нобазит или тамифлю что лучше

Лечение коронавируса: рекомендации Минздрава

Вспышка пандемии COVID-2019 в прошлом году поставила перед медицинскими работниками непростые задачи, связанные с диагностикой и лечением больных с новой инфекцией. Не исключение и Минздрав, который регулярно создает, редактирует и перевыпускает рекомендации направленные на борьбу с COVID-19.

Почему рекомендации постоянно обновляются?

Когда врачи столкнулись с инфекцией впервые, у них было недостаточно знаний о коронавирусе и мало опыта в лечении пациентов, заразившихся COVID-19. Симптомы болезни сходны с ОРВИ, что затрудняло в первое время диагностику. Также было мало информации о протекании заболевания у детей и беременных женщин.

Как изменился протокол лечения?

В обновленном документе прописаны новые схемы лечения коронавируса, которые позволяют лечить больных в амбулаторных условиях при наличии необходимых условий. Лечиться дома разрешается взрослым пациентам, находящимся в состоянии средней тяжести.

Рентгенография или КТ не являются обязательными процедурами перед выпиской.

Препараты, рекомендованные для лечения

Единой методики лечения COVID сегодня не существует. В первую очередь терапия направлена на предупреждение развития таких грозных осложнений, как пневмония, сепсис, ОРДС.

В зависимости от тяжести состояния и выраженности симптомов, назначают препараты:

Основу терапии составляют противовирусные средства. За время пандемии врачи использовали разные препараты этой группы, но нет оснований говорить о том, что какой-то из этих препаратов действительно эффективен.

Источник

Чем лечат коронавирус: 8 перспективных препаратов

Как сообщил РБК Виктор Малеев, советник НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, пока в мире не созданы эффективные средства и для лечения коронавируса врачи применяют комбинации существующих. Каких именно, Минздрав уточнил в списке рекомендованных препаратов. В их число вошли гидроксихлорохин, интерферон, лопинавир и ритонавир.

В начале сентября Минздрав выпустил обновленную, восьмую версию рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19. Доступная инфографика опубликована на сайте министерства.

Как отмечают эксперты, для профилактики коронавируса можно использовать препараты умифеновир, рекомбинантный интерферон альфа (ИФН-α). После контакта с зараженным SARS-CoV-2 нужно принимать гидроксихлорохин.

Материал прокомментировала и проверила Поленова Наталья Валерьевна, кандидат медицинских наук, семейный врач, кардиолог, детский кардиолог, диетолог GMS Clinic.

Что известно о COVID-19

COVID-19 — инфекционное заболевание, которое вызывает коронавирус SARS-CoV-2. Обнаруженный в Китае в конце 2019 года, к 15 мая он поразил 4,4 млн человек во всем мире. Большинство тех, у кого выявлены симптомы, жалуются на высокую температуру, кашель и затрудненное дыхание. Специальные лекарства и вакцины против COVID-19 пока не разработаны. Однако вирусолог, руководитель лаборатории геномной инженерии МФТИ Павел Волчков сообщил, что первое эффективное средство от коронавирусной инфекции может появиться осенью.

В целом для лечения коронавируса Минздрав рекомендует использовать шесть лекарств. это фавипиравир, ремдесивир, умифеновир, гидроксихлорохин, азитромицин и интерферон альфа.

Гидроксихлорохин и мефлохин

Препаратами на основе хлорохина врачи уже больше 70 лет лечат малярию и аутоиммунные заболевания (например системную красную волчанку). Ученые обнаружили, что активное вещество эффективно и против вируса SARS-CoV-2. В марте китайский холдинг Shanghai Pharmaceuticals предоставил России для лечения COVID-19 препарат гидроксихлорохин (производное хлорохина). Минздрав не выявил противопоказаний и разрешил применение, передав в больницы более 68 тыс. упаковок, несмотря на то что в России гидроксихлорохин не зарегистрирован.

Ученые до сих пор спорят, насколько обосновано применение гидроксихлорохина. Исследования французского инфекциониста Дидье Рауля показали положительные результаты. Но Associated Press опубликовало данные американских исследований. Анализ историй болезни пациентов, которых лечили при помощи препарата, показал, что гидроксихлорохин помогает хуже, чем стандартные средства.

Федеральное медико-биологическое агентство РФ в апреле провело клинические испытания мефлохина (утвержденный в России аналог гидроксихлорохина). Ученые выясняли, насколько этот противомалярийный препарат эффективнее и безопаснее. По предварительным данным исследования с участием 347 пациентов, после применения мефлохина в 78% случаев отмечена положительная динамика. Окончательные выводы ФМБА предоставит в конце мая.

Лопинавир и ритонавир

Комбинация противовирусных средств под названием калетра используется для лечения ВИЧ. По данным ВОЗ, применение средства в сочетании с другими лекарствами эффективно при борьбе с коронавирусом. В конце января Минздрав включил лопинавир с ритовинаром в список препаратов, рекомендуемых при COVID-19 в качестве противовирусной терапии. В результате спрос и продажа калетры выросли в десятки раз. Эксперты предупреждают, что бесконтрольный прием средства без назначения врача может причинить вред здоровью, в том числе вызвать диарею и поражения печени.

Китайские ученые обнаружили, что лопинавир и ритонавир не эффективны при лечении легкой или средней стадии COVID-19. Прием препаратов не улучшает клиническую картину, более того, может вызывать побочные эффекты. В эксперименте участвовали 86 пациентов, из них 34 человека принимали комбинацию лопинавира и ритонавира, а 17 больных не получали никаких препаратов. Спустя две недели обе группы показали аналогичные результаты, но те, кто принимал лекарства, испытывали побочные эффекты.

Ремдесивир

Ремдесивир применяют для лечения лихорадки Эбола. Канадские ученые из Университета Альберты выяснили, что препарат блокирует размножение коронавируса. Исследования доказали эффективность противовирусного средства при лечении респираторного синдрома MERS и атипичной пневмонии SARS-CoV, структура РНК которых аналогична коронавирусу. Вирусологи получили идентичные результаты в случае с SARS-CoV-2, вызывающим COVID-19, и пришли к выводу, что ремдесивир можно использовать для лечения. New England Journal of Medicine также опубликовал результаты исследования, в ходе которого применение препарата улучшило состояние 68% пациентов. Премьер-министр Японии Синдзо Абэ 28 апреля заявил в парламенте, что планирует разрешить использование ремдесевира для лечения COVID-19. В США препарат прошел успешные испытания, и 2 мая Управление по санитарному надзору экстренно выдало разрешение на его применение.

APN01

Австрийская биотехнологическая компания APEIRON Biologics AGН начала клинические испытания препарата APN01, который был разработан в начале 2000-х годов. Ученые обнаружили, что белок ACE2, входящий в его состав, подавляет инфекции, вызванные вирусами группы SARS. А также помогает защитить легкие при дыхательной недостаточности.

Власти Австрии, Германии и Дании согласились провести клинические испытания препарата. В ходе исследований 200 пациентов с COVID-19 получат APN01. Затем вирусологи оценят действие средства, а также проанализируют его эффективность и безопасность для больных, которым необходима искусственная вентиляция легких.

Фавилавир (фавипиравир)

Китайские врачи одобрили для лечения COVID-19 противовирусный препарат фавилавир (фавипиравир). Это средство применяют при воспалениях органов дыхательной системы. Результаты исследований, проведенных среди 70 человек, пока не опубликованы, но препарат, как утверждают вирусологи, доказал эффективность.

В феврале фармацевтическая компания Zhejiang Hisun Pharmaceutical получила разрешение на продажу фавипиравира как потенциального лекарства от коронавируса.

Рибавирин

Оценить эффективность и безопасность рибавирина достаточно сложно. С одной стороны, это средство угнетает размножение подавляющего большинства вирусов, с другой — механизм действия рибавирина до конца не изучен. В конце января Минздрав рекомендовал использовать это противовирусное средство для лечения коронавируса. Детям его назначают при респираторно-синцитиальной инфекции (редкая разновидность ОРВИ), которая вызывает тяжелое поражение легких. Препарат применяют при тяжелом гриппе, у детей с иммунодефицитом — при кори, а в сочетании с интерфероном рибавирином лечат вирусный гепатит С.

Однако академик РАН Александр Чучалин раскритиковал рекомендации Минздрава. При назначении препарата взрослым необходимо учитывать его тератогенность (угрозу нарушения эмбрионального развития), поэтому рибавирин категорически противопоказан при беременности. Несмотря на то что средство угнетает размножение многих вирусов, оно очень токсично и вызывает множество побочных эффектов.

В конце марта Минздрав исключил рибавирин из списка рекомендованных лекарств для лечения COVID-19.

Ивермектин

Австралийские ученые из университета Монаша и Королевского госпиталя в Мельбурне обнаружили антипаразитарное средство, которое в течение 48 часов практически уничтожает вирус SARS-CoV-2, уменьшая его присутствие на 99%. По мнению исследователей, применение ивермектина поможет избежать тяжелых осложнений COVID-19, а также предотвратить распространение вируса. В ходе опытов в зараженные SARS-CoV-2 клетки добавляли ивермектин. Через 24 часа доля вирусных РНК снижалась на 93%, а спустя 48 часов присутствие вируса уменьшалось на 99%.

Однократная обработка ивермектином способна за 48 часов вызывать уменьшение вируса в 5 тыс. раз, утверждают ученые. Препарат одобрен ВОЗ.

Нелфинавир

В комбинации с другими противовирусными препаратами нелфинавир используют для лечения ВИЧ. Исследование проводили японские ученые. Согласно полученным данным, препарат способен блокировать размножение SARS-CoV-2. Вирусологи исследовали девять аналогичных средств и обнаружили, что нелфинавир эффективен даже в небольших дозах. Поэтому его рекомендуют включить в перечень потенциально эффективных препаратов для лечения COVID-19.

Что делать, пока нет вакцины

Комментарий эксперта

Какие лекарства, кроме противовирусных препаратов и антибиотиков, рекомендованы для лечения COVID-19 Минздравом РФ?

Согласно восьмой версии постановления «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Минздрава РФ, пациенты, инфицированные вирусом SARS-CoV-2, должны получать при необходимости патогенетическую и поддерживающую симптоматическую терапию. К первой группе препаратов относятся, в первую очередь: глюкокортикостероиды (ГКС), ингибиторы интерлейкинов (тоцилизумаб, канакинумаб), антикоагулянты (эноксапарин, фраксипарин).

Глюкокортикостероиды способны предупреждать высвобождения цитокинов, веществ, отвечающих за развитие бурной воспалительной реакции, которая может привести очень опасному осложнению «цитокиновому шторму». ГКС могут быть полезны в лечении тяжелых форм COVID-19 для предотвращения необратимого повреждения тканей и неконтролируемой полиорганной недостаточности.

Следует отметить, что при легкой и средней степени тяжести течения заболевания, то есть пациентам, не получающих кислород, ГКс не показаны. Так что скупать гормоны из аптек для применения дома нет ни малейшей необходимости.

Препараты из группы ингибиторов цитокинов применяются при поражении паренхимы легких более чем на 50%, то есть стадия КТ-3, КТ-4 в сочетании с признаками нарастания интоксикации: длительно существующая лихорадка, очень высокие уровни воспалительных маркеров в крови.

В группах пациентов высокого риска тромбообразования для профилактики, так называемых, коагулопатий, целесообразно назначение антикоагулянтов, применяемых подкожно. Доказательств эффективности пероральных антикоагулянтов при COVID-19 пока недостаточно, однако, если пациент принимал их до заболевания, до прием препарата необходимо продолжить. К группам высокого риска относятся пациенты с сердечно-сосудистой патологией, сахарным диабетом, ожирением.

Как проводится симптоматическая терапия коронавируса?

К препаратам симптоматической терапии COVID-19 относят жаропонижающие лекарства, противокашлевые препараты, улучшающие отхождение мокроты. Наиболее безопасным жаропонижающим препаратом признан парацетамол.

Нет необходимости дожидаться определенного уровня лихорадки для применения жаропонижающего средства. При наличии головной и мышечной боли, плохой переносимости симптомов интоксикации и лихорадки, возможно применение препаратов и при относительно невысокой температуре тела.

Что можно принимать для профилактики коронавируса?

Важнейшими характеристиками рациона, способствующего укреплению иммунитета являются: адекватная суточная калорийность, достаточное потребление белка и ряда микронутриентов, в особенности, витамина С, Д, А, железа и цинка, повышение потребление пищевых волокон и, при необходимости, пробиотиков, соблюдение водного баланса. Согласно клиническим рекомендациями Российской Ассоциации эндокринологов, для профилектики дефицита витамина D у взрослых в возрасте 18-50 лет рекомендуется получать не менее 600-800 МЕ витамина в сутки. Людям старше 50 лет — не менее 800-1000 МЕ витамина D в сутки.

Существуют некоторые косвенные признаки потенциального противовирусного эффекта цинка против COVID-19, хотя их биомедицинские актуальность еще предстоит изучить. С учетом последних данных о клиническом течение болезни, кажется, что цинк может обладать защитным действием против COVID-19 за счет уменьшения частоты пневмонии, предотвращения повреждения легких, вызванного аппаратами ИВЛ, улучшения антибактериального и противовирусного иммунитета, особенно у пожилых людей.

Аскорбиновая кислота (витамин C, АК) принимает участие в таких жизненно важных физиологических процессах, как продукция гормонов, синтез коллагена, стимуляция иммунной системы и пр. Последний эффект может быть обусловлен как прямым противовирусным действием АК, так и ее противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.

Источник

Иллюзия уверенности

Иллюзия уверенности

Автор

Редактор

Вопрос об эффективности ингибиторов нейраминидазы до сих пор не имеет внятного ответа, несмотря на то, что эти препараты — чуть ли не единственная зарекомендовавшая себя сегодня эффективная терапия для больных гриппом. Тем не менее научная журналистика относится к данному факту весьма скептически: все ждут новых исследований, однако, на мой взгляд, даже «старых» вполне достаточно, чтобы усомниться в общепринятой точке зрения.

Нейраминидаза — один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа типов А и В (рис. 1) [1], [2]. Ингибиторы нейраминидазы, как утверждают производители, пресекают возможность проникновения этих вирусов в здоровые клетки, тормозят их выход из инфицированной клетки и снижают устойчивость к инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей, содержащего иммуноглобулин А (IgA) [3]. Cуществует несколько веществ, обладающих подобными свойствами: осельтамивир («Тамифлю»), занамивир («Реленза»), перамивир и ланинамивир. Если доверять лабораторным тестам, то применение этих препаратов на ранней стадии заболевания должно как минимум сократить время течения болезни и снизить процент осложнений. Однако выводы многих исследований не столь оптимистичны.

Рисунок 1. Роль нейраминидазы в репликации вируса гриппа и действие ингибиторов нейраминидазы. а — В наружной липидной оболочке вириона вируса гриппа типа А имеются 3 основных белка (гемагглютинин, нейраминидаза и ионный канал М2), играющих основную роль в инфекционном процессе. Шипчики гемагглютинина объединяются с рецепторами восприимчивой клетки хозяина, связываясь с сиаловой кислотой, входящей в состав этих рецепторов. Нейраминидаза отщепляет концевые группы клеточных рецепторов, содержащих сиаловую кислоту, в результате чего клетка теряет способность распознавать антиген, и вирус проникает внутрь нее. Далее в клетке хозяина происходит сборка новых вирионов вируса, которые при помощи нейраминидазы выходят из поврежденной клетки, разносясь с кровотоком и заражая новые клетки. б — Ингибиторы нейраминидазы нарушают способность вирусов гриппа проникать в здоровые клетки, блокируют действие нейраминидазы внутри клетки хозяина, делая невозможным высвобождение из нее новых поколений вирионов вируса гриппа и, соответственно, препятствуя заражению новых клеток.

Каковы альтернативы?

Исследования этих препаратов делятся на два лагеря: доказавшие эффективность и доказавшие бесполезность. И тех, и других немало. Например, компания Roche — производитель всемирно известного противовирусного препарата «Тамифлю» (осельтамивир) — имеет в своем распоряжении более 70 (спонсируемых ей) клинических испытаний осельтамивира, доказавших его эффективность. Одно из них — рандомизированное контролируемое исследование 2000 года [4] — показало, что ранний прием этого препарата (в течение 36 часов после начала заболевания) способствовал сокращению длительности болезни в среднем на 30%, а степени тяжести — на 38%. Мало того, авторы заключили, что лечение осельтамивиром также будет уменьшать и частоту вторичных осложнений. А между тем уже в 1999 году было известно, что он «снижает длительность гриппозных заболеваний в среднем на 1,3 дня», и директор отдела противовирусных препаратов Управления по санитарному надзору за продуктами и лекарственными средствами США (FDA), доктор Хайди М. Джолсон, описывала его эффективность как весьма «скромную» [5]. Тем не менее осельтамивир не только получил одобрение FDA, но и был внесен ВОЗ сначала в список рекомендованных препаратов, а в 2010 году получил статус «жизненно важного лекарства» [6]. Правда, в 2017 году эксперты ВОЗ перенесли его из основного списка в дополнительный, рекомендовав только для госпитализированных пациентов с тяжелым течением гриппа [7], однако этот факт не умаляет признания его терапевтических свойств.

Обычно цитируют только эту строчку, однако далее в документе доктор Джолсон выражает уверенность, что «сокращение среднетяжелой и тяжелой симптоматики заболевания, включая лихорадку, даже на 1 день может иметь значительную клиническую пользу для многих пациентов. (. ) А в случаях тяжелого течения болезни, которые требуют более серьезной терапии, нежели стандартные методы, одобрение осельтамивира даст больному возможность получить эффективное и безопасное лечение» [5].

Тем не менее, кроме ингибиторов нейраминидазы, существуют и другие медикаменты: ингибиторы ионного канала М2 — римантадин и амантадин, — которые еще 15 лет назад широко применяли против вирусов гриппа типа А (тип В не имеет канала М2). Однако сейчас они малоэффективны, так как вследствие широкомасштабного использования (особенно в Китае и России, в том числе в сельском хозяйстве) вирус гриппа развил к ним высокую устойчивость [3], [9]. Кроме того, перспективными считают препараты, воздействующие на гемагглютинин — особый белок, помогающий вирусу гриппа прикрепиться к рецепторам клетки человека [10]. Между прочим, к числу подобных лекарственных средств принадлежит и российский умифеновир («Арбидол»), механизм действия которого сейчас изучают в США [11]. Возможно, эти препараты в ближайшие годы затмят славу ингибиторов нейраминидазы.

Что касается прививок, то в виду высокой антигенной изменчивости циркулирующих штаммов вируса гриппа их эффективность меняется год от года. Например, по промежуточной оценке американских Центров по контролю и профилактике заболеваний (СDC), в США общая эффективность вакцины против гриппа зимой 2016–2017 составила 48%, при этом «вакцинация почти вдвое снизила риск обращения за амбулаторной медицинской помощью» [12].

Эффективно? Нет?

До сих пор ингибиторы нейраминидазы принято считать препаратами с недоказанной эффективностью, обладающими к тому же выраженными побочными эффектами, и многие адепты доказательной медицины уверены в их полной бесполезности. Доказательством этой точки зрения обычно служат выводы метаанализа независимой исследовательской организации Cochrane (бывшая The Cochrane Collaboration). Однако — и это самое странное — именно они окончательно запутывают дело.

Эксперты из Cochrane анализировали ингибиторы нейраминидазы несколько раз (рис. 2), и до 2009 года их отчеты практически ничем не отличались от официальных выводов и информации Roche. Однако в 2009 году грянул гром: японский педиатр Кейдзи Хаяси усомнился в качестве их данных и провел собственное расследование.

Рисунок 2. Cochrane: исследования ингибиторов нейраминидазы.

Treatment trials with oseltamivir or zanamivir do not settle the question of whether the complications of influenza (such as pneumonia) are reduced, because of a lack of diagnostic definitions [15]. Мало того, в конце они замечают, что «если предполагать уровень заболеваемости гриппом в 2% (аналогичный тому, который был отмечен в группах, принимавших осельтамивир), для выявления 25-процентного клинически значимого сокращения пневмонии необходимо было исследовать 21 500 участников» [15]. При этом в исследованиях осельтамивира, включенных в обзор, участвовало всего 9623 пациента.

Забегая вперед, скажу, что эксперты из Cochrane, действительно, постарались сделать все возможное, чтобы в конце концов написать качественный отчет (который, кстати, в прессе поторопились окрестить самым «надежным и всеобъемлющим исследованием» противовирусных), но факт в том, что подходящего для анализа материала было недостаточно, и его качество (даже после строгого отбора) оставляло желать лучшего.

Тогда, в 2009 году, пообещав детально разобраться в ситуации, руководитель исследовательской группы ингибиторов нейраминидазы Cochrane — эпидемиолог Том Джефферсон поднял опубликованные материалы и с удивлением обнаружил, что оригиналы данных придется искать в архивах производителя. Тогда он обратился к Roche с просьбой предоставить необходимые материалы. Концерн долго артачился и даже предлагал Джефферсону подписать соглашение о неразглашении (тот, естественно, отказался), но в конце концов уступил и выслал семь небольших документов.

Однако к этому времени исследователи уже успели обнаружить, что существует 123 испытания осельтамивира, при этом 74 из них были в той или иной мере контролируемы производителем, а 23 вообще оказались неполными [16]. Поэтому в 2012 году они опубликовали «предварительный» отчет, для которого тщательным образом отобрали доступные на тот момент исследования, признав, что «не смогли получить полный набор клинических отчетов и данных от производителя, несмотря на то, что в период с июня 2010 года по февраль 2011 года было сделано пять запросов» [17]. Так что дело затянулось еще на два года, когда, наконец, получив документы от Roche и проверив все данные «на вшивость», Джефферсон отобрал для сравнительного анализа всего 20 исследований осельтамивира (9623 пациентов) и 26 занамивира (14 628 пациентов). На основании отобранной столь строгим образом информации он и сделал выводы о неэффективности ингибиторов нейраменидазы [15].

Критика «самого надежного» исследования

В пояснительной записке авторы обзора замечают, что они «не исключили» эти несостоятельные исследования (42 документа), а не «смогли их использовать», так как «не получили достаточной информации, чтобы определить их пригодность для включения в метаанализ» [16].

Исследовательская группа объяснила это решение следующим образом: «. мы рассматривали клинические исследования как основную единицу анализа, потому что отчеты о клинических исследованиях часто отправляются национальным регуляторам лекарственных средств (FDA и EMA), а эти организации требуют придерживаться более строгих стандартов полноты и точности отчетности, нежели биомедицинские журналы. Помимо поиска отчетов о клинических исследованиях, мы решили прочитать и просмотреть нормативную документацию» [15].

Что ж, эксперты Cochrane учли это замечание и в апреле 2014 года опубликовали обновленный метаанализ, включавший материалы, которые раньше были недоступны [15]. Но, по большому счету, и он — далеко не последняя точка в разговоре об эффективности ингибиторов нейраминидазы. И когда читаешь его размытые формулировки — «не было достаточно информации, чтобы сравнить эти эффекты», «гриппоподобное заболевание не может быть оценено из-за неполноты данных» [15], — создается впечатление, что либо у авторов действительно было недостаточно данных для более четких выводов, либо предоставленные материалы были крайне некачественными. Кстати, косвенно авторы в этом признаются, замечая, что «были отмечены проблемы в оформлении многих исследований, включенных в обзор, а это, в свою очередь, отразилось на уверенности в их результатах» [15].

И наконец, в метаанализе-2014 есть некоторые двусмысленные выводы. Например, было замечено, что «среди пациентов, принимавших осельтамивир, доля участников с четырехкратным увеличением титров антител была значительно ниже, чем в группе контроля», а «слабый иммунный ответ с низким уровнем провоспалительных цитокинов, вызванный действием препарата, уменьшал симптомы гриппа, не связанные с подавлением размножения (репликации) вируса» [15]. Скорее всего, авторы отнесли это к неблагоприятным эффектам, так как традиционно считается, что снижение активности иммунной системы — это плохо, потому что она должна бороться с инфекцией, но при этом они забывают об обратной связи: воздействии инфекции на иммунную систему. Мало того, они явно считают ингибиторы нейраминидазы иммуносупрессорами, игнорируя факт того, что для увеличения концентрации провоспалительных цитокинов важна репликация вируса [18] — соответственно, чем меньше вируса, тем меньше цитокинов. Таким образом, почему бы не рассмотреть низкий уровень цитокинов и снижение выработки антител через призму косвенного подтверждения эффективности данных препаратов (они быстро уменьшают вирусный титр, а это в свою очередь уменьшает количество цитокинов)?

Развивая теорию о негативном влиянии ингибиторов нейраминидазы на иммунную систему, авторы метаанализа-2014, в основном, ссылаются на три исследовательские работы: Скотта Фритца [18], Ребекки Кокс [19] и Мартина Мура [20]. Первые два исследования проведены на людях — 15 и 40 добровольцев соответственно; работа Мартина Мура [20] посвящена мышам и ингибированию внутриклеточной сиалидазы (гомолога вирусной нейраминидазы, которая, напротив, необходима Т-клеткам для выполнения антивирусных функций). Судя по всему, именно благодаря этому исследованию Том Джефферсон и его коллеги пришли к заключению, что ингибиторы нейраминидазы являются иммуносупрессорами и лишь ослабляют симптоматику, не оказывая влияния на сам вирус (кстати, по идее, это должно задерживать выздоровление и, возможно, влиять на осложнения, однако выводы метаанализа говорят об обратном). В общем, заразив мышей респираторно-синцитиальным вирусом (RSV), у которого отсутствует ген нейраминидазы, доктор Мур пришел к выводу, что «осельтамивир вызывает противовоспалительный эффект, ингибируя сиалидазу (. ) Т-клеток, которая способствует антивирусному иммунитету». При этом «если препарат также ингибирует сиалидазу человека (. ) есть основания предполагать, что он может продлить пролиферацию вируса, в котором отсутствует ген нейраминидазы» [20]. Тем не менее на каком основании эксперты из Cochrane предполагают, что при гриппе осельтамивир активно воздействует на сиалидазу [15]? Кроме того, данное исследование все-таки проводилось на мышах, и авторы не делают сенсационных заявлений, предлагая альтернативную интерпретацию своих результатов: «возможно, чувствительная к осельтамивиру сиалидаза действует на субстрат, отличный от GSL (гликосфинголипидов), для регуляции антивирусного иммунитета. Например, известно, что активированные Т-клетки обладают повышенной сиалидазной активностью, а также несут молекулы МНС I. В нашей экспериментальной системе лечение осельтамивиром не влияло на активность сиалидазы легочных мононуклеарных клеток, индуцированную вирусом RSV. Причины этого неясны, но могут быть связаны с относительно коротким периодом полураспада активной формы лекарственного средства» [20]. В целом, авторы резюмируют, что этот вопрос надо изучать.

Таких как IL-6, IL-10, IFN-γ, TNF-α, MIP-1α и −1β, MCP-1.

Ребекка Кокс [19] изучала влияние занамивира на иммунный ответ на противогриппозную вакцину. И это, наверное, единственное исследование, которое может косвенно говорить в пользу теории об иммуносупрессорном действии ингибиторов нейраминидазы. Его авторы отметили, что «группа плацебо показала более высокий антительный ответ к вирусу гриппа H1N1 после вакцинации» [19], однако на второй вакцинный штамм вируса гриппа типа А (H3N2) и к вирусу гриппа типа В обе группы ответили более-менее одинаково (авторы объясняют это тем, что молодые добровольцы были, скорее всего, инфицированы H1N1 в детстве, а «влияние занамивира на иммунный ответ может наблюдаться в ситуации относительно близкого антигенного соответствия между штаммом вакцины и оригинальным прайминг-вирусом» [19]). Так что никаких выводов об угнетении препаратом иммунной системы в исследовании нет, наоборот, в заключении написано, что «вакцинируемым во время эпидемии гриппа желательно проводить профилактику занамивиром в течение 12 дней, пока не разовьется полноценный иммунный ответ на антигены» [19]. В целом этот эффект малоизучен, точнее практически не изучен, так как работе Ребекки Кокс предшествовало всего одно подобное исследование [21], не отметившее, впрочем, разницы в иммунном ответе между исследуемыми группами, а более поздние аналогичные испытания, по всей видимости, не проводились. Получается, что и здесь для далеко идущих выводов о негативной роли ингибиторов нейраминидазы на иммунный ответ необходимы дальнейшие исследования на добровольцах из разных возрастных групп.

И еще кое-что про пониженные титры антител. Не удивительно, что в конечном итоге этот феномен сказывается на риске дальнейшего повторного заражения: Том Джефферсон и его коллеги отмечают, что снижение титров защитных антител у пациентов из групп лечения согласуется с данными испытаний на животных, показавших, что по сравнению с группой контроля, применение препарата у подопытных мышей привело к выделению недостаточного уровня секреторного иммуноглобулина IgA (а также подавлению индукции IgA-образующих клеток) на слизистой носа, но при этом не оказало значительного влияния на системный IgG-ответ [22]. А это может означать, что существует риск повторного заражения пациента, у которого вследствие терапии осельтамивиром выработался недостаточный иммунный ответ слизистой оболочки (IgA) [22]. Однако эти данные не указывают на отсутствие лечебного эффекта. Что же касается риска повторного заражения, то он может быть естественным процессом вследствие низкого уровня выработанных защитных антител.

В общем, чтобы подтвердить негативное действие ингибиторов нейраминидазы на иммунный ответ, необходимо хотя бы изучить различие количества антител при разной концентрации вируса, а также понять, спустя какое время после момента заражения регистрировалось это различие, и как параллельно снижалась вирусная нагрузка (рис. 3 и 4). В целом, снижение указанных параметров по сравнению с группой контроля может быть как следствием иммуносупрессивного действия препаратов, так и результатом быстрого подавления репликации вируса, не позволяющего развиться полноценному иммунному ответу.

Рисунок 3. Временнáя кривая накопления антител.

Источник