида, относительно немного. Имеются лишь немногочисленные работы, в которых специально изучалась частота таких опасных побочных эффектов, и отдельные исследования, организованные в соответствии с жесткими современными критериями «доказательной медицины», — двойные слепые, рандомизированные и контролируемые [7–9].
В этом случае большое значение приобретает анализ частоты осложнений, которые отмечаются в реальной клинической практике. Так, в клинику ФГБУ НИИР им. В. А. Насоновой РАМН ежегодно поступает для стационарного лечения большое число пациентов с различными ревматическими заболеваниями (РЗ) — ревматоидным артритом (РА), остеоартрозом (ОА), серонегативными спондилоартритами (ССА) и др., которые в течение длительного времени принимают НПВП, в т. ч. нимесулид. В данном учреждении функционирует собственный эндоскопический кабинет, основным направлением работы которого является выявление патологии верхних отделов ЖКТ. Результаты обследования больных РЗ, которые находятся в архиве кабинета эндоскопии, позволяют получить достаточно большой материал для оценки частоты патологии верхних отделов ЖКТ, возникающей на фоне приема НПВП.
Целью настоящего исследования было оценить сравнительную частоту и характер изменений верхних отделов ЖКТ у больных РЗ, регулярно принимавших нимесулид.
Материал и методы исследования
Мы провели ретроспективный анализ результатов всех эндоскопических исследований верхних отделов ЖКТ (эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС)), выполненных за период 2011–2013 гг. в клинике ФГБУ НИИР им. В. А. Насоновой РАМН больным РЗ, которые не менее 1 месяца до проведения данной процедуры получали нимесулид. В качестве контроля были использованы результаты ЭГДС, проведенных в тот же период всем больным, не менее месяца получавшим другие неселективные НПВП.
Все пациенты были направлены на эндоскопическое исследование лечащими врачами в связи с наличием определенных показаний: для исключения патологии верхних отделов ЖКТ из-за наличия симптомов гастроэзофагеального рефлюкса, гастралгии или диспепсии, наличия в анамнезе язвы желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК), для поиска источника анемии, для проведения онкопоиска, при необходимости взятия биопсии слизистой оболочки ДПК на амилоид и др.
Критериями отбора больных для проведения анализа являлся возраст старше 18 лет и зафиксированный в медицинской документации факт регулярного использования НПВП в течение не менее 1 месяца до момента до проведения ЭГДС.
В анализ не включались данные эндоскопического исследования у больных системными РЗ, при которых поражение ЖКТ может быть проявлением висцеральной патологии: системной склеродермией, поли/дерматомиозитом, системной красной волчанкой, болезнью Бехчета и системными васкулитами. В контрольную группу также не были включены пациенты, использовавшие мелоксикам, целекоксиб и эторикоксиб; принимавшие участие (на момент проведения ЭГДС) в клинических исследованиях, в которых изучалась безопасность НПВП; направленные на ЭГДС для контроля результатов курсового лечения язвы желудка, и/или ДПК, или эрозивного эзофагита.
Суммарно за три года ЭГДС была выполнена 1048 больным, соответствующим критериям отбора и принимавшим нимесулид, а также 816 больным, использовавшим другие неселективные НПВП. Этими препаратами были в основном диклофенак, кетопрофен, индометацин, ацеклофенак и ибупрофен; лишь единичные больные регулярно принимали пироксикам, теноксикам, кеторолак или метамизол.
Клиническая характеристика больных в исследуемых группах представлена в таблице.
_575.gif "нимесан или нимесил что лучше. Смотреть фото нимесан или нимесил что лучше. Смотреть картинку нимесан или нимесил что лучше. Картинка про нимесан или нимесил что лучше. Фото нимесан или нимесил что лучше")
Как видно, большинство пациентов были женщины среднего возраста, страдавшие ревматоидным артритом. В целом исследуемые группы были сопоставимы — правда, в контрольной группе было достоверно больше пациентов, страдающих ССА (преимущественно анкилозирующим спондилоартритом). Этот факт объясняет более высокую долю лиц мужского пола в контрольной группе. Следует отметить, что больные, принимавшие нимесулид, чаще имели язвенный анамнез, чаще принимали глюкокортикоиды (ГК) и достоверно реже — ингибиторы протонной помпы (ИПП).
При анализе результатов ЭГДС мы учитывали выявление эрозий, под которыми подразумевался поверхностный дефект слизистой, не имеющий видимой глубины, и язв — локального повреждения стенки ≥ 5 мм, имеющего видимую глубину. При обнаружении менее 10 эрозий они описывались как «единичные», а при выявлении ≥ 10 — как «множественные».
Электронная база данных была создана с помощью программы Microsoft Office Excel 2007, статистический анализ проводился с помощью программы SPSS 10.0. Приведенные в статье цифровые значения представлены в виде M ± m. Для оценки значимости отличия количественных параметров использован t-тест Стьюдента, для качественных параметров — χ 2 или точный тест Фишера.
Результаты
Общее число больных с эрозиями или язвами в группе 1 составило 244 (23,3%), в группе 2 — 272 (33,3%), р 65 лет) на частоту язв желудка и/или ДПК.
Оказалось, что язвы значительно чаще выявлялись у лиц, имевших язвенный анамнез. Так, в группе 1 у больных с этим фактором риска суммарная частота язв желудка и/или ДПК оказалась 11,5%, без — 3,1% (р 65 лет, принимавших нимесулид, частота язв составила 9,9%, более молодого возраста — 3,5% (р 65 лет) частота язв была намного ниже, чем в целом по группе. Тем не менее, язвы существенно чаще выявлялись в группе 2. Так, в группе 1 у 752 больных без факторов риска язвы были выявлены лишь у 16 (2,1%), а в контрольной группе — у 48 из 568 (8,5%), р 65 лет). Так, применение ИПП было отмечено у 16,2% больных из группы 1, имевших вышеуказанные факторы риска, и лишь у 5,3% не имевших; аналогично, в группе 2 эти препараты получали 26,2% и 5,6%.
Отдельным объектом нашего анализа стала оценка частоты патологии пищевода. Эрозивный эзофагит был выявлен лишь у небольшого числа больных (в сравнении с патологией желудка и ДПК). Тем не менее, эрозивный эзофагит достоверно реже выявлялся у пациентов в группе 1 — у 15 (1,4%), в сравнении с 26 (3,1%) в группе 2, р = 0,03.
Такие факторы риска, как пожилой возраст и ГК, не ассоциировались с более высокой частотой патологии пищевода ни в группе 1, ни в группе 2. В то же время эрозивный эзофагит достоверно чаще выявлялся у пациентов в группе 2, получавших НДА (но не в группе 1). Прием бисфосфонатов оказался однозначно важным фактором риска — и в группе 1, и группе 2, при использовании этих препаратов эрозивный эзофагит определялся достоверно чаще (p
А. Е. Каратеев, доктор медицинских наук, профессор
ФГБУ НИИР им. В. А. Насоновой РАМН, Москва
Разумный выбор НПВП при сочетанной патологии: заболеваниях суставов и гипертонической болезни
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одной из основных групп лекарственных средств, применяемых при лечении ревматоидного артрита (РА). Противовоспалительный и анальгетический эффект данной группы препаратов связан с подавлением а
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одной из основных групп лекарственных средств, применяемых при лечении ревматоидного артрита (РА). Противовоспалительный и анальгетический эффект данной группы препаратов связан с подавлением активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в очаге воспаления — ключевого фермента синтеза простагландинов провоспалительной активности, а подавление изоформы ЦОГ-1 приводит к нарушению физиологических реакций: в частности, к нарушению синтеза простагландинов класса Е в слизистой оболочке желудка и развитию НПВП-гастропатии.
Большинство «стандартных» НПВП способно подавлять активность обеих изоформ ЦОГ, поэтому их применение часто ограничено из-за развития побочных эффектов, в первую очередь — со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Субъективные симптомы со стороны ЖКТ встречаются примерно у трети больных, а в 5% случаев представляют серьезную угрозу жизни пациентов. Именно поэтому в последние годы особо пристальное внимание привлекает проблема безопасного применения НПВП. Полагают, что препараты более селективные в отношении ЦОГ-2 реже вызывают развитие НПВП-гастропатии. Изучение механизмов действия НПВП послужило толчком к созданию новых препаратов, обладающих всеми положительными свойствами стандартных НПВП, но менее токсичных, — это специфические ингибиторы ЦОГ-2 [3, 4, 13].
В последние годы особую актуальность приобрела проблема взаимодействия НПВП и гипотензивных препаратов, а также связи между применением НПВП и развитием гипертонической болезни (ГБ). Неселективные НПВП могут привести к повышению АД (преимущественно диастолического) не только у больных артериальной гипертензией (АГ), но и у лиц с нормальным АД за счет ингибиции системного и локального, внутрипочечного синтеза простагландинов. Известно, что постоянный прием НПВП вызывает у пациентов увеличение АД в среднем на 5,0 мм рт. ст. Характерным свойством НПВП является также взаимодействие с гипотензивными препаратами, в основе гипотензивного действия которых лежат преимущественно простагландин-зависимые механизмы. Назначение НПВП пациентам, получающим по поводу АГ β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и диуретики, приводит к снижению гипотензивного эффекта [8, 9].
Нимесулид был разработан еще в 1985 г. и является одним из первых НПВП, при изучении которого продемонстрирована более высокая селективность в отношении ЦОГ-2 и накоплен большой клинический опыт. В многочисленных исследованиях in vitro и in vivo было показано, что нимесулид примерно в 5–20 раз более селективно ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Большой интерес представляет и тот факт, что нимесулид обладает широким спектром ЦОГ-независимых эффектов, которые могут определять его противовоспалительную, анальгетическую и хондропротективную активность [1, 2, 5, 7, 11, 12].
Нимесулид хорошо переносится больными и редко вызывает развитие серьезных побочных эффектов, требующих отмены препарата. По результатам ряда исследований, частота побочных эффектов, развивающихся на фоне приема нимесулида, достоверно не отличается от плацебо или ниже, чем при приеме других НПВП. Например, по данным мета-анализа, у больных, получавших нимесулид, общая частота побочных реакций со стороны ЖКТ была значительно ниже (8,7%), чем при назначении других НПВП (16,8%). Низкую частоту поражения ЖКТ на фоне лечения нимесулидом связывают не только с ЦОГ-2-селективностью препарата, но и с антигистаминным действием, приводящим к снижению секреции соляной кислоты в желудке [6, 10, 13].
Таким образом, нимесулид относится к селективным ингибиторам ЦОГ-2, сравним по эффективности с «классическими» НПВП, но отличается более благоприятным профилем токсичности. Фармакоэкономический анализ свидетельствует о преимуществах нимесулида по сравнению с диклофенаком, в первую очередь в связи с более низкой частотой поражения ЖКТ.
Целью нашего исследования явилось изучение эффективности и переносимости найза (нимесулида) у больных РА в сравнении с ортофеном (диклофенаком).
Материалы и методы
Оба НПВП назначались случайным способом 40 больным с момента первого установления диагноза РА, согласно критериям Американской коллегии ревматологов. Найз применялся в виде таблеток по 100 мг дважды в день, ортофен — в виде таблеток по 25 мг в суточной дозе 150 мг. Одновременно всем больным проводилась базисная терапия, преимущественно метотрексатом или сульфасалазином. Эффективность и переносимость НПВП оценивались через 3 нед. от начала лечения, т. е. в те сроки, когда эффект базисных препаратов еще не имел клинической значимости.
В I группе из 20 пациентов, получавших найз, было 14 женщин и 6 мужчин, средний возраст пациентов составил 55,1 года, длительность суставного синдрома к моменту установления диагноза — от 3 до 14 мес., в среднем — 7,25 мес. Во II группе из 20 больных, получавших ортофен, было 18 женщин и 2 мужчин, средний возраст больных — 42,75 года, длительность суставного синдрома — от 2 до 14 мес., в среднем — 5,65 мес. Клиническая характеристика обеих групп представлена в таблице 1.
Результаты лечения оценивались по динамике показателей суставного синдрома (суставной индекс Ричи (СИ), счет болезненных суставов (СБС), счет припухших суставов (СПС), продолжительность утренней скованности (мин), выраженность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ)) и на основании общей оценки эффективности лечения, по мнению врача и больного. Кроме того, у всех больных оценивалась динамика АД на фоне лечения НПВП.
Результаты
В I группе на фоне лечения найзом в суточной дозе 200 мг за 3 нед. лечения достигнута достоверная динамика показателей суставного синдрома. При этом эффективность терапии оценена 17 пациентами (85%) как хорошая и 3 (15%) — как удовлетворительная. По мнению врача, в 16 случаях (80%) наблюдалась хорошая эффективность препарата, в 4 случаях (20%) — удовлетворительная (рис. 1). Переносимость найза у 85% была хорошей, только у 2 больных (10%) отмечались изжога и гастралгии, у 1 больного (5%) — чувство тяжести в эпигастральной области. Однако при фиброгастроскопии у этих пациентов не выявлено эрозивного повреждения слизистой оболочки желудка. В группе больных, принимавших найз, не потребовалось отмены препарата ни у одного больного.
 |
| Рисунок. Оценка эффективности препаратов на основании мнения больного и врача |
Во II группе на фоне терапии ортофеном в суточной дозе 150 мг через 3 нед. также отмечена существенная динамика показателей суставного синдрома. Однако оценка эффективности терапии показала, что только 11 пациентов (55%) оценили эффективность препарата как хорошую, 6 (30%) — как удовлетворительную и трое больных (15%) признали ее неудовлетворительной. По мнению лечащего врача, достаточная эффективность ортофена, соответствующая градации «хорошая», отмечалась в 12 случаях (60%), удовлетворительная — в 3 (15%) и неудовлетворительная — в 5 (25%) случаях (рис.).
Переносимость препарата ортофен была хуже, чем у найза: у 9 пациентов (45%) отмечались симптоматические побочные эффекты, причем у 3 больных (15%) потребовалась отмена препарата через 2 нед. от начала лечения в связи с выявленным при ФГДС эрозивным поражением слизистой оболочки антрального отдела желудка. В целом из побочных эффектов чаще отмечались изжога — у 7 (35%) пациентов, гастралгии — у 8 (40%), тошнота — у 4 (20%) и диарея — у 2 (10%) больных.
Особый интерес представляет влияние исследуемых НПВП на уровень АД, так как из 40 больных у 15 имелась сопутствующая ГБ, по поводу которой проводилась гипотензивная терапия. Динамика уровня АД в обеих группах на фоне лечения найзом и ортофеном представлена в таблице 2. Следует отметить, что терапия найзом не требовала усиления проводимой гипотензивной терапии (β-блокаторами, ингибиторами АПФ, диуретиками) и не вызывала повышения АД у ранее нормотензивных пациентов. В то же время лечение ортофеном потребовало коррекции доз гипотензивных препаратов у 4 (66,7%) из 6 больных ГБ и вызвало повышение АД у 5 (25%) женщин в постменопаузе с исходно высоконормальным АД. Данный эффект неселективного НПВП — ортофена — следует считать предсказуемым, особенно с учетом характера проводимой гипотензивной терапии. Все больные ГБ получали в разных комбинациях β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и диуретики; при этом ни одному пациенту не был назначен дигидропиридиновый антагонист Са — амлодипин, который является препаратом выбора для лечения АГ в условиях терапии НПВП.
Таким образом, результаты открытого клинического исследования показали, что препарат найз у больных РА проявляет выраженную противовоспалительную активность, превосходящую диклофенак. При этом найз характеризуется хорошей переносимостью, малым числом симптоматических побочных эффектов и превосходит с этой точки зрения наиболее широко применяемый в клинической практике ортофен. Дополнительным преимуществом препарата найз можно считать менее выраженное влияние на уровень АД. При назначении найза не требовалось увеличения дозы гипотензивных препаратов. С учетом высокой распространенности эссенциальной гипертензии в популяции, взаимодействие НПВП с наиболее часто используемыми гипотензивными средствами представляется актуальной проблемой. Ревматические заболевания, требующие постоянной терапии НПВП, часто сочетаются с АГ. При этом у большинства больных ГБ коррекция АД может достигаться только благодаря комбинированной антигипертензивной терапии, а монотерапия дигидропиридиновыми антагонистами Са признается недостаточно эффективной. Следовательно, в большинстве случаев при лечении воспалительных ревматических заболеваний у лиц, страдающих ГБ, невозможно полностью нивелировать отрицательное взаимодействие «стандартных» НПВП с основными кардиологическими препаратами — β-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и диуретиками. В такой ситуации представляется рациональным выбор для проведения противовоспалительной терапии специфических ингибиторов ЦОГ-2, представителем которых является найз.
Литература
И. М. Марусенко, кандидат медицинских наук
Н. Н. Везикова, кандидат медицинских наук, доцент
В. К. Игнатьев, доктор медицинских наук, профессор
Петрозаводский университет, кафедра госпитальной терапии
Выбор нестероидного противовоспалительного препарата для симптоматической терапии ревматических заболеваний: фокус на нимесулид
Нимесулид – золотая середина класса нестероидных противовоспалительных препаратов. Именно поэтому он прочно закрепился в арсенале ревматологов, терапевтов, семейных врачей и врачей других специальностей. В препарате сочетаются высокий анальгетический и противовоспалительный потенциал, хороший профиль безопасности. Кроме того, он представлен в разных лекарственных формах.
Нимесулид – золотая середина класса нестероидных противовоспалительных препаратов. Именно поэтому он прочно закрепился в арсенале ревматологов, терапевтов, семейных врачей и врачей других специальностей. В препарате сочетаются высокий анальгетический и противовоспалительный потенциал, хороший профиль безопасности. Кроме того, он представлен в разных лекарственных формах.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко используются для симптоматической терапии заболеваний, ассоциированных с болью, лихорадкой и воспалением [1]. Уникальное сочетание анальгетического, противовоспалительного и жаропонижающего эффектов обусловливает преимущество НПВП перед такими препаратами, как парацетамол и опиоиды [2].
Кроме того, НПВП отличаются разнообразием лекарственных форм и доступной ценой.
В настоящее время в России зарегистрировано около 20 международных непатентованных наименований НПВП. Если учитывать большое количество дженериков и разные лекарственные формы, число препаратов превысит сотню.
Особенно востребованы НПВП при ревматических патологиях. Опыт их применения у таких больных насчитывает более 100 лет [3].
Препараты данной группы практически незаменимы при лечении остеоартрита (ОА) и неспецифической боли в нижней части спины [4, 5]. Несмотря на то что в качестве первого анальгетика при ОА в международных руководствах указан парацетамол [6], именно НПВП часто назначают в качестве основного обезболивающего средства вследствие более высокой эффективности и безопасности [7, 8].
При аутоиммунных воспалительных ревматических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), роль НПВП также остается значимой. В терапию РА обязательно включают препараты, облегчающие основные симптомы, прежде всего боль, поскольку эффект от применения базисных противовоспалительных препаратов развивается не сразу. Так, при использовании синтетических препаратов значимое улучшение отмечается не ранее чем через один-два месяца [9]. Применение генно-инженерных биологических препаратов также не позволяет отказаться от симптоматической терапии [10].
Анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие НПВП обусловлено ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ), которая катализирует синтез простаноидов, включая тромбоксан и простагландины, и тем самым опосредует разные биологические эффекты [11].
Основные фармакологические свойства НПВП связаны с подавлением активности ЦОГ-2. Этот фермент обеспечивает быстрое повышение локальной концентрации простагландина Н2, который является субстратом для синтеза одного из центральных медиаторов боли и воспаления – простагландина Е2 [9].
К ЦОГ-2-зависимым процессам относятся появление и усиление боли вследствие любого повреждения ткани, развитие хронического болевого синдрома, местная и системная воспалительная реакция, локальная и системная гипертермия, катаболические процессы, неоангиогенез и т.д. С выбросом провоспалительных субстанций, прежде всего простагландина Е2, связывают влияние НПВП на центральные механизмы передачи болевого импульса.
К ЦОГ-1-зависимым процессам относят агрегацию тромбоцитов. Ингибирование этого фермента ацетилсалициловой кислотой способствует профилактике тромбозов. В то же время с подавлением физиологической формы ЦОГ-1, играющей важную роль в поддержании многих параметров гомеостаза, в том числе защитного потенциала слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), традиционно связывают такие нежелательные эффекты, как эрозивно-язвенное поражение верхних отделов ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения.
Необходимо отметить, что НПВП сопоставимы по эффективности, однако различаются профилем безопасности в отношении ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, печени и почек [12].
Все НПВП, за исключением ацетилсалициловой кислоты, ассоциируются с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [1, 11].
В этой связи представляется актуальным сравнить безопасность двух видов НПВП: неселективных ингибиторов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (традиционных НПВП) и селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов).
Хотя гипотеза селективности в отношении ЦОГ-2 для объяснения риска развития протромботических изменений вследствие приема НПВП часто оспаривается [13], получены доказательства, что использование коксибов, а также традиционных НПВП с высокой селективностью к указанному ферменту может значительно увеличить риск серьезных цереброваскулярных и сердечно-сосудистых событий (особенно при использовании высоких доз и/или длительном лечении) [1, 11].
Установлено также, что относительный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при применении НПВП может не зависеть от исходного сердечно-сосудистого риска [15]. В настоящее время применение НПВП для симптоматического лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата при высоком сердечно-сосудистом риске [11] ограниченно. Исключение составляют случаи, когда другие методы фармакотерапии (например, парацетамол с или без слабых опиоидов) неэффективны. При этом используется самая низкая эффективная доза и устанавливаются наименьшие сроки лечения.
Неправильное применение НПВП может стать проблемой здравоохранения, особенно в группах с высоким исходным риском [1]. Речь, в частности, идет о пожилых пациентах, у которых сердечно-сосудистые заболевания сочетаются с патологиями скелетно-мышечной системы [16]. Выбор лекарственного препарата в этой ситуации может оказаться критичным.
Особенности фармакологии нимесулида
Одним из наиболее широко применяемых в России НПВП является нимесулид.
Нимесулид введен в клиническую практику в начале 1980-х гг.. За период применения зарекомендовал себя как эффективный, хорошо переносимый и доступный препарат [3, 17, 18].
Молекула нимесулида в отличие от молекул других НПВП обладает щелочными свойствами. Это позволяет веществу легко проникать в очаги воспаления и накапливаться в них в более высокой концентрации, чем в плазме крови [3, 19]. Уже через 30 минут после перорального приема концентрация препарата в крови достигает 25–80% и начинает развиваться анальгетический эффект. Пик концентрации и, следовательно, максимальное обезболивающее действие отмечаются через один – три часа после приема [20–23]. Более быстрым обезболивающим действием обладает нимесулид в гранулированной форме (препарат Нимесил®), что крайне важно при купировании как острой боли, так и острого подагрического артрита [23, 24].
Нимесулид характеризуется достаточно высокой, но не абсолютной селективностью в отношении ЦОГ-2. Согласно оценке некоторых экспертов, по данному показателю он занимает промежуточное положение между мелоксикамом и целекоксибом [11].
Помимо основного фармакологического действия нимесулид обладает эффектами, не зависящими от класс-специфического влияния на синтез простагландина: подавляет синтез провоспалительных цитокинов, активность металлопротеиназ (ответственных, в частности, за разрушение гликопротеинового комплекса хрящевой ткани при ОА), блокирует фосфодиэстеразу 4, снижая тем самым активность клеток воспалительной агрессии (макрофагов и нейтрофилов), оказывает антигистаминное действие [18, 21, 25, 26]. Этим определяется его терапевтическое своеобразие.
Быстрый анальгетический эффект нимесулида подтвержден у больных, которым проводили челюстно-лицевые операции, а также у пациенток с дисменореей [19, 27].
Выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие нимесулида при заболеваниях опорно-двигательного аппарата продемонстрировано в ряде рандомизированных клинических исследований. Так, у 122 пациентов с тендинитом ротаторов плеча и/или субакромиальным бурситом, которым для лечения острой патологии околосуставных мягких тканей был назначен нимесулид 200 мг/сут или диклофенак 150 мг/сут в течение14 дней, первый препарат оказался более эффективным, чем второй [28]. При этом 96,8% больных охарактеризовали переносимость нимесулида как хорошую или отличную. Среди получавших диклофенак таких было 72,9% (р 50% по визуальной аналоговой шкале зафиксировано у 44,8% получавших нимесулид и 40,8% получавших диклофенак.
Выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие нимесулида в форме гранул (препарат Нимесил®) у больных РА продемонстрировано в российском многоцентровом исследовании [31]. Побочные эффекты наблюдались лишь у 15,3% больных, они были обратимы и не зависели от дозы препарата.
Нимесулид в разных лекарственных формах, в том числе гранулированной (Нимесил®), показал высокую эффективность и при подагрическом артрите [29, 30]. Необходимо отметить, что более выраженным противовоспалительным действием обладал Нимесил® [24, 32, 33].
Особый интерес представляют результаты исследования, в котором сравнивалась скорость наступления анальгетического и противовоспалительного эффектов при применении нимесулида в разных формах и диклофенака [34]. В исследование были включены 90 больных подагрой, у которых предшествующая терапия НПВП оказалась неэффективной.
Участников исследования рандомизировали на три группы терапии – по 30 пациентов в каждой. Первая группа получала гранулированный нимесулид (Нимесил®) в саше в дозе 100 мг два раза в сутки, вторая – таблетированный нимесулид по аналогичной схеме, третья – диклофенак в дозе 75 мг два раза в сутки. Длительность терапии составила семь дней.
Оценка скорости наступления анальгетического эффекта в течение первых трех часов показала явное преимущество нимесулида в разных формах перед диклофенаком. При этом больные, принимавшие гранулированный нимесулид, отмечали снижение выраженности боли уже на 20-й минуте после приема первой дозы препарата.
Через семь дней приступ подагрического артрита был купирован у 24 (80%) больных, получавших нимесулид в форме гранул, у 11 (36%) – нимесулид в форме таблеток и четырех (13%) – диклофенак.
Применение НПВП связано с риском развития класс-специфических побочных эффектов [9], в первую очередь НПВП-гастропатий, патологий верхних отделов ЖКТ – эрозий, язв и гастроинтестинальных катастроф (кровотечений и перфораций).
Вероятность развития гастропатий у пациентов, получающих НПВП, возрастает более чем в четыре раза и составляет от 0,5 до 1,0 эпизода на 100 пациентов в год. Регулярно принимающие НПВП умирают от ЖКТ-кровотечений и перфорации язв в три-четыре раза чаще, чем не получающие препараты данной группы [35, 36].
В исследовании EVIDENCE [37], в котором оценивалась частота развития осложнений у 4144 больных, начавших применять НПВП по поводу ОА, РА или анкилозирующего спондилита, установлено, что частота развития неосложненных патологий ЖКТ составляет 18,5 на 100 пациентов в год, серьезных осложнений, в том числе кровотечений, – 0,7.
Риск НПВП-гастропатий может быть значительно снижен [2]. Необходимо учитывать, что данная патология в подавляющем большинстве случаев развивается у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, старше 65 лет и принимающих препараты, влияющие на свертывающую систему крови (низкие дозы аспирина, иные антитромбоцитарные препараты, прямые и непрямые антикоагулянты). Для профилактики развития указанного осложнения таким больным следует назначать более безопасные селективные ингибиторы ЦОГ-2 или ингибиторы протонной помпы. Это позволит снизить риск развития опасных осложнений на 40–60% [35, 36].
Терапия НПВП также ассоциируется с развитием осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы: дестабилизацией артериальной гипертензии, прогрессированием сердечной недостаточности и повышением риска сердечно-сосудистых катастроф (инфаркта миокарда и ишемического инсульта) [36, 38].
Результаты рандомизированных клинических исследований свидетельствуют, что по частоте сердечно-сосудистые осложнения не только не уступают, но и превосходят НПВП-гастропатии. Так, в исследовании MEDAL 34 700 больных ОА или РА в течение полутора лет принимали селективный НПВП эторикоксиб в дозах 60 и 90 мг/сут или диклофенак 150 мг/сут. Общая частота опасных ЖКТ-осложнений (язвы, кровотечения, перфорации) на фоне приема эторикоксиба составила 1,0%, диклофенака – 1,4%. На долю кровотечений и перфораций приходилось по 0,45%. При этом серьезные сердечно-сосудистые осложнения зафиксированы у 1,9% пациентов в обеих группах, цереброваскулярные – у 0,53 и 0,48% больных соответственно [39].
Подавляющее большинство сердечно-сосудистых катастроф на фоне приема НПВП отмечается у пациентов с диагностированными патологиями сердца, сахарным диабетом 2-го типа и высоким расчетным сердечно-сосудистым риском [36, 38].
…в отношении желудочно-кишечного тракта
В отличие от других представителей НПВП нимесулид хорошо переносится [9]. Об этом свидетельствуют не только результаты российских и зарубежных исследований, но и данные клинической практики.
Изучение частоты ЖКТ-осложнений при использовании диклофенака (n = 3553), нимесулида (n = 3807) и ибупрофена (n = 1470) в реальной клинической практике [40] показало, что их суммарная частота при использовании нимесулида существенно меньше, чем при назначении диклофенака (12,1%), и не отличается от таковой ибупрофена (8,1 и 8,6% соответственно).
Анализ 10 608 сообщений о серьезных нежелательных реакциях вследствие терапии разными НПВП [41], полученных с 1988 по 2000 г., продемонстрировал, что нимесулид был причиной развития тех или иных осложнений со стороны ЖКТ в два раза реже, чем другие НПВП. Так, количество сообщений о развитии побочных эффектов на фоне терапии нимесулидом составило 10,4%, диклофенаком – 21,2%, кетопрофеном – 21,7%, пироксикамом – 18,6%.
Риск ЖКТ-кровотечений при использовании разных НПВП оценивался в большом эпидемиологическом исследовании [42]. Авторы исследования проанализировали 2813 эпизодов опасного ЖКТ-кровотечения. Контрольную группу составили 7193 пациента без ЖКТ-кровотечений. Группы были сопоставимы по полу и возрасту.
Относительный риск ЖКТ-кровотечений для нимесулида составил 3,2, диклофенака – 3,7, мелоксикама – 5,7.
В России также активно изучалась безопасность нимесулида.
Так, в исследовании по безопасности гранулированного нимесулида (препарата Нимесил®) [43] оценивалась частота рецидивов НПВП-индуцированных язв на фоне приема нимесулида. Препарат назначали в дозе 200 мг/сут 20 пациентам, которые закончили курс лечения по поводу язвы или множественных (более десяти) эрозий желудка и/или двенадцатиперстной кишки, образовавшихся вследствие использования других НПВП. Контрольную группу составили 20 больных, которым после заживления НПВП-индуцированных язв и множественных эрозий был назначен диклофенак 100 мг/сут в виде ректальных свечей. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и основному заболеванию.
Через два месяца наблюдения рецидив язвы зафиксирован лишь у одного (5,6%) больного, принимавшего нимесулид, и у трети (33,3%) больных, применяших свечи с диклофенаком (р