нитрозамин что это такое

07.10.202305.07.2023 admin 0 Comments

Нитрозамины

Нитрозамины (нитрозоамины) — органические соединения с общей формулой R₁R₂NNO, где R₁, R₂ — алкильный или арильный радикал. Известны также нитрозоамиды RN(X)NO, где X = CONH₂, CO₂R.

Содержание

Получение

Синтез нитрозаминов осуществляется введением нитрозо-группы во вторичные амины или амиды следующими реагентами:

Нитрозамины получают также реакцией вторичных аминов с нитритом натрия и формальдегидом или хлоралем:

Строение

Атомы водорода в молекулах нитрозаминов располагаются в одной плоскости. Строение молекулы простейшего органического нитрозамина (CH₃)₂NNO следующее:

Вращение по N-N связи сильно затруднено большим энергетическим барьером ΔG ≠ = 75-160 кДж/моль).

В ультрафиолетовом спектре присутствуют 2 полосы λ_макс = 360 нм (n→π переход, ε

100) и λ_макс = 230—255 нм (n→π переход, ε

В ИК-спектре различаются 2 характеристические полосы для N=O связи (1430—1530 см −1 ) и N-N связи (

Физические и химические свойства

Первичные нитрозамины (R₁ = H) малоустойчивые вещества, стабильны только при температурах ниже 0 o C.

Нитрозамины являются жидкими или твёрдыми веществами жёлтого цвета, в индивидуальном виде малоустойчивы. Хорошо растворимы в воде и многих органических растворителях.

При действии восстановителей (водород на платине, палладии, LiAlH₄) нитрозамины превращаются в производные гидразина. Действие более жёстких восстановителей (водород на никеле Ренея, амальгама натрия) на нитрозамины сопровождается разрывом N-N связи с образованием вторичных аминов.

Азотная и перфторпероксоуксусная кислоты окисляют нитрозамины в соответствующие N-нитрамины. Ангидриды органических кислот ацилируют нитрозамины, при этом происходит разрыв N-N связи. Действие хлороводорода также приводит к разрыву N-N связи.

К разрыву N-N связи и образованием радикала R₂N· приводит и фотолиз нитрозаминов в парогазовой фазе.

В жидкой фазе в кислой среде нитрозамины способны фотолитически присоединяться к алкенам:

Применение

Нитрозамины применяют для извлечения вторичных аминов из смесей, а также в синтезе некоторых лекарственных препаратов и органических красителей. В лабораторных синтезах нитрозамины применяют для получения диазоалканов.

Биологическая роль

Нитрозамины являются высокотоксичными соединениями. При попадании в организм они поражают печень, вызывают кровоизлияния, конвульсии, могут привести к коме. Большая часть нитрозаминов обладает сильным канцерогенным действием даже при однократном действии, проявляют мутагенные свойства. Напротив, N-нитрозо-N-метилмочевина обладает противоопухолевой активностью.

Литература

Полезное

Смотреть что такое «Нитрозамины» в других словарях:

НИТРОЗАМИНЫ — (N нитрозоамины), соед. общей ф лы RR NNO (R, R = Alk, Ar). Первичные Н. (R = Н) существуют лишь при т ре ниже О °С. Известны также N нитрозоамиды общей ф лы RN(X)NO (X = CONH2, CO2Alk и др.). Н. жидкости или твердые в ва желтого цвета (см.… … Химическая энциклопедия

Косметика — Косметичка и косметические принадлежности Косметика (греч. κοςμητική «имеющий силу приводить в порядок» ил … Википедия

нитрозирование — введение в молекулу органического соединения нитрозогруппы N=O действием азотистой кислоты HNO2, её эфиров RONO или др. При нитрозировании образуются нитрозосоединения, нитрозамины R2NNO, оксимы R2CNOH. * * * НИТРОЗИРОВАНИЕ НИТРОЗИРОВАНИЕ,… … Энциклопедический словарь

нитрозосоединения — органические соединения, содержащие одну или несколько нитрозогрупп N=O. Получают нитрозированием. Применяются как нитрозокрасители, аналитические реагенты, в органическом синтезе, в производстве термостойких каучуков. N–Нитрозосоединения… … Энциклопедический словарь

Презерватив — Мужской презерватив Презерватив (фр. préservatif, от позднелат. praeservo предохраняю), также кондом (фр. condom) средство контрацепции … Википедия

НИТРОЗИРОВАНИЕ — введение в молекулу органического соединения нитрозогруппы N О действием азотистой кислоты HNO2, ее эфиров RONO или др. При нитрозировании образуются нитрозосоединения, нитрозамины R2NNO, оксимы R2CNOH … Большой Энциклопедический словарь

НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ — органические соединения, содержащие одну или несколько нитрозогрупп N=О. Получают нитрозированием. Применяются как нитрозокрасители, аналитические реагенты, в органическом синтезе, в производстве термостойких каучуков. N Нитрозосоединения… … Большой Энциклопедический словарь

Источник

ОБНОВЛЕННАЯ ИНФОРМАЦИЯ В СВЯЗИ С ФАКТАМИ ОБНАРУЖЕНИЯ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ ПРИМЕСЕЙ НИТРОЗАМИНОВ

Общие сведения

Впервые о фактах обнаружения примесей нитрозамина (N-нитрозодиметиламина (НДМА)) в препаратах, содержащих валсартан, надзорным органам в области обращения лекарственных средств стало известно в июле 2018 г. Валсартан – лекарственное средство, блокатор рецепторов ангиотензина ІІ (БРА), входящий в группу родственных соединений, известных как сартаны.

В дальнейшем примеси нитрозаминов, в том числе N-нитрозодиэтиламина (НДЭА), N-нитрозодиизопропиламина (НДИПА), N-нитрозоэтилизопропиламина (НЭИПА) и N-нитрозо-N- метил-4-аминобутановой кислоты (НМАК), также были обнаружены в других сартанах. Не

Не так давно было установлено наличие примесей нитрозаминов в препаратах, содержащих пиоглитазон и ранитидин 1-3

Что такое нитрозамины?

Нитрозамины (более правильное название – N-нитрозоамины) это вещества, молекулы которых содержат нитрозогруппу. Обнаружение примесей этих веществ вызывает озабоченность, поскольку нитрозамины относятся к группе вероятных канцерогенов для человека. Несмотря на то, что нитрозамины могут присутствовать в ряде продуктов питания или питьевой воде, наличие их примесей в лекарственных препаратах считается недопустимым.

Происхождение примесей нитрозаминов

Как правило, нитрозамины образуются только в результате реакции вторичных или третичных аминов с азотистой кислотой. Азотистая кислота сама по себе нестабильна, но может образовываться in situ в процессе окисления нитритов (NO2).

Большинство сартанов содержат тетразольное кольцо, которое образуется при участии нитрита натрия. При этом присутствие в рассматриваемых препаратах НДМА и НДЭА, как представляется, связано с тем, что при их приготовлении в качестве растворителя использовались амины либо растворители, содержащие примеси аминов. Причины присутствия НДМА в ранитидине пока остаются невыясненными

Тем не менее, в ходе продолжающегося расследования был также сделан вывод о том, что содержание примесей нитрозаминов, возможно, имеет другое объяснение и не является случайным следствием присутствия нитритов и аминов в процессе синтеза активной фармацевтической субстанции (АФС). 4

Есть данные о том, что условия для образования нитрозаминов могут также возникать в результате случайного загрязнения нитритами или аминами исходных материалов, реагентов или растворителей; так, диметиламин может присутствовать в качестве примеси в составе диметилформамида (ДМФ) – широко применяемого растворителя. Загрязнение нитритами или аминами на последующих этапах производства препаратов также может создать условия для образования нитрозаминов. В частности, было установлено, что одной из причин наличия в препаратах примесей нитрозаминов была контаминация из внешних источников. В ряде случаев это было вызвано повторным использованием некоторых материалов или растворителей, содержавших в своем составе нитрозамины. Описан случай повторного использования ДМФ, для очистки которого от остаточных азидов применялся нитрит натрия. Кроме того, для обработки материалов и растворителей в целях вторичного использования часто привлекаются сторонние предприятия, которые не всегда должным образом контролируют состав своей продукции. Материалы или растворители могут быть загрязнены нитрозаминами или другими примесями, из которых в дальнейшем могут образоваться нитрозамины, в результате перекрестной контаминации, если оборудование таких предпритий не проходит надлежащую очистку между партиями материалов, поступающими от разных заказчиков 4b

Важно отметить, что эти дополнительные факторы загрязнения нитрозаминами, в частности перекрестная контаминация, не являются специфичными для каких-либо конкретных видов продукции и могут затрагивать препараты, в которых при нормальных условиях нитрозамины не образуются. Беспокойство относительно потенциального масштаба проблемы побудило Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) 5 обратиться ко всем держателям регистрационных удостоверений на готовые лекарственные средства с просьбой провести оценку риска контаминации их продукции нитрозаминами.

Токсичность

НДМА и НДЭА относятся к группе сильнодействующих мутагенных канцерогенов, которые по классификации Международного агентства ВОЗ по исследованию рака являются возможными канцерогенами для человека. Несмотря на сильнодействующий канцерогенный характер этих веществ, риск того, что примеси нитрозаминов в обнаруженных концентрациях могут вызвать рак у человека, является очень низким.

Специфичных токсикологических данных о примесях НДМА и НДЭА очень мало. На основе имеющейся информации большинством крупнейших органов регулирования были установлены временные значения допустимой суточной дозы примесей указанных веществ (см. таблицу 1).

По мнению международных органов регулирования, по своим токсикологическим характеристикам НДИПА, НЭИПА и НМАК аналогичны НДМА и НДЭА ввиду их структурного сходства.

Действия органов регулирования

В Европейском союзе (ЕС) после проведения в соответствии со статьей 31 обзора сартанов, которые могут содержать примеси нитрозаминов (т.е. сартанов, молекулы которых содержат тетразольное кольцо)9, производителям было предложено проанализировать свои производственные процессы и внести в них изменения для снижения содержания в продукции примесей нитрозаминов настолько, насколько это практически осуществимо. На внесение этих изменений производителям дан срок в два года. В течение переходного периода к производимым ими препаратам будут применяться временные значения ДСД, указанные в таблице 1. Серии препаратов, содержащие один из нитрозаминов в количестве, превышающем установленный допустимый уровень, либо содержащие как НДМА, так и НДЭА, запрещены к обращению на территории ЕС.

В монографии Европейской фармакопеи по лекарственным веществам, относящимся к группе сартанов, вносятся изменения для включения в них положений о тестировании на примеси нитрозаминов. В дополнение к этому идет пересмотр общей монографии по АФС (Общая монография 2034), в которую также будут внесены указания относительно такого тестирования.

В результате принятия этих мер в ЕС был временно отозван целый ряд препаратов группы сартанов. В настоящее время многие из них вновь были допущены к обращению; при этом ЕС рекомендовал пациентам не прерывать курс лечения этими препаратами без соответствующих указаний со стороны фармацевта или лечащего врача.

Аналогичным образом, Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) приняло меры по выявлению и отзыву лекарственных средств, содержащих нитрозамины в концентрации, превышающей допустимый уровень. FDA опубликовало список блокаторов рецепторов ангиотензина с указанием информации о содержании в них нитрозаминов 10 Как и EMA, FDA подчеркнуло, что риск (например, инсульта), связанный с резким прекращением приема этих препаратов, намного превышает риск, связанный с продолжением их приема даже в случае наличия в них примесей нитрозаминов.

Совсем недавно некоторое количество примесей НДМА было обнаружено в нескольких сериях ранитидина и низатидина. Ранитидин широко используется как средство снижения секреции соляной кислоты в желудке при лечении таких заболеваний, как изжога или язва желудка. Этот препарат реализуется как без рецепта, так и по рецепту.
Реакция органов регулирования была разной. Так, в качестве меры предосторожности органы регулирования некоторых европейских стран, а также институт Swissmedic (орган регулирования в сфере обращения лекарственных средств Швейцарии) и агентство Health Canada отзозвали или приостановили реализацию всех препаратов на основе ранитидина до получения данных о том, что содержание в них НДМА находится ниже допустимого уровня. В настоящее время ЕМА проводит оценку имеющихся данных для определения уровня риска, которому пациенты, принимающие ранитидин, могут быть подвержены в связи с наличием в препарате примесей НДМА11. 11

Другие органы регулирования, например, FDA потребовали от производителей добровольно отзывать свою продукцию только в случае, если по результатам анализа содержание в них НДМА превысит временные допустимые значения 12 По данным FDA, по содержанию НДМА большинство препаратов на основе ранитидина и низатидина сопоставимы с такими обычными продуктами питания, как жареное или копченое мясо.

Многие фармацевтические компании в качестве превентивной меры в добровольном порядке отозвали производимые ими лекарственные средства на основе ранитидина.

качестве общей меры ЕМА потребовало от всех держателей регистрационных удостоверений на готовые лекарственные средства выполнения оценки вероятности присутствия нитрозаминов во всех препаратах, содержащих химически синтезированные активные вещества 5 Причиной такой меры предосторожности стало то обстоятельство, что несмотря на отсутствие условий для образования нитрозаминов в процессе производства подавляющего большинства лекарственных средств, вероятность перекрестной контаминации или наличия в препаратах случайных примесей аминов и нитритов полностью исключить нельзя. Эта оценка должна носить широкий характер и касаться всех этапов производственного процесса, включая производство готовых лекарственных средств. Согласно требованию ЕМА держатели регистрационных удостоверений должны выполнить эту оценку в шестимесячный срок.

Методы тестирования

Ввиду низкой концентрации примесей нитрозаминов их обнаружение является трудной задачей. Для помощи в выполнении лабораторного анализа FDA опубликовало несколько методических руководств, которые могут использоваться при определении концентрации нитрозамина в АФС или готовых лекарственных средствах.

FDA рекомендует для тестирования ранитидина использовать метод ЖХ-МСВР, который позволяет работать при более низких температурах; более высокие температуры, необходимые для выполнения лабораторного анализа другими методами, могут привести к образованию НДМА в тестируемых образцах. 13

Сеть официальных лабораторий по контролю за лекарственными средствами Совета Европы также опубликовала ряд методических руководств, которые могут использоваться для лабораторного анализа на предмет определения концентрации нитрозаминов. Эти документы размещены по адресу:

Нитрозамины

СТАЙЛАБ предлагает стандарты нитрозаминов для их анализа в продуктах питания хроматографическими методами.

Нитрозамины – это азотсодержащие органические соединения. Их используют в производстве косметики, пестицидов, резины и латекса, а также в научных исследованиях. Нитрозамины образуются при взаимодействии азотистой кислоты с аминами в кислой среде или при нагревании. Это происходит при курении табака, в ходе производства и приготовления некоторых пищевых продуктов, например, при жарке или копчении, а также в желудке человека и животных. Известно, что образование нитрозаминов ингибирует аскорбиновая кислота. Однако в присутствии от 10% жира она напротив, способствует этим реакциям.

Значительные количества нитрозаминов присутствуют в рыбе и рыбной продукции, пиве, а также в мясных и молочных продуктах, если в ходе их изготовления применяли нитрит натрия. Его используют в качестве антиокислителя и для предотвращения роста клостридий, в том числе, возбудителя ботулизма. Кроме того, нитриты образуются из нитратов. Нитраты используют в качестве азотистых удобрений. В организмы животных они обычно попадают с водой или растительной пищей.

В жареном и копченом мясе, а также в рыбе и некоторых сортах сыров присутствует 1-нитрозопирролидин, который образуется при нагревании продуктов, содержащих нитрит натрия. В жареном беконе содержится около 1-20 мкг/кг N-нитрозопирролидина и 1-2 мкг/кг N-нитрозодиметиламина. Последний, помимо этого, содержится в свежих овощах и грибах. N-нитрозодиэтиламин и N-нитрозометилэтиламин выявляют также в табачном дыме, однако эти нитрозамины не являются специфичными для табака. N-нитрозометиламин присутствует в дыме, термически обработанном мясе и рыбе, пиве и других алкогольных напитках, а также в красном стручковом перце и некоторых других овощах и фруктах. Он не адсорбируется на угольных фильтрах и проявляет высокую подвижность в почвах. Поэтому это вещество иногда выявляют в питьевой воде.

Большинство нитрозаминов проявляют канцерогенные свойства, влияя преимущественно на печень, желудочно-кишечный тракт, и легкие. Однако N-нитрозоди-n-бутиламин вызывает поражения печени, пищевода и мочевого пузыря, N-нитрозометиламин – печени, органов пищеварения, легких и иммунной системы. N-нитрозодифениламин поражает дыхательную и выделительную системы. Некоторые нитрозамины способны преодолевать плацентарный барьер и воздействовать на эмбрион, проявляя как канцерогенные, так и тератогенные свойства.

Воздействие нитрозаминов особенно значимо, когда они поступают в организм с пищевой продукцией, водой и табачным дымом. Нитрозамины, содержащиеся в перчатках, игрушках, воздушных шариках и других изделиях из резины и латекса, способны проникать в слизистые оболочки при контакте. Однако при этом их количество значительно ниже опасного уровня: оно исчисляется долями нанограмм. Эксперименты на животных показали, что канцерогенность нитрозаминов проявляется при дозах от 1 г.

Согласно «Единым санитарно-эпидемиологическим и гигиеническим требованиям к товарам, подлежащих санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)», которые действуют в Российской Федерации и странах ЕАЭС, содержание нитрозаминов необходимо контролировать в рыбе, рыбной и мясной продукции, пивоваренном солоде. При этом в мясной продукции суммарное содержание нитрозодиметиламина и нитрозодиэтиламина не должно превышать 0,002 мг/кг в колбасах, консервах, сушеном мясе и жире-сырце. В копченой продукции может содержаться до 0,004 мг/кг этих веществ. Для свежей, мороженой, консервированной, сушеной, маринованной, соленой и копченой рыбы допустимое суммарное содержание этих веществ составляет 0,003 мг/кг. В пивоваренном солоде может содержаться не более 0,015 мг/кг нитрозаминов. В пиве, вине и других алкогольных напитках – не более 0,003 мг/л. Присутствие нитрозаминов в овощных и фруктовых консервах и в консервах, предназначенных для детского питания не допускается (менее 0,001 мг/кг).

В Российской Федерации содержание нитрозаминов определяют флуорометрическими методами, а также с помощью тонкослойной хроматографии и хемилюминисценции. В странах Евросоюза применяют преимущественно хроматографические методы, в том числе, ВЭЖХ и ГХ-МС. Они пригодны для исследования почвы, воды и пищевой продукции.

СТАЙЛАБ предлагает смесь нитрозаминов производства SPEX CertiPrep. Они изготавливаются в соответствии с ISO 17025:2005 и ISO/IEC 17034-2016 (аккредитация A2LA). Система контроля качества соответствует ISO 9001:2015 (аккредитация DQS). Стабильность и точность концентрации стандартов гарантируется производителем.

Источник

КАНЦЕРОГЕННЫЕ N-НИТРОЗАМИНЫ. ТОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, ОБРАЗОВАНИЕ, ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(Обзор литературы)

Институт экогигиены и токсикологии им. Л.И. Медведя, г. Киев

В последнее десятилетие увеличивается загрязнение окружающей среды вследствие интенсивной технологической деятельности человека [1]. Расширение использования азотсодержащих удобрений и пестицидов, увеличение выбросов в атмосферу окислов азота, аммиака, аминов приводит к увеличению количества связанного азота в биосфере. Особенно нежелательно загрязнение различных объектов соединениями, обладающими высокой токсичностью, канцерогенными и мутагенными свойствами [1, 2]. К веществам такого типа относится большая группа N-нитрозосоединений, из которых высокой токсичностью и канцерогенностью обладают алифатические и некоторые циклические N-нитрозамины (НА) [3—5].

Считается, что основными источниками НА являются вторичные амины. Однако, при определенных рН среды первичные, третичные и даже четвертичные амины могут образовывать НА. Основным источником образования НА в резиновой промышленности являются ускорители вулканизации на основе вторичных аминов. Обладая высокой термолабильностью и имея в молекуле активные группы, ускорители подвергаются распаду в процессе вулканизации резиновой смеси с образованием аминов. К таким соединениям относятся все классы ускорителей, применяющиеся в резиновой промышленности: тиурамсульфиды, дитиокарбаматы, сульфенамиды, четвертичные аммониевые соли, доноры серы [6].

Физические свойства нитрозаминов

7000—8100) и 330—350 нм ( e

Определены длины связей в алифатических НА. Так, в НДМА длина связи N—O составляет 0,123 нм, а N—N 0,134 нм, вместо 0,145 нм для N—N связей в соединениях, где оба атома азота связаны с углеродом. Энергия разрыва связи N—N в НДМА составляет около 55 ккал/моль, что выше, чем в нитродиметиламине [10].

НА обладают достаточно высокой стабильностью, превышающей устойчивость нитродиалкиламинов. Они не расщепляются растворами щелочей и разбавленных кислот и почти не подвергаются разрушающему действию рассеянного света. Эти свойства НА предопределяют их длительное присутствие в окружающей среде.

Дипольный момент ряда алифатических НА составляет 3,9—4,4 Д, что свидетельствует о полярности их молекул.

НА образуются главным образом в результате реакции нитрозирования. Нитрозирующими агентами являются производные азотистой кислоты (HONO): XNO, где Х — галоген; NO; NO₂; OH₂ + ; OR; а также нитрозоний-катион [8]. Нитрит-ион и свободная HNO₂ в кислой среде претерпевают превращения в активные нитрозирующие агенты:

При низких рН возможно образование нитрозоний-катиона:

В присутствии галогенводородных кислот HNO₂ может образовывать нитрозил-галогениды:

HNO₂ + HC1 > NOC1 + H₂O

Нитрозирующие агенты в порядке убывания своей активности могут быть расположены в ряд:

В качестве нитрозируемых соединений могут выступать различные моно-, ди- и полиамины, а также другие азотсодержащие вещества. Вторичные амины являются прямыми предшедственниками НА. Нитрозирование различными агентами происходит в широком температурном интервале в воде, смесях воды с органическими растворителями, в органических растворителях, газовой фазе, а также непосредственно в объектах. Нитрозирование вторичных аминов в присутствии некоторых альдегидов (формальдегида) протекает в щелочной среде.

Содержащиеся в воздухе N₂O₃ и N₂O₄ способны взаимодействовавть со вторичными аминами с образованием соответствующих НА. Все эти реакции протекают в широком интервале рН.

Скорость взаимодействия вторичных аминов с нитритами в слабокислых растворах пропорциональна концентрации амина и квадрату концентрации азотистой кислоты. Кислотность среды играет двоякую роль при нитрозировании аминов. С одной стороны, ее увеличение повышает концентрацию более сильного нитрозирующего агента NO+, с другой — снижает концентрацию активной (непротонированой) формы амина и оказывает ингибирующее действие. Такое эффект в меньшей степени проявляется в случае слабоосновных аминов, когда даже при значительных избытках кислоты часть амина может существовать в непротонированной форме и на неё действует сильный нитрозирующий агент. Скорость образования НА из аминов снижается в следующем ряду: морфолин —> пирролидин —> пиперидин —> диметиламин —> диэтиламин —> ди-н-пропиламин —> ди-изо-пропиламин.

Следует отметить, что замедление реакции нитрозирования происходит при понижении рН в результате превращения аминов в малоактивные протонированные формы. С другой стороны, реакция может быть ингибирована путем превращения нитрозирующих агентов в малоактивную окись азота. В этом отношении весьма активна аскорбиновая кислота и ее производные [12] в широком интервале рН. Однако действие аскорбиновой кислоты ограничено только гидрофильной средой. В гидрофобных средах рекомендуется использовать токоферолы и другие полифенолы [13].

Двуокись серы и бисульфит-ион, гидроксиламин, различные гидразины, азид натрия и некоторые другие восстановители восстанавливают нитрозирующие агенты в окись или закись азота. Некоторые спирты (этанол, этиленгликоль), углеводы (глюкоза, сахароза) и другие соединения, содержащие гидроксильную группу, ингибируют образование НА, превращаясь в соответствующие алкилнитриты [8]. Мочевина и сульфаминовая кислота также дезактивируют нитрозирующие агенты [14]. Эффективным способом дезактивации нитрозирующих агентов является связывание их в неактивные диазосоединения по реакции диазотирования первичных ароматических аминов [15].

Для синтеза НА могут быть использованы реакции перенитрозирования. Особый интерес эти реакции представляют в связи с тем, что они могут протекать и в организме человека. При этом в качестве нитрозирующих агентов способны выступать различные нитрозосоединения, в которых канцерогенные свойства отсутствуют или выражены слабо, а в результате перенитрозирования могут образовываться активные канцерогенные нитрозамины [8]. К таким соединениям относятся гетероциклические и ароматические соединения, замещенные мочевины и уретаны. В реакциях перенитрозирования эффективны также нитрозопиперазины.

Химические свойства НА

Реакции денитрозирования НА имеют большое значение как в аналитической химии, так и в токсикологии, поскольку в результате таких превращений образуются менее токсичные соединения — вторичные амины. В разбавленных минеральных кислотах (рН

1) нитрозамины устойчивы и перегоняются без разложения. Увеличение концентрации кислоты, а также нагревание реакционной смеси и введение катализаторов, например, хлорид-, роданид или тиоцианат-ионов, ускоряют процесс расщепления N—N связи:

Наиболее легко денитрозирование НА инициируется и протекает растворами бромистоводородной кислоты в среде ледяной уксусной кислоты. Небольшое количество воды или спирта резко снижает выход вторичного амина. Смеси ледяной уксусной кислоты с фосфорной кислотой (или серной), содержащие иодид- или бромид-ионы, а также растворы бромистоводородной кислоты в уксусном ангидриде могут денитрозировать нитрозамины в присутствии воды.

Взаимодействие НА с окислителями ведет к образованию соответствующих нитраминов. Окисление НА без разрыва связи N—N осуществляют с помощью перкислот, из которых наиболее пригодна трифторперуксусная, получаемая непосредственно в реакционной смеси из трифторуксусной кислоты. К аналогичным результатам приводит действие пентафторбензойной кислоты, смеси персульфата аммония с азотной кислотой, а также электрохимическое окисление. При действии бихромата калия или перманганата калия в концентрированной серной кислоте, озона и др. на нитрозамины, связь N-N расщепляется.

При взаимодействии с восстановителями НА главным образом, либо превращаются в несимметричные гидразины, либо происходит расщепление N—N связи. В кислой среде цинк восстанавливает нитрозамины до соответствующих диалкилгидразинов, те же соединения получаются при действии LiAlH₄, KOH в присутствии алюминия, T1C1₃, амальгамы натрия, а также при электрохимическом восстановлении. При использовании восстановителя никеля Ренея в кислом растворе СuC1 или FeC1₂, смеси никеля, алюминия и едкого кали, амальгамы алюминия, азида натрия и др., образуются вторичные амины. В результате восстановления НА, кроме гидразинов, вторичных аминов, могут образовываться также тетраалкилтетразены [8].

Делокализация электронной пары атома азота нитрозогруппы предопределяет их склонность к реакциям с образованием О-комплексов при взаимодействии с BF₃, PC1₅, SbC1₅, ALC1₃ и др. [10]. Нитрозамины вступают в реакцию с рядом алкилирующих агентов — алкилгалогенидами, диметилсульфаматом, триэтилаксооний фтороборатом и др. Описаны реакции НА с металлорганическими соединениями — реактивом Гриньяра [8].

Токсическое действие на организм

НА обладают высокой токсичноcтью по отношению к печени и почкам. Наиболее токсичным является диметилнитрозамин. Многие НА обладают высокими мутагенными свойствами, а также широким спектром канцерогенного действия и могут вызывать образование опухолей печени, почек, желудка, пищевода, легких, мочевого пузыря, трахеи, гортани, носовой полости.

Значительную роль в эндогенном синтезе НА играют микроорганизмы, превращаюшие нитраты в нитриты, различные азотосодержащие вещества в амины. По результатам определения дозы нитрозамина, вызывающего образование 50% опухолей у животных, рассчитана относительная канцерогенная активность НА.

Установлено, что канцерогенное действие оказывают не сами нитрозамины, а продукты их метаболизма, образующиеся под воздействием ферментов.

Действие НА на организм обусловлено реакцией алкилирования ДНК продуктами их метаболизма, что ведет к нарушению функционирования генома клетки. Считается, что для возникновения опухолей и мутагенного эффекта существенным является алкилирование гуанина ДНК в положении О(6), что ведет к нарушению передачи генетической информации.

Методы определения нитрозаминов

Основными требованиями, предъявляемыми к методам определения НА, являются высокая чувствительность, селективность и достоверность полученных результатов [17]. Определение НА в объектах окружающей среды обычно включает в себя следующие стадии: выделение, концентрирование, очистку концентрата, получение производных, их хроматографическое разделение, идентификацию и количественное определение. Для идентификации и количественного определения НА часто применяется газожидкостная хроматография с различными детекторами: пламенно-ионизационным, термоионным, кондуктометрическим, микрокулонометрическим [17]. Для разделения используются набивные и капиллярные колонки.

Для наиболее токсичных нитрозодиметиламина и нитрозодиэтиламина характерно слабое удерживание, что является существенным ограничением метода газожидкостной хроматографии при их определении без дериватизации [20]. Это обстоятельство обусловило широкое распространение методов определения НА после их превращения в более гидрофобные дериваты с большей молекулярной массой [8]. Описано определение НА после окисления их в соответствующие нитроамины. Эффективным оказалось прямое превращения НА в галогенсодержащие производные посредством гептафторбутирилхлорида или гептафтормасляного ангидрида:

Однако наибольшее распространение в аналитической химии НА нашел подход, заключающийся в предварительном денитрозировании НА с последующим определением образовавшихся вторичных аминов с использованием богатого арсенала дериватизирующих реагентов, известных для определения аминов. Ниже рассмотрено применение этой схемы на примере реагентов, оказавшихся наиболее эффективными.

Первым отметим метод с использованием дансилхлорида [21, 22]:

Вместо дансилхлорида для хромато-масс-спектрометрического определения НА можно использовать 7-хлор-4-нитробенз-2-окси-1,3-диазол (НБД) [24]:

В масс-спектрах НБД-производных НА имеются интенсивные молекулярные и характеристические осколочные ионы. Возможности этого метода аналогичны методу с применением дансилхлорида, но НБД имеет определённые преимущества перед дансилхлоридом, поскольку НБД-дериваты не только флуоресцируют, но и интенсивно окрашены в желтый, оранжевый или розовый цвета, а сам реагент не флуоресцирует и не образует флуоресцирующих производных с фенолами и спиртами.

Предложен аналогичный метод определения НА в виде флуоресцирующих производных с N-(8-метокси-5-хинолинсульфонил)азиридином [25]. Однако, он по ряду характеристик (недостаточно хорошее разделение производных, сложность хроматографирования и др.) уступает методу с НДБ-хлоридом.

Показана эффективность определения НА после дериватизации соответствующих вторичных аминов 4-нитрофенилдиазонием [26].

Полученные нитрофенилтриазены хорошо окрашены и гидрофобны, они легко могут быть сконцентрированы, разделены методом ВЭЖХ и продетектированы на фотометрическом детекторе.

Таким образом, анализ данных литературы указывает на необходимость более глубокого подхода к проблеме токсичных канцерогенных НА. Необходим дополнительный анализ путей попадания НА в организм человека. Это позволит более дифференцировано подойти к нормированию НА в различных объектах. Необходимо также уделить больше внимания проблеме контроля предшественников НА — аминов, нитрозирующих агентов, а также катализаторов и ингибиторов нитрозирования. Такие исследования способствовали бы, во-первых, сокращению списка продуктов, подлежащих токсикологическому контролю, во-вторых, существенному уменьшению затрат на проведение химических анализов и, в-третьих, расширению сети лабораторий, способных проводить токсикологический контроль, поскольку он стал бы возможен без привлечения уникального дорогостоящего оборудования.

Источник

Добавить комментарий Отменить ответ

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Комментарий *

Имя *

Email *

Стандарты и стандартные растворы

Строительный портал funcpa.ru

нитрозамин что это такое

Нитрозамины

Содержание

Получение

Строение

Физические и химические свойства

Применение

Биологическая роль